经皮植入药盒肝动脉持续灌注治疗大肠癌肝转移
【摘要】 目的 观察经皮植入药盒肝动脉持续灌注5-Fu加CF联合草酸铂全身化疗治疗不能手术切除的大肠癌来源的肝转移瘤患者的疗效和毒性。方法 对49例无外科手术指征的肝转移瘤患者，采取经皮经股动脉或左锁骨下动脉肝动脉内植入药盒，术后经药盒每4周连续5天持续灌注5-Fu500mg/(m 2 ·d)，CF100mg/(m 2 ·d)及地塞米松10mg/d，并选择草酸铂全身化疗。所有患者至少接受2个疗程以上的化疗。结果 CR8例，PR19例，NC12例，PD10例，有效率为54.0%;6个月、1年、2年的生存率达91.8%、72.0%和34.7%。患者的主要毒性反应为恶心、呕吐和中性粒细胞减少等，毒性均为Ⅰ～Ⅱ度。结论 肝动脉灌注5-Fu及CF联合草酸铂全身化疗治疗大肠癌肝转移疗效好，毒副反应轻，值得临床推广应用。
关键词 大肠癌 肝转移瘤 5-氟脲嘧啶 草酸铂
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2004)04-0309-02
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肝转移性肿瘤除少数单发病灶可手术切除外，其多发转移无法手术。采用全身化疗对肝内转移灶的有效率较低，而单独采用肝动脉灌注给药，虽然局部控制率和有效率得到提高，但肝外容易出现新的转移灶。1999年3月～2002年3月，我们采用经左锁骨下动脉穿刺肝固有动脉置管皮下植入药盒技术，从肝固有动脉内灌注5-Fu及CF，结合草酸铂全身化疗治疗大肠癌来源的肝转移瘤，取得良好效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 经病理或组织学证实大肠癌来源的肝多发性转移(≥3个转移灶)，失去外科手术切除机会，伴与不伴有肝外的转移(骨与脑转移者除外)，年龄在18～78岁之间，功能状态为0～2级;白细胞计数≥4.0×10 9 /L，血小板≥100×10 9 /L，肝、肾功能正常，31例患者发现肝转移前有过化疗，停止化疗≥3个月，18例患者为初次化疗。
1.2 植入药盒技术 采用Seldinger’s技术，经皮经股动脉或左锁骨下动脉穿刺，穿刺成功后引入导管，导管尖端置于肝固有动脉近端，把导管末端连接药盒，且把药盒埋置入左胸壁或大腿内侧。
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1.3 给药方式及化疗方案 肝动脉化疗:经药盒连接微量恒速泵，24h恒速灌注5-氟脲嘧啶(5-Fu)500mg/(m 2 ·d)、甲酰四氢叶酸钙(CF)100mg/(m 2 ·d)和地塞米松10mg/d混合液(生理盐水稀释至100ml)。第1～5天连续灌注。肿瘤血供丰富者，可加入适量碘化油做栓塞治疗。全身化疗:草酸铂(L-OHP)130mg/m 2 ，静滴，第1天。本方案每4周重复1个疗程。
1.4 观察指标 疗效评价按UICC推荐的实体瘤疗法评价标准。毒副作用评价按照WHO推荐的评价标准。WBC、RBC、PLT每周检查一次，肝肾功能、AFP和CEA、乳酸脱氢酶、血清胆红素、碱性磷酸酶、EKG、胸部X线片每疗程前检查一次，每2个疗程结束后做CT或者MRI检查。详细记录化疗后的消化道反应、口腔粘膜炎和腹泻等不良反应。
2 结果
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本研究共有49例患者接受2周期以上的全身化疗和动脉内灌注化疗。男28例，女21例;全组平均年龄53岁(33～72岁)。按ECOG评分法:功能状态0级23例，Ⅰ级16例，Ⅱ级10例;结肠癌患者32例，直肠癌患者17例;诊断大肠癌发现有肝转移者15例(先切除大肠癌原发灶，再入组)，大肠癌外科手术切除后发现肝转移者34例;有转移灶个数为3～8个不等;单独肝多发性转移者29例，同时有肝外转移者20例。
2.1疗效
2.1.1 有效率 49例患者中有8例CR(16.0%)，19例PR(38.0%)，12例NC，10例PD，总有效率为54.0%。
2.1.2 生存率 入选接受治疗的患者追踪随访到2003年5月，失访5例(按末次随访时间死亡时间计)。目前已有30例患者死亡，19例仍生存。其中半年生存45例，1年生存36例，2年生存17例。半年、1年和2年的生存率分别是91.8%、72.0%和34.7%。中位生存时间未能测出(因为有一定数量的患者仍生存)。
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2.1.3 疾病进展情况 观察截止到2002年3月份有41例患者病情进展，治疗后病情进展时间为2.5～25个月，中位疾病进展时间为11.5个月。
2.2 毒副反应
2.2.1 导管相关的毒性 2例患者出现上消化道出血，经止血、保护胃粘膜处理治愈;1例并发胆囊炎，经消炎利胆治愈。
2.2.2 化疗有关的全身性毒性反应 患者的主要毒副作用是白细胞减少(63.3%)、恶心呕吐(32.5%)、脱发(100%)、周围神经炎(16.3%)等(见表1)，都较轻微，均为Ⅰ～Ⅱ度毒性。
表1 49例患者毒性反应
3 讨论
3.1 大肠癌肝转移治疗现状 50%～70%晚期大肠癌患者会出现肝转移 [1] ，15%～25%患者在诊断时已发现肝转移，有20%～35%病例转移灶仅出现在肝脏 [2] 。尽管外科手术切除是大肠癌肝转移灶的首选治疗，但只有约10%病人适合做手术，而其他病人由于肿瘤巨大和(或)肝内多发病灶而无法切除。晚期大肠癌的化疗仍是以CF加5-Fu为主，许多文献报道[3，4] ，用CF+5-Fu治疗晚期大肠癌有一定的疗效，能够改善患者生活质量和延长生存期，但对于伴有肝转移的大肠癌效果并不理想，主要原因是，发生肝转移，肿瘤血供主要来源于肝动脉，而全身化疗肝内转移灶难达到有效的药物浓度。草酸铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，体外及体内的临床研究显示，草酸铂对多种肿瘤有显著抑制作用，与5-Fu有明显的协同作用。有报道静脉应用草酸铂与5-Fu+CF联合治疗大肠癌有效率可达32%～58% [5～7] 。
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3.2 本疗法的优越性 我们利用药盒导管系统便利的给药条件，并结合5-Fu和CF药代动力学特点，用5-Fu加CF从药盒内持续灌注，结合草酸铂全身化疗，有效率达到54.0%，中位疾病进展期为11.5个月，获得较好效果，其原因之一是这种疗法灌注5-Fu可取得首过(first pass)效应，大部分药物被肝脏吸收，原因之二是这种疗法灌注5-Fu可保证一定的肝脏药物浓度情况下，延长药物与肿瘤的接触时间。因此，有利于将肝内转移灶“杀灭”，同时，联合草酸铂全身化疗，保证了外周血的有效治疗药物浓度，可以将肝外的转移灶或者亚临床转移灶“杀灭”，所以这种联合用药方法能起到有效杀灭肝内转移灶又能杀灭肝外转移灶或者亚临床转移灶的作用。
3.3 毒副反应 本组的化疗全身毒性主要是Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制、恶心呕吐、周围神经炎等。肝动脉灌注相关毒副 反应有硬化性胆囊炎1例，上消化道出血2例，经抗炎、利胆、止血和护胃处理治愈。本组采用5-Fu和CF联合地塞米松灌注，发生药物性肝炎、胆管炎者较少，化疗后肝脏局部反应较轻，与经肝动脉联合地塞米松灌注可减轻肝胆管毒性有关。动脉灌注化疗配合放疗、手术切除、无水酒精可以延长生存期。本组部分病例经灌注化疗与全身化疗病灶缩小后，行光子刀治疗(4例)，无水酒精注射(12例)，二期切除(2例)，8例患者长期生存，由于例数太少，未单独做生存率和生存期的统计。
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参考文献
1 Kemeny N，Fata F.Arterial，portal，or systemic chemotherapy for patients with hepatic metastasis of colorectal carcionoma.J Hepatobiliary Pancreˉat Surg，1999，20(6):39-49.
2 Borner MM.Neoadjuvant Chemotherapy for unresectable liver metasˉtases of colorectal cancer-Too good to be true?Ann Oncol，1999，24(10):623-626.
3 De Gramont A，Figer A，Seymour M，et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.J Clin Oncol，2000，18(16):2938-2947.
, 百拇医药
4 张力，林忠，夏忠军，等.大剂量醛氢叶酸加5-Fu持续灌注48h(双周疗法)治疗晚期大肠癌的临床研究.癌症，2000，19(4):296-299.
5 Raymond E，Faivre S，Woynarowski JM，et al.Oxaliplatin:Mechaˉnism of action and antineoplastic activity.Semin Oncol，1998，25(2，Suppl5):4-12.
6 Beliberg H，de Gramont A.Oxaliplatin plus5-fluorouracil:clinical experience in patients with advanced colorectal cancer.Semin Oncol，1998，25(2，suppl5):32-39.
7 丁健，庄建生，林新民，等.奥沙利铂联合氟脲嘧啶，亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察.中国癌症杂志，2002，12(6):544-545.
作者单位:524001广东医学院附属医院
(收稿日期:2004-01-09)
(编辑清 泉), 百拇医药(陈)
关键词 大肠癌 肝转移瘤 5-氟脲嘧啶 草酸铂
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2004)04-0309-02
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肝转移性肿瘤除少数单发病灶可手术切除外，其多发转移无法手术。采用全身化疗对肝内转移灶的有效率较低，而单独采用肝动脉灌注给药，虽然局部控制率和有效率得到提高，但肝外容易出现新的转移灶。1999年3月～2002年3月，我们采用经左锁骨下动脉穿刺肝固有动脉置管皮下植入药盒技术，从肝固有动脉内灌注5-Fu及CF，结合草酸铂全身化疗治疗大肠癌来源的肝转移瘤，取得良好效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 经病理或组织学证实大肠癌来源的肝多发性转移(≥3个转移灶)，失去外科手术切除机会，伴与不伴有肝外的转移(骨与脑转移者除外)，年龄在18～78岁之间，功能状态为0～2级;白细胞计数≥4.0×10 9 /L，血小板≥100×10 9 /L，肝、肾功能正常，31例患者发现肝转移前有过化疗，停止化疗≥3个月，18例患者为初次化疗。
1.2 植入药盒技术 采用Seldinger’s技术，经皮经股动脉或左锁骨下动脉穿刺，穿刺成功后引入导管，导管尖端置于肝固有动脉近端，把导管末端连接药盒，且把药盒埋置入左胸壁或大腿内侧。
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1.3 给药方式及化疗方案 肝动脉化疗:经药盒连接微量恒速泵，24h恒速灌注5-氟脲嘧啶(5-Fu)500mg/(m 2 ·d)、甲酰四氢叶酸钙(CF)100mg/(m 2 ·d)和地塞米松10mg/d混合液(生理盐水稀释至100ml)。第1～5天连续灌注。肿瘤血供丰富者，可加入适量碘化油做栓塞治疗。全身化疗:草酸铂(L-OHP)130mg/m 2 ，静滴，第1天。本方案每4周重复1个疗程。
1.4 观察指标 疗效评价按UICC推荐的实体瘤疗法评价标准。毒副作用评价按照WHO推荐的评价标准。WBC、RBC、PLT每周检查一次，肝肾功能、AFP和CEA、乳酸脱氢酶、血清胆红素、碱性磷酸酶、EKG、胸部X线片每疗程前检查一次，每2个疗程结束后做CT或者MRI检查。详细记录化疗后的消化道反应、口腔粘膜炎和腹泻等不良反应。
2 结果
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本研究共有49例患者接受2周期以上的全身化疗和动脉内灌注化疗。男28例，女21例;全组平均年龄53岁(33～72岁)。按ECOG评分法:功能状态0级23例，Ⅰ级16例，Ⅱ级10例;结肠癌患者32例，直肠癌患者17例;诊断大肠癌发现有肝转移者15例(先切除大肠癌原发灶，再入组)，大肠癌外科手术切除后发现肝转移者34例;有转移灶个数为3～8个不等;单独肝多发性转移者29例，同时有肝外转移者20例。
2.1疗效
2.1.1 有效率 49例患者中有8例CR(16.0%)，19例PR(38.0%)，12例NC，10例PD，总有效率为54.0%。
2.1.2 生存率 入选接受治疗的患者追踪随访到2003年5月，失访5例(按末次随访时间死亡时间计)。目前已有30例患者死亡，19例仍生存。其中半年生存45例，1年生存36例，2年生存17例。半年、1年和2年的生存率分别是91.8%、72.0%和34.7%。中位生存时间未能测出(因为有一定数量的患者仍生存)。
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2.1.3 疾病进展情况 观察截止到2002年3月份有41例患者病情进展，治疗后病情进展时间为2.5～25个月，中位疾病进展时间为11.5个月。
2.2 毒副反应
2.2.1 导管相关的毒性 2例患者出现上消化道出血，经止血、保护胃粘膜处理治愈;1例并发胆囊炎，经消炎利胆治愈。
2.2.2 化疗有关的全身性毒性反应 患者的主要毒副作用是白细胞减少(63.3%)、恶心呕吐(32.5%)、脱发(100%)、周围神经炎(16.3%)等(见表1)，都较轻微，均为Ⅰ～Ⅱ度毒性。
表1 49例患者毒性反应
3 讨论
3.1 大肠癌肝转移治疗现状 50%～70%晚期大肠癌患者会出现肝转移 [1] ，15%～25%患者在诊断时已发现肝转移，有20%～35%病例转移灶仅出现在肝脏 [2] 。尽管外科手术切除是大肠癌肝转移灶的首选治疗，但只有约10%病人适合做手术，而其他病人由于肿瘤巨大和(或)肝内多发病灶而无法切除。晚期大肠癌的化疗仍是以CF加5-Fu为主，许多文献报道[3，4] ，用CF+5-Fu治疗晚期大肠癌有一定的疗效，能够改善患者生活质量和延长生存期，但对于伴有肝转移的大肠癌效果并不理想，主要原因是，发生肝转移，肿瘤血供主要来源于肝动脉，而全身化疗肝内转移灶难达到有效的药物浓度。草酸铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，体外及体内的临床研究显示，草酸铂对多种肿瘤有显著抑制作用，与5-Fu有明显的协同作用。有报道静脉应用草酸铂与5-Fu+CF联合治疗大肠癌有效率可达32%～58% [5～7] 。
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3.2 本疗法的优越性 我们利用药盒导管系统便利的给药条件，并结合5-Fu和CF药代动力学特点，用5-Fu加CF从药盒内持续灌注，结合草酸铂全身化疗，有效率达到54.0%，中位疾病进展期为11.5个月，获得较好效果，其原因之一是这种疗法灌注5-Fu可取得首过(first pass)效应，大部分药物被肝脏吸收，原因之二是这种疗法灌注5-Fu可保证一定的肝脏药物浓度情况下，延长药物与肿瘤的接触时间。因此，有利于将肝内转移灶“杀灭”，同时，联合草酸铂全身化疗，保证了外周血的有效治疗药物浓度，可以将肝外的转移灶或者亚临床转移灶“杀灭”，所以这种联合用药方法能起到有效杀灭肝内转移灶又能杀灭肝外转移灶或者亚临床转移灶的作用。
3.3 毒副反应 本组的化疗全身毒性主要是Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制、恶心呕吐、周围神经炎等。肝动脉灌注相关毒副 反应有硬化性胆囊炎1例，上消化道出血2例，经抗炎、利胆、止血和护胃处理治愈。本组采用5-Fu和CF联合地塞米松灌注，发生药物性肝炎、胆管炎者较少，化疗后肝脏局部反应较轻，与经肝动脉联合地塞米松灌注可减轻肝胆管毒性有关。动脉灌注化疗配合放疗、手术切除、无水酒精可以延长生存期。本组部分病例经灌注化疗与全身化疗病灶缩小后，行光子刀治疗(4例)，无水酒精注射(12例)，二期切除(2例)，8例患者长期生存，由于例数太少，未单独做生存率和生存期的统计。
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参考文献
1 Kemeny N，Fata F.Arterial，portal，or systemic chemotherapy for patients with hepatic metastasis of colorectal carcionoma.J Hepatobiliary Pancreˉat Surg，1999，20(6):39-49.
2 Borner MM.Neoadjuvant Chemotherapy for unresectable liver metasˉtases of colorectal cancer-Too good to be true?Ann Oncol，1999，24(10):623-626.
3 De Gramont A，Figer A，Seymour M，et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.J Clin Oncol，2000，18(16):2938-2947.
, 百拇医药
4 张力，林忠，夏忠军，等.大剂量醛氢叶酸加5-Fu持续灌注48h(双周疗法)治疗晚期大肠癌的临床研究.癌症，2000，19(4):296-299.
5 Raymond E，Faivre S，Woynarowski JM，et al.Oxaliplatin:Mechaˉnism of action and antineoplastic activity.Semin Oncol，1998，25(2，Suppl5):4-12.
6 Beliberg H，de Gramont A.Oxaliplatin plus5-fluorouracil:clinical experience in patients with advanced colorectal cancer.Semin Oncol，1998，25(2，suppl5):32-39.
7 丁健，庄建生，林新民，等.奥沙利铂联合氟脲嘧啶，亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察.中国癌症杂志，2002，12(6):544-545.
作者单位:524001广东医学院附属医院
(收稿日期:2004-01-09)
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