山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微循环的影响
【摘要】 目的 观察山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微循环的影响。方法 局部滴加肾上腺素造成大鼠肠系膜微循环障碍后，观察各给药组微动脉管径、微动脉流速、毛细血管网交点计数等指标恢复情况。结果 两药单用及合用均可促进上述指标的恢复，合用组尤为明显。结论 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍有改善作用。
关键词 山莨菪碱 丹参 联合药物疗法 微循环
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-6424(2003)02-0103-03
Effects of combined use of anisodamine and Danshen
injection on mesentericmicrocirculation in rats
, 百拇医药
Wang Lixiang，Xu Hongyan，Ma Jianfeng，et al.
Department of Pharmacology，Medical College，Shandong University，Jinan250012.
【Abstract】 Objective To observe the effects of combined use of anisodamineand Danshen injection on mesenˉteric microcirculation in rats.Methods After locally giving adrenaline，observe mesentery arterial diameter，blood veˉlocity and density of capillary with microscope television videotaping system.Results Anisodamine and Danshen injecˉtion alone or in combination could improve microcirculation disturbance on the aspects of the diameter，the velocity of rat mesenteric arteriole and the density of rat mesenteric capillary.The combined use was more effective than single drug.Conclusion The combination of anisodamine and Danshen injection was effective in improving microcirculation disturˉbance of rat mesentery induced by adrenaline.
, 百拇医药
Key words anisodamine danshen combination drug therapy microcirculation
山莨菪碱属阿托品类生物碱，丹参注射液为活血化瘀药，两药单用均可改善微循环 [1] 。虽然关于两药合用的临床报告较多 [2～5] ，但鲜见关于两药合用的基础研究。因此，本研究利用局部滴加肾上腺素造成大鼠肠系膜微循环障碍模型 [6] ，观察山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微循环的影响。
1 材料与方法
1.1 动物 wistar大鼠，雌雄兼用，体重150～220g，由山东大学实验动物中心提供。
1.2 药物及试剂 盐酸消旋山莨菪碱注射液:江苏鹏鹞药业有限公司产，批号020419。丹参注射液:成都天台山制药有限公司产，批号020803。盐酸肾上腺素注射液:天津金耀氨基酸有限公司(原人民制药厂)产，批号0208021。Tyrode液(本室自配)。
, 百拇医药
1.3 仪器 WX-84型恒温彩色微循环显微仪(徐州医疗器械厂产)，BI-2000医学图像分析系统(四川泰盟电子公司产)。
1.4 实验方法
1.4.1 动物分组 取大鼠40只，随机分为4组，每组10只，给药剂量分别为:生理盐水组:1ml/kg;山莨菪碱组:2mg/kg;丹参注射液组:0.4ml/kg(每1ml相当于原生药1.5g);联合用药组:山莨菪碱1mg/kg+丹参注射液组0.2ml/kg。
1.4.2 模型制备及观察方法 参照文献 [7] 用20%乌拉坦麻醉大鼠(0.5ml/kg，腹腔注射)，行腹正中线切口1～2cm，取一段小肠系膜置于充满38℃Tyrode液的有机玻璃恒温水浴槽中并平铺在浴槽中央的有机玻璃凸形观察台上，压上固定板。利用WX-84型恒温彩色微循环显微仪上SONY摄像头采集显微镜下视频图像，通过视频采集卡输入微机，利用BI-2000医学图像分析系统对所采集的镜下视频图像进行实时分析。固定一视野，观察选定区域的微动脉管径、微动脉流速、毛细血管网交点计数等指标。从大鼠尾静脉缓慢注射相应药物，给药后2min，观察以上微循环指标变化。然后向选定区域滴加1∶100，000盐酸肾上腺素溶液100μl，观察滴加肾上腺素后1、3、5、7、9min时上述各指标变化及局部微循环血流完全恢复时间(观察20min，若仍不恢复，记为20min)。
, 百拇医药
1.4.3 统计方法 均采用t检验。
2 结果
2.1 对微动脉管径的影响 给药2min后，各给药组微动脉管径增加，与生理盐水组相比差异均有显著性(P<0.05)。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组与联合用药组微动脉管径在1min时即有所增加，7min左右恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;各组
与同一时间点生理盐水组相比，均有显著性差异。结果见表1。
2.2 对微动脉流速的影响 给药2min后，各给药组微动脉流速明显增加，与生理盐水组相比差异有显 著性(P<0.05)。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组微动脉流速在1min时即有所增加，7min左右恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;联合用药组在1min时开始增加，5min左右恢复正常;各组与同一时间点生理盐水组相比，差异均有显著性。结果见表2。
, 百拇医药
2.3 对毛细血管网交点计数的影响 给药前后，各组毛细血管网交点计数无变化。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组毛细血管网交点计数在1min时即有所增加，7min时恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;联合用药组在1min时开始增加，5min左右恢复正常;各组与同一时间点生理盐水组相比，差异均有显著性。结果见表3。
表1 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微动脉管径的影响 ( 略)
表2 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微动脉流速的影响 ( 略)
表3 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜毛细血管网交点计数的影响 ( 略)
2.4 对局部微循环血流完全恢复时间的影响 局部滴加肾上腺素后，各组局部微循环血流完全恢复 时间明显缩短，与生理盐水组相比差异有非常显著性(P<0.01)。结果见表4。
, 百拇医药
表4 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜局部微循环血流完全恢复时间的影响 ( 略)
3 讨论
微循环是血液循环系统的末梢部分，一般是指微血管网络中的微动脉和微静脉之间的血液循环。许多疾病过程(如休克、炎症、缺血、高粘综合征等)都可引起微循环障碍的发生 [8] 。体内交感神经和肾上腺髓质兴奋时，释放大量肾上腺素等儿茶酚胺类物质，儿茶酚胺类物质可收缩微血管，增高红细胞粘聚性，导致微循环障碍产生。因此，本研究采用局部滴加肾上腺素的方法制造大鼠肠系膜微循环障碍模型，模拟体内交感神经兴奋所致微循环障碍。结果显示，滴加肾上腺素后，各组选定区域的微动脉管径、微动脉流速及毛细血管网交点计数等指标明显下降，甚至微动脉闭塞、毛细血管网交点失，说明造模成功。
一般认为，产生微循环障碍的主要因素有两个方面:①血液流变学异常;②微血管的舒缩功能异常 [9] 。山莨菪碱为阿托品类生物碱，可扩张微血管，改善微循环，尚有一定的降低血粘度作用 [10] 。丹参注射液属活血化瘀药，可降低血粘度，抑制血小板聚集，还有一定的微血管扩张作用 [11] 。本研究结果显示，山莨菪碱和丹参注射液对正常情况下微动脉管径、微血管流速均有增加作用，提示两药改善微循环的作用可能与舒张微动脉有关。局部滴加肾上腺素后，与生理盐水组同一时间点相比，山莨菪碱、丹参注射液及两药联合应用对微动脉管径、微动脉流速 及毛细血管网交点计数等指标的恢复均有改善作用，局部微循环血流完全恢复时间也明显缩短。与单药相比，两药联合应用对局部滴加肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍的改善作用更为明显，微动脉管径、微动脉流速及毛细血管网交点计数等指标恢复较早，局部微循环血流完全恢复较快，提示两药对微循环障碍的改善具有协同作用。
, 百拇医药
本研究结果表明，山莨菪碱与丹参注射液联合应用对局部滴加肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍具有明显改善作用，这可为临床上两药联合应用治疗缺血性疾病提供一定理论基础。
参考文献
1 袁申元.微循环障碍的药物治疗.微循环学杂志，1994，4(4):6-9.
2 温治安，王希坤.大剂量山莨菪碱加复方丹参注射液治疗急性心肌梗死并严重心律失常2例.中西医结合实用临床急救杂志，1998，5(9):430.
3 吕维名，钟国连.丹参联合治疗糖尿病周围神经病变的临床观察.中国临床药理学与治疗学，2002，(3):242-244.
4 李玲，王新志.复方丹参注射液合山莨菪碱注射液治疗美尼尔综合征46例疗效.中国中西医结合急救杂志，1999，(8):343.
, 百拇医药
5 李再胜，袁丽，高振玲.山莨菪碱加复方丹参治疗药物性肝病35例观察.实用乡村医生杂志，1998，(3):24.
6 王正荣，杨芳炬，徐彬，等.参附注射液对大鼠肠系膜微循环的作用.中药药理与临床，2001，17(4):8-9.
7 徐叔云.药理实验方法学，第2版.北京:人民卫生出版社，1994;992-1003.
8 曲晓仪，金惠铭.国内微循环研究的若干进展.中国微循环，2002，6(6):376-379.
9 孙旗立.微循环与中医药研究进展.上海中医药杂志，1991，(10):43-45.
10 何新.山莨菪碱的药理作用及其作用机制.数理医药学杂志，1998，11(3):250-251.
11 王世军，姬广臣，史仁华，等.葛根素、川芎嗪、丹参注射液对大脑中动脉阻断大鼠脑微循环血流量的影响.中成药，2000，22(6):426-428.
(收稿日期:2003-04-25) (编辑 亦平), 百拇医药(王立祥)
关键词 山莨菪碱 丹参 联合药物疗法 微循环
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-6424(2003)02-0103-03
Effects of combined use of anisodamine and Danshen
injection on mesentericmicrocirculation in rats
, 百拇医药
Wang Lixiang，Xu Hongyan，Ma Jianfeng，et al.
Department of Pharmacology，Medical College，Shandong University，Jinan250012.
【Abstract】 Objective To observe the effects of combined use of anisodamineand Danshen injection on mesenˉteric microcirculation in rats.Methods After locally giving adrenaline，observe mesentery arterial diameter，blood veˉlocity and density of capillary with microscope television videotaping system.Results Anisodamine and Danshen injecˉtion alone or in combination could improve microcirculation disturbance on the aspects of the diameter，the velocity of rat mesenteric arteriole and the density of rat mesenteric capillary.The combined use was more effective than single drug.Conclusion The combination of anisodamine and Danshen injection was effective in improving microcirculation disturˉbance of rat mesentery induced by adrenaline.
, 百拇医药
Key words anisodamine danshen combination drug therapy microcirculation
山莨菪碱属阿托品类生物碱，丹参注射液为活血化瘀药，两药单用均可改善微循环 [1] 。虽然关于两药合用的临床报告较多 [2～5] ，但鲜见关于两药合用的基础研究。因此，本研究利用局部滴加肾上腺素造成大鼠肠系膜微循环障碍模型 [6] ，观察山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微循环的影响。
1 材料与方法
1.1 动物 wistar大鼠，雌雄兼用，体重150～220g，由山东大学实验动物中心提供。
1.2 药物及试剂 盐酸消旋山莨菪碱注射液:江苏鹏鹞药业有限公司产，批号020419。丹参注射液:成都天台山制药有限公司产，批号020803。盐酸肾上腺素注射液:天津金耀氨基酸有限公司(原人民制药厂)产，批号0208021。Tyrode液(本室自配)。
, 百拇医药
1.3 仪器 WX-84型恒温彩色微循环显微仪(徐州医疗器械厂产)，BI-2000医学图像分析系统(四川泰盟电子公司产)。
1.4 实验方法
1.4.1 动物分组 取大鼠40只，随机分为4组，每组10只，给药剂量分别为:生理盐水组:1ml/kg;山莨菪碱组:2mg/kg;丹参注射液组:0.4ml/kg(每1ml相当于原生药1.5g);联合用药组:山莨菪碱1mg/kg+丹参注射液组0.2ml/kg。
1.4.2 模型制备及观察方法 参照文献 [7] 用20%乌拉坦麻醉大鼠(0.5ml/kg，腹腔注射)，行腹正中线切口1～2cm，取一段小肠系膜置于充满38℃Tyrode液的有机玻璃恒温水浴槽中并平铺在浴槽中央的有机玻璃凸形观察台上，压上固定板。利用WX-84型恒温彩色微循环显微仪上SONY摄像头采集显微镜下视频图像，通过视频采集卡输入微机，利用BI-2000医学图像分析系统对所采集的镜下视频图像进行实时分析。固定一视野，观察选定区域的微动脉管径、微动脉流速、毛细血管网交点计数等指标。从大鼠尾静脉缓慢注射相应药物，给药后2min，观察以上微循环指标变化。然后向选定区域滴加1∶100，000盐酸肾上腺素溶液100μl，观察滴加肾上腺素后1、3、5、7、9min时上述各指标变化及局部微循环血流完全恢复时间(观察20min，若仍不恢复，记为20min)。
, 百拇医药
1.4.3 统计方法 均采用t检验。
2 结果
2.1 对微动脉管径的影响 给药2min后，各给药组微动脉管径增加，与生理盐水组相比差异均有显著性(P<0.05)。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组与联合用药组微动脉管径在1min时即有所增加，7min左右恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;各组
与同一时间点生理盐水组相比，均有显著性差异。结果见表1。
2.2 对微动脉流速的影响 给药2min后，各给药组微动脉流速明显增加，与生理盐水组相比差异有显 著性(P<0.05)。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组微动脉流速在1min时即有所增加，7min左右恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;联合用药组在1min时开始增加，5min左右恢复正常;各组与同一时间点生理盐水组相比，差异均有显著性。结果见表2。
, 百拇医药
2.3 对毛细血管网交点计数的影响 给药前后，各组毛细血管网交点计数无变化。滴加肾上腺素后，山莨菪碱组毛细血管网交点计数在1min时即有所增加，7min时恢复正常;丹参注射液组在3min时开始增加，9min左右恢复正常;联合用药组在1min时开始增加，5min左右恢复正常;各组与同一时间点生理盐水组相比，差异均有显著性。结果见表3。
表1 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微动脉管径的影响 ( 略)
表2 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜微动脉流速的影响 ( 略)
表3 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜毛细血管网交点计数的影响 ( 略)
2.4 对局部微循环血流完全恢复时间的影响 局部滴加肾上腺素后，各组局部微循环血流完全恢复 时间明显缩短，与生理盐水组相比差异有非常显著性(P<0.01)。结果见表4。
, 百拇医药
表4 山莨菪碱与丹参注射液联合应用对大鼠肠系膜局部微循环血流完全恢复时间的影响 ( 略)
3 讨论
微循环是血液循环系统的末梢部分，一般是指微血管网络中的微动脉和微静脉之间的血液循环。许多疾病过程(如休克、炎症、缺血、高粘综合征等)都可引起微循环障碍的发生 [8] 。体内交感神经和肾上腺髓质兴奋时，释放大量肾上腺素等儿茶酚胺类物质，儿茶酚胺类物质可收缩微血管，增高红细胞粘聚性，导致微循环障碍产生。因此，本研究采用局部滴加肾上腺素的方法制造大鼠肠系膜微循环障碍模型，模拟体内交感神经兴奋所致微循环障碍。结果显示，滴加肾上腺素后，各组选定区域的微动脉管径、微动脉流速及毛细血管网交点计数等指标明显下降，甚至微动脉闭塞、毛细血管网交点失，说明造模成功。
一般认为，产生微循环障碍的主要因素有两个方面:①血液流变学异常;②微血管的舒缩功能异常 [9] 。山莨菪碱为阿托品类生物碱，可扩张微血管，改善微循环，尚有一定的降低血粘度作用 [10] 。丹参注射液属活血化瘀药，可降低血粘度，抑制血小板聚集，还有一定的微血管扩张作用 [11] 。本研究结果显示，山莨菪碱和丹参注射液对正常情况下微动脉管径、微血管流速均有增加作用，提示两药改善微循环的作用可能与舒张微动脉有关。局部滴加肾上腺素后，与生理盐水组同一时间点相比，山莨菪碱、丹参注射液及两药联合应用对微动脉管径、微动脉流速 及毛细血管网交点计数等指标的恢复均有改善作用，局部微循环血流完全恢复时间也明显缩短。与单药相比，两药联合应用对局部滴加肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍的改善作用更为明显，微动脉管径、微动脉流速及毛细血管网交点计数等指标恢复较早，局部微循环血流完全恢复较快，提示两药对微循环障碍的改善具有协同作用。
, 百拇医药
本研究结果表明，山莨菪碱与丹参注射液联合应用对局部滴加肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍具有明显改善作用，这可为临床上两药联合应用治疗缺血性疾病提供一定理论基础。
参考文献
1 袁申元.微循环障碍的药物治疗.微循环学杂志，1994，4(4):6-9.
2 温治安，王希坤.大剂量山莨菪碱加复方丹参注射液治疗急性心肌梗死并严重心律失常2例.中西医结合实用临床急救杂志，1998，5(9):430.
3 吕维名，钟国连.丹参联合治疗糖尿病周围神经病变的临床观察.中国临床药理学与治疗学，2002，(3):242-244.
4 李玲，王新志.复方丹参注射液合山莨菪碱注射液治疗美尼尔综合征46例疗效.中国中西医结合急救杂志，1999，(8):343.
, 百拇医药
5 李再胜，袁丽，高振玲.山莨菪碱加复方丹参治疗药物性肝病35例观察.实用乡村医生杂志，1998，(3):24.
6 王正荣，杨芳炬，徐彬，等.参附注射液对大鼠肠系膜微循环的作用.中药药理与临床，2001，17(4):8-9.
7 徐叔云.药理实验方法学，第2版.北京:人民卫生出版社，1994;992-1003.
8 曲晓仪，金惠铭.国内微循环研究的若干进展.中国微循环，2002，6(6):376-379.
9 孙旗立.微循环与中医药研究进展.上海中医药杂志，1991，(10):43-45.
10 何新.山莨菪碱的药理作用及其作用机制.数理医药学杂志，1998，11(3):250-251.
11 王世军，姬广臣，史仁华，等.葛根素、川芎嗪、丹参注射液对大脑中动脉阻断大鼠脑微循环血流量的影响.中成药，2000，22(6):426-428.
(收稿日期:2003-04-25) (编辑 亦平), 百拇医药(王立祥)