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编号:10394613
胃食管反流病中一氧化氮、血管活性肠肽对食管的作用
http://www.100md.com 《中华现代中西医杂志》 2003年第2期
     【文献标识码】A 【文章编号】 1726-6424(2003)02-0109-04

    胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是常见的上消化道动力障碍性疾病,为胃、十二指肠内容物反流入食管而引起的食管粘膜组织损伤,出现胸骨后灼痛、泛酸等一系列症状。食管下段括约肌松弛是胃食管反流病的主要发病机制之一。自1989年Moncada发现血管内皮细胞为血管舒张因子(EDRF)的本质即是一氧化氮(nitric oxide,NO)以来,NO的生物学意义引起了人们的广泛注意,自90年代起国外有关NO与胃食管反流病(GERD)关系的研究报道已较多,但国内的报道尚少 [1,2] 。目前,一氧化氮和血管活性肠肽(Vasoactive intestinal polypeptide,VIP)已被证实是非肾上腺素能非胆碱能神经的神经递质,是胃肠运动抑制性递质,能引起下食管括约肌松弛 [3] 。本文拟对一氧化氮和血管活性肠肽在胃食管反流病发病机制中对食管的作用做一综述。
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    1 一氧化氮

    内源性一氧化氮(NO)是一种非肾上腺素能非胆碱能神经(NANC)神经递质,由一氧化氮合酶(NOS)介导产生,而NOS在胃肠道内分布广泛,对整个消化道的动力调控具有重要作用。

    1.1 一氧化氮的结构、合成与代谢 NO是左旋精氨酸在NOS催化剂及还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、黄体单核酸、黄素腺嘌呤二核酸及四氢生物嘌呤为辅助因子的作用下,脱去胍基末端氮原子和氧结合而成。NOS有两种,即原生型cNOS和诱发型iNOS,原生型和膜结合,诱生型主要在胞质液内 [4] 。

    cNOS的活性依赖于Ca 2+ -钙调蛋白及NADPH,它存在于脑和血管内皮;iNOS的活性不依赖Ca 2+ -钙调蛋白,是炎细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、Kupffer细胞、肝细胞在受内毒素和(或)细胞因子激活后产生,血管平滑肌和内皮细胞也表达iNˉOS。
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    1.2 NO在食管中的生成和分布 NOS与NADPH-d共存于机体多个器官,有学者甚至认为,NOS与 NADPH-d可能属同一物质 [5] ,故NADPH-d组化染色已作为NOS分布的一种标志而广泛用于其定位研究。NOS分布在食管上、中段横纹肌中,但以环行平滑肌最多,且在食管中NOS的分布并没有呈梯度变化,而食管体部的潜伏期梯度则可能是食管的不同部位对NO的敏感性不同,或NO与其他神经递质共同作用的结果 [6] 。

    1.3 NO与食管神经 食管上段为横纹肌,主要受胆碱能神经支配,而食管下段的环行平滑肌则受非肾上腺能非胆碱能(NANC)神经支配。因此,食管受兴奋性运动神经元和抑制性运动神经元的共同支配,两类神经元在LES的分布相似于胃环行肌运动神经元的分布。有研究发现,支配LES的下行运动神经元中呈NOS阳性的抑制性运动神经元占86%±4%,呈乙酰胆碱阳性的兴奋性运动神经元占20%±3%;而局部的运动神经元则分别为53%±4%,47%±4%。这提示,LES的神经支配主要来自局部的兴奋性、抑制性运动神经元和下行性抑制性运动神经元的共同支配,显然,抑制性运动神经元起主要作用,反映了对LES的抑制性神经调节的重要生理作用。
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    另外,调节和控制食管蠕动的中枢位于孤束核(NTS)和中心亚核(NTScen)。NTScen接受食管的迷走传入神经,该部位的神经元直接支配疑核(NAc)的致密结构,食管运动神经存在于致密结构中。近来Wiedner等的研究显示,食管前运动神经元中有NOS存在,食管前运动神经元的胞体和神经末梢NADHP染色显示,NO参与了NTScen及食管前运动神经元与食管运动神经元间突触连接的神经传递。显然,NO在控制食管蠕动的脑干中是一种重要的递质。

    1.4 一氧化氮与食管下段括约肌的关系

    1.4.1 与LESP有关 GERD是上胃肠道动力障碍性疾病,由多种因素造成,如抗反流屏障功能不全,反流内容物清除障碍,食管的防御机制削弱,胃排空延迟等 [4] 。胃食管反流的发生与LESP降低有关。食管的肌层是由内环肌和外纵肌组成,但其上段为横纹肌,其下段为平滑肌。下食管括约肌是一长2~4cm的高压带,可防止胃内容物反流入食管,是抗反流机制中的重要部分。NO介导的食管反应可能涉及LES松弛、LES和食管环行肌的超极体及食管平滑肌的终止反应等。下食管括约肌的Ca 2+ 贮存部位为内质网,比食管环肌为多,Ca 2+ 的释放是由IP3介导的,食管平滑肌细胞内IP3增高,VIP或食管内IP3浓度降低使LES松弛。LES张力和磷脂酶C活性及蛋白激酶C依赖途径的激活相关。NO合成后迅速弥散到LES及食管远端平滑肌,使其cGMP含量增加,进而激活依赖于cGMP的蛋白激酶,使胞浆Ca 2+ 外流并抑制Ca 2+ 内流,致使胞浆游离Ca 2+ 浓度降低,从而抑制肌动蛋白与肌球蛋白的结合导致平滑肌舒张 [7] 。
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    因此,非胆碱能非肾上腺素能通过迷走神经径路使之松弛。当下食管括约肌压力降低时,胃内容物就返流入食管,即胃食管反流(gastroesophageal reˉflux,GER)。

    1.4.2 与TLESR有关 GERD的发病机制中,下食管括约肌静息压力降低(TLESR)一直被认为是GERD发病的最重要因素。近年来随着袖套式导管长时间LES压力监测的广泛开展,近来研究表明,GERD患者的反流易发生于TLESR时。TLESR是指与吞咽无关的一过性LES松弛,其持续时间达10s以上,缺乏食管体部收缩,食管基础压稍有上升。虽然TLESR也发生于健康人,且与胃扩张、进食有关,但GERD患者TLESR发生频率较健康人高。健康人很少发生反流,可能是与膈肌功能和食管体部蠕动清除功能的完整有关,约50%以上内镜阴性的GERD患者,其反流原因是频繁发生的TLESR。可见TLESR在GERD的反流中的重要作用 [8] 。研究表明胃-食管反流与短暂性下食管括约肌松弛(TLESR)密切相关,而目前认为NO可能是TLESR的始动因子。
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    1.4.3 实验研究 许树长 [9] 等采用NADPH-d组化染色法观察反流性食管炎动物模型食管NOS表达,测定食管组织NO含量,发现胃食管反流可引起食管上皮粘膜NOS的过度表达,过多的NO可能发挥着重要作用。NOS作为NO合成过程中唯一的酶,其活性变化直接调节NO的生成量及其生物学效应。食管下段的环肌是受非肾上腺能非胆碱能神经支配,食管壁内NANC神经的激活导致下食管括约肌(LES)松弛及食管环肌蠕动收缩。NOS抑制剂可阻断电刺激诱导的LES松弛,但这一作用同样可被L-精氨酸逆转 [4] ,提示NO在反流性食管炎的发 生中发挥作用。也有研究表明NO是重要的炎症介质,NO与超氧化物反应产生过氧化亚硝酸(PXN),PXN加速脂类和巯基化合物的氧化反应,引起急慢性炎症。有学者 [10] 发现实验性RE动物模型食管组织中NO含量显著高于对照组。反流物可刺激食管组织产生NO,NO既是重要的炎症介质,另一方面NO具有强烈的血管扩张作用,是保持粘膜血流量的重要介质,对粘膜抵御损伤具有保护作用。

    因此,推测胃-食管反流后通过各种细胞因子使食管粘膜及血管内皮的cNOS过度表达和iNOS不断激活,从而导致NO合成过多。不断合成的NO一方面发挥其炎症介质作用,达到一定的浓度(>2nmol/h)将引起毒性作用,造成细胞及组织的损害;同时NO作为TLESR的始动因子,引起LES的松弛,加重食管炎。另一方面,NO可使上皮血管扩张,保证粘膜充足的血流量以增加食管上皮的保护功能。
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    2 血管活性肠肽

    血管活性肠(多)肽 [4] (vasoactive intestinal polypeptide,VIP)系由28个氨基酸组成,具有强力的血管扩张作用。细胞合成激素时首先合成一个大分子的前VIP原,再酶解后可以产生一分子VIP及一分子氨酸-异亮氨酸肽,在人类,一个前VIP原释出一分子组氨酸-甲硫氨酸肽。VIP在血中的半衰期极短,仅1~2min,故生理状态时主要是神经传递介质及局部分泌调节作用,进入血循环中极快被代谢。

    胃、肠、胰中除由神经末梢释放VIP之外,也由D1细胞分泌。VIP在肠道可能兼具激素、神经介质等多种功能。VIP在消化道的主要作用为抑制下食管括约肌张力,抑制胃、肠肌张力,抑制CCK收缩胆囊作用,抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。另外,还有增加肝胆汁的分泌,抑制小肠吸收,促进糖原分解和脂肪分解、增高血糖。VIP作为胃肠运动抑制性递质已被公认。能引起下食管括约肌松弛 [3] 。有人给小鼠静脉注射VIP可引起LESP下降并呈剂量关系 [11] 。A Rosster等对贲门失弛缓症病人直接注射VIP,发现可降低LESP,明显增加下食管括约肌松弛,缓解病人症状 [12] 。因此血浆VIP可直接影响LESP。血浆VIP浓度可反映非肾上腺素能非胆碱能神经的神经递质改变,即反映此神经功能改变。外源性给予VIP可显著改善LES松弛。这些均表明VIP作为一种抑制性递质参与了LESP的调节与GERD的致病作用。
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    程文芳 [13] 等测定28例反流性食管炎患者血浆VIP及胃动素水平,并评估两者与LESP的关系,血浆VIP浓度与LESP相关分析发现两者呈明显负相关。VIP作为调节LESP的非肾上腺素能非胆碱能神经的神经递质当血浆中升高时,伴随LESP下降。

    3 一氧化氮和血管活性肠肽

    NO与VIP为神经系统中非肾上腺素能、非胆碱能神经的主要的抑制性肽能神经递质,主要以神经分泌方式在局部起作用,在消化道神经肌肉的调控中可能发挥重要作用。近年来的研究表明一氧化氮和血管活性肠肽对于维持正常的LES压力(LESP)起着重要作用。但是研究食管局部NO和VIP与LESP关系的报道不多。

    研究发现,人类食管中NOS阳性的氮能神经元是血管活性肠肽(VIP)神经元的5倍,大约50%VIP阳性的神经元和神经纤维共同存在有NO和VP,VIP通过释放平滑肌的NO而起作用,NOD的抑制可使CGRP诱导的平滑肌松弛更明显,这也说明NO并不是食管中唯一的神经递质 [6]。LES局部的VIP含量与LESP同样呈负相关,Yamato等的研究发现L-NNA并不能完全阻断电场刺激所致的LES松弛,提示此松弛效应除NO外,还有其他抑制性递质如VIP的共同作用。食管壁各层中均发现有NO能和VIP能的阳性神经元及神经分泌产物,并均以肌层较多,提示NO能和VIP能神经可能与食管体及LES的运动功能的调节密切相关。
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    谢勇等 [14] 观测食管运动障碍性疾病患者LES局部组织内NO和VIP含量及LESP。发现LESP与组织内NO和VIP含量呈负相关,NO和VIP含量之间呈正相关。两者之间相互影响,相互作用,共同参与了LESP的调节和GERD的病理生理过程。

    长期持续的食管反流诱导NO、VIP能神经增生,神经元增大,从而影响LES和食管体的运动功能的调节。VIP与其特异性受体结合,刺激一个连锁反应:Ca 2+ 内流→NOS的Ca 2+ -钙调蛋白活化→NO合成增加,VIP在肌肉条和游离的肌肉细胞导致松弛及刺激NO的生成,并且这一松弛效应能被它导致的NO从靶细胞产生的刺激所增强。Jin等研究表明VIP的释放部分依赖于NO的产量,因为它能被L-NNA强烈抑制,而NO因VIO作用于肌肉细胞而大量产生,它可被VIP拮抗剂抑制。这均提示VIP与NO释放之间相互影响和相互作用,两者共同用参与LESP的调节及GERD的病理生理过程。

    综上所述,一氧化氮和血管活性肠肽是非肾上腺能、非胆碱能神经的主要的抑制性肽能递质,主要以神经分泌方式在局部起作用,与食管LES及运动 功能的调节密切相关,在胃食管反流病发病中起了重要作用。
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    中医学中无反流性食管炎这一病名,但根据其临床特征的反酸、烧灼感、胸骨后疼痛及上腹部饱满等,当属于中医学的“吞酸”、“痞满”及“胃脘痛”等病症范畴。中医药对改善胃食管反流病有较好的临床疗效,旋复代赭汤 [15] 能提高食管LESP并对食管运动功能紊乱有双向调节作用,柴夏冲剂 [16] 可以通过调节胃肠激素水平(VIP)来改善LES功能状态,促进胃排空,减少胃食管反流。匀气汤 [17] 基础方为柴胡疏肝散合左金丸化裁而成。前者可疏肝解郁、健脾和胃,后者寒热并用,辛开苦降以达敛酸止痛,降逆除烦之功效。现代药理学研究表明,柴胡具有中枢抑制作用及抗炎作用,能促进胃肠蠕动功能,可减弱胃蛋白药活性以保护上消化道粘膜。中药复方治疗反流性食管炎疗效较好,药源丰富,价格便宜,副作用少,且对相关的消化道炎症具有多靶点治疗作用,有整体双向调控和治本的优势,应加大研究力度,特别是中药起效的作用机制方面的研究。

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