他汀类药物在急性冠状动脉综合征急性期的应用
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中华医学研究杂志
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)09-0798-03
由于三个大规模随机临床试验(4S、CARE、LIPID) [1～3] 已证实，冠心病患者接受他汀类药物(3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)治疗可以显著降低心血管病死率和总死亡率，因而他汀类药物现已广泛应用于冠心病的二级预防。现已明确急性冠状动脉综合征(ACS)的死亡率以及缺血时间的再发生率在ACS发生后的早期最高 [4] 。而上述三个大规模临床研究均除外了发病时间距入组时间在3个月以内的ACS患者，也没有直接检验ACS患者接受他汀类药物治疗的益处。最近的一些临床研究结果表明，ACS患者早期接受他汀类药物治疗能够获益，本文对此方面的研究进展作一综述。
1 ACS早期他汀类药物治疗的临床研究
MIRACL(积极降胆固醇治疗减少心肌缺血)试验 [5] 是第一个公开发表的评估ACS患者早期他汀类药物治疗效果的随机对照临床试验。MIRACL试验入选了3086例不稳定心绞痛(46%)和非Q波心肌梗死(54%)的患者，患者入院后24～96h内随机给予阿托伐他汀(80mg/d)或安慰剂。在最近6个月内有Q波心肌梗死、冠状动脉旁路术(CABG)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以及有严重的充血性心力衰竭患者被排除试验。研究定义初级终点为死亡、非致命性心肌梗死、需要复苏的心脏骤停，或具客观证据并需急诊入院的症状性心肌缺血。随访4个月时，复合初级重点的发生率在阿托伐他汀组为14.8%，而安慰剂组为17.4%(RR，0.84;95%CI，0.70～1.00;P=0.048)。进一步分析发现两组在死亡、非致命性心肌梗死或心肺复苏的危险性方面没有显著性差异，而前述的差异几乎完全是由于阿托伐他汀组心肌缺血的发生率显著降低所致(RR，0.74;95%CI，O.57～0.95;P=0.02)。4个月时阿托伐他汀组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降40%，但分析发现LDL-C的降低与复合初级终点发生率之间无明显相关，提示此可能与他汀类药物的非降脂作用有关。MIRACL研究中除肝酶阿托伐他汀组(2.5%)较安慰剂组(0.6%)增高外，其他严重副作用较少并与安慰剂组一致(均<1%)。
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L-CAD(随机的血脂与冠状动脉疾病)研究 [6] 是一急性冠脉事件后即刻开始普伐他汀(土消胆胺/烟酸)治疗的随机对照研究。该研究共包括135例急性心肌梗死(AMI)或不稳定心绞痛需要PCI的患者，总胆固醇(TC)高于5.2mmol/L同时LDL高于3.4mmol/L。患者随机分为两组，一组给予降脂治疗(普伐他汀20～40mg/d+消胆胺/烟酸)，另一组给予常规处理。分组距入院的时间平均6天。随访中采用的联合终点包括:总死亡率、非致命性心肌梗死、需要急诊PCI、卒中、新发生的外周血管疾病。2年时临床终点的发生率普伐他汀组(17%)明显低于对照组(43%)(比数比，0.28;95%CI，0.13～0.60;P=0.005)。
FLORIDA(急性心肌梗死后即刻氟伐他汀治疗对心肌缺血的作用)研究 [7] 是一随机对照试验。试验包括540例入院2周内的AMI患者，分为治疗组(氟伐他汀40mg/d，每日2次)和安慰剂组。研究结果表明，两组间在以心血管病性死亡、非心血管病性死亡，再发心肌梗死，必须住院的复发性心肌缺血，需要PCI或CABG为终点事件的发生率差异无显著性，但氟伐他汀组严重心肌缺血的患者在治疗1年后不良事件的发生有减少的趋势(P=0.08)。
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Stenestrand等 [8] 最近报道，出院前或出院时使用他汀类药物可以改善心肌梗死后患者1年存活率。在这个前瞻性队列研究中，采用了瑞典1995～1998年58家医院心脏监护病房积累的资料。1年内的死亡数据来自瑞典国家的公民死亡原因登记。5528例患者在住院期间或出院前接受他汀类药物治疗，14071例患者住院期间未给予他汀类药物治疗。未接受他汀类药物治疗的患者未经校正的1年死亡率是9.3%，而与之相比接受他汀类药物治疗的死亡率是4%。校正了组间差异等情况后，患者出院时应用他汀类药物治疗可以明显较少1年时各种原因的死亡率(RR，0.75;95%CI，0.63～0.89;P=0.001)。
Aronon等 [9] 对PURSUIT研究和GUSTOⅡB研究的数据汇总的再分析结果表明，患者出院后应用他汀类药物可以明显降低6个月时的死亡率(RR，0.48;95%CI，0.37～0.63，P=0.0001)。在校正了具有明确他汀类药物治疗适应证的情况及各种干扰因素后，他汀类药物治疗的益处仍很明显(RR，0.67;P=0.023)。但也有研究如SYMPHONY试验 [10] 的结果认为ACS早期给予他汀类药物治疗并无明显获益。
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2 ACS早期他汀类药物治疗的作用机制
现已明确ACS主要是由不稳定斑块破裂、继发血栓形成所致，多种因素参与了这一病理生理过程。ACS早期应用他汀类药物减少临床事件的发生，其作用机制除了降脂作用之外，还有许多非降脂作用。超出降脂治疗的许多可能的机制，即所谓多向性效应，已被提出作为他汀类药物治疗益处的解释。
2.1 抗炎与稳定斑块 高水平血浆炎症反应标志物可以预示斑块破裂，这些标志物包括:P-选择素、白介素-6(IL-6)、α肿瘤坏死因子、可溶性细胞粘附因子-1(SICAM-1)、C反应蛋白(CRP)等，其中CRP又被视为是心血管事件的重要独立预测因子 [11] 。由炎症细胞分泌的细胞因子可以影响内皮功能、平滑肌细胞增生、胶原降解和血栓形成。Bickel等 [12] 的研究结果表明，在血浆总胆固醇、LDL-C、和甘油三酯水平无明显变化的情况下，冠心病患者服用他汀类药物后可使P-选择素、CRP、IL-6水平均有降低。研究还证实普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均可有效地降低血浆CRP水平，此过程并不依赖于血浆LDL-C水平的降低 [13～15] 。
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2.2 抗血栓作用 以往认为他汀类药物减少血小板聚集的作用是通过降脂作用实现的，最近的研究发现这一作用还有其他机制参与;氟伐他汀和洛伐他汀直接作用于血小板影响血小板的聚集 [16] ，辛伐他汀和阿托伐他汀可以降低血小板依赖的凝血酶产生 [17] ，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀还可以通过促一氧化氮的生成而抑制血小板的聚集 [18] 。研究发现除普伐他汀外，其他他汀类药物(辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀)在mRNA水平上均可明显减少人平滑肌细胞和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的生成，增加人平滑肌细胞组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的生成 [19] 。上述研究结果说明他汀类药物抑制血栓形成的作用是多环节的，涉及到血小板、凝血及纤溶多个过程。
2.3 对血管壁的作用 他汀类药物改善血管内皮功能的作用可能是多方面的。辛伐他汀和洛伐他汀通过上调内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶的表达使NO合成增加，从而达到舒张血管的作用 [20] 。普伐他汀和洛伐他汀通过抑制乙酰胆碱的缩血管作用而表现为对内皮功能的改善 [21] 。平滑肌细胞参与动脉粥样斑块的形成，平滑肌细胞的数量及其所产生的胶原纤维的多少可影响到斑块的稳定性。细胞培养及动物实验研究结果表明，辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀均有抑制平滑肌细胞迁移和增生或诱导其凋亡的作用 [22～24] 。
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现有的证据表明，ACS患者如果具有冠心病二级预防指南中降脂治疗的指征，就应该在患者出院时进行他汀类药物治疗。如果ACS患者LDL-C在目标值2.6mmol/L以下，发病后立即进行他汀类药物治疗是否有益尚不明确，还需要更多的研究加以证实。
参考文献
1 Scandinavian Simvastain Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in4444patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet，1994，344:1383-1389.
2 Sacks FM，Pfieffer MA，Moye LA，et al.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Eng J Med，1996，335:1001-1009.
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3 Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)Study Group.Prevention of Cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.N EngJ Med，1998，339:1349-1357.
4 Antman EM，Cohen M，Bermink PJ，et al.The TIMI risk score for unstaˉble angina/non-T elevationMI:a method for prognostication and therˉapeutic decision making.JAMA，2000，284:835-884.
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5 Schwartz GG，Ezekowitz M，Olsson A，et al.Effects of Atorvastation on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes.The MIRACL Study A randomized Controlled Trial.JAMA，2001，285:1711-1718.
6 Arntz H，Agrawal R，Wunderlich w，et al.Beneficial effects of pravasˉtatin(+/-cholestiramine/niacin)initiated immediately after a coroˉnary event(therandomized lipid-coronaryartery disease[L-CAD] study).Am J Cardiol，2000，86:1293-1298.
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7 Liem A，van Boven AJ，Withagen AP，et al.Fluvastatin in acute myocarˉdialinfarction:effects on early and late ischemia events:the FLORIDA trial[abstract].Circulation，2000，102:2672-d.
8 Stenestrand U，Wallentin L.For th Swedish register of Cardiac Intensive Care(RISKS-HIA).Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival.JAMA，2001，285:430-436.
9 Aronow HD，Topol EJ，Roe MT，et al.Effect of lipid lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes:on observational study.Lancet，2001，357:1063-1068.
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10 McGuire DK，Kristinsson A，Bhapkar MV，et al.Early statin use after ocutecoronary syndromes(ACS)and outcomes at90days[abstract].Circulation，2001，104(2Suppl):343.
11 Vallance P，Collier J，Bhagat K，et al.Infection，inflammation，and inˉfarction:does acute endothelial dysfunction provide a link?Lancet，1997，349:1391-1392.
12 Bickel C，Rupprecht HJ，Blankenberg，S，et al.Influence of HMG-CoA reductase inhibitors on markers of coagulation，systemic inflammaˉtion and soluble cell adhesion.Int J Cardiol，2002，82:25-31.
, 百拇医药
13 Albert MA，Daniclson E，Rifai N，et al.Effect of statin therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inflammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study.JAMA，2001，286:64-70.
14 Plenge JK，Henandez TL，Weil KM，et al.Simvastatin lowers C-reacˉtive protein within14days:an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction.Circulation，2002，106:1447-1452.
15 Riesen WF，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvasˉtarin on C-reactive protein.Eur Heart J，2002，23:794-799.
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16 Osamah H，Mira R，Sorina S，et al.Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets.Br J Clin Pharmacol，1997，44:77-83.
17 Puccetti L，Bruni F，Bova G，et al.Effect of diet and treatment with statins on plateletdependent thrombin generation in hypercholesˉterolemic subjects.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2001，11:378-387.
18 Laufs U，Gertz K，Huang P，et al.Atorvastatin upregulates typeⅢniˉtric oxide synthase in thrombocytes，decreases platelet activation，and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice.Stroke，2000，31:2442-2449.
, 百拇医药
19 Wiesbauer F，Kaun C，Zom G，et al.HMG-CoA reductase inhibitors affect the fibrinolytic system of human vascular cells in vitro:a comparˉative study using different statins.Br J Pharmacol，2002，135:284-292.
20 Ulrich L，Vito LF，Jorge P，et al.Upregulation of Endothelial Nitric Oxˉide Synthase by HMG-CoA Reductase Inhibitors.Circulation，1998，97:1129-1135.
21 Anderson YJ，Meredith IT，Yeung AC，et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronaryvasomotion.N Eng J Med，1995，332:488-493.
, 百拇医药
22 Porter KE，Naik J，Turner NA，et al.Simvastatin inhibits human sapheˉnous vein neointima formation via inhibition of smooth muscle cell poˉliferation and migration.J Vasc Surg，2002，36:150-157.
23 Takahashi M，Ogata Y，Okazaki H，et al.Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth myscle cells.J Cardiovasc Pharmacol，2002，39:310-317.
24 Xu CB，Stenman E，Edvinsson L.Reduction of bFGF-induced smooth muscle cell proliferation and endothelin receptor mRNA expression by mevastatin and atorvastatin.Biochem Pharmacol，2002，64(3):497-505.
作者单位:056001河北省邯郸市中心医院
(收稿日期:2003-06-12) (编辑 小川), 百拇医药
由于三个大规模随机临床试验(4S、CARE、LIPID) [1～3] 已证实，冠心病患者接受他汀类药物(3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)治疗可以显著降低心血管病死率和总死亡率，因而他汀类药物现已广泛应用于冠心病的二级预防。现已明确急性冠状动脉综合征(ACS)的死亡率以及缺血时间的再发生率在ACS发生后的早期最高 [4] 。而上述三个大规模临床研究均除外了发病时间距入组时间在3个月以内的ACS患者，也没有直接检验ACS患者接受他汀类药物治疗的益处。最近的一些临床研究结果表明，ACS患者早期接受他汀类药物治疗能够获益，本文对此方面的研究进展作一综述。
1 ACS早期他汀类药物治疗的临床研究
MIRACL(积极降胆固醇治疗减少心肌缺血)试验 [5] 是第一个公开发表的评估ACS患者早期他汀类药物治疗效果的随机对照临床试验。MIRACL试验入选了3086例不稳定心绞痛(46%)和非Q波心肌梗死(54%)的患者，患者入院后24～96h内随机给予阿托伐他汀(80mg/d)或安慰剂。在最近6个月内有Q波心肌梗死、冠状动脉旁路术(CABG)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以及有严重的充血性心力衰竭患者被排除试验。研究定义初级终点为死亡、非致命性心肌梗死、需要复苏的心脏骤停，或具客观证据并需急诊入院的症状性心肌缺血。随访4个月时，复合初级重点的发生率在阿托伐他汀组为14.8%，而安慰剂组为17.4%(RR，0.84;95%CI，0.70～1.00;P=0.048)。进一步分析发现两组在死亡、非致命性心肌梗死或心肺复苏的危险性方面没有显著性差异，而前述的差异几乎完全是由于阿托伐他汀组心肌缺血的发生率显著降低所致(RR，0.74;95%CI，O.57～0.95;P=0.02)。4个月时阿托伐他汀组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降40%，但分析发现LDL-C的降低与复合初级终点发生率之间无明显相关，提示此可能与他汀类药物的非降脂作用有关。MIRACL研究中除肝酶阿托伐他汀组(2.5%)较安慰剂组(0.6%)增高外，其他严重副作用较少并与安慰剂组一致(均<1%)。
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L-CAD(随机的血脂与冠状动脉疾病)研究 [6] 是一急性冠脉事件后即刻开始普伐他汀(土消胆胺/烟酸)治疗的随机对照研究。该研究共包括135例急性心肌梗死(AMI)或不稳定心绞痛需要PCI的患者，总胆固醇(TC)高于5.2mmol/L同时LDL高于3.4mmol/L。患者随机分为两组，一组给予降脂治疗(普伐他汀20～40mg/d+消胆胺/烟酸)，另一组给予常规处理。分组距入院的时间平均6天。随访中采用的联合终点包括:总死亡率、非致命性心肌梗死、需要急诊PCI、卒中、新发生的外周血管疾病。2年时临床终点的发生率普伐他汀组(17%)明显低于对照组(43%)(比数比，0.28;95%CI，0.13～0.60;P=0.005)。
FLORIDA(急性心肌梗死后即刻氟伐他汀治疗对心肌缺血的作用)研究 [7] 是一随机对照试验。试验包括540例入院2周内的AMI患者，分为治疗组(氟伐他汀40mg/d，每日2次)和安慰剂组。研究结果表明，两组间在以心血管病性死亡、非心血管病性死亡，再发心肌梗死，必须住院的复发性心肌缺血，需要PCI或CABG为终点事件的发生率差异无显著性，但氟伐他汀组严重心肌缺血的患者在治疗1年后不良事件的发生有减少的趋势(P=0.08)。
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Stenestrand等 [8] 最近报道，出院前或出院时使用他汀类药物可以改善心肌梗死后患者1年存活率。在这个前瞻性队列研究中，采用了瑞典1995～1998年58家医院心脏监护病房积累的资料。1年内的死亡数据来自瑞典国家的公民死亡原因登记。5528例患者在住院期间或出院前接受他汀类药物治疗，14071例患者住院期间未给予他汀类药物治疗。未接受他汀类药物治疗的患者未经校正的1年死亡率是9.3%，而与之相比接受他汀类药物治疗的死亡率是4%。校正了组间差异等情况后，患者出院时应用他汀类药物治疗可以明显较少1年时各种原因的死亡率(RR，0.75;95%CI，0.63～0.89;P=0.001)。
Aronon等 [9] 对PURSUIT研究和GUSTOⅡB研究的数据汇总的再分析结果表明，患者出院后应用他汀类药物可以明显降低6个月时的死亡率(RR，0.48;95%CI，0.37～0.63，P=0.0001)。在校正了具有明确他汀类药物治疗适应证的情况及各种干扰因素后，他汀类药物治疗的益处仍很明显(RR，0.67;P=0.023)。但也有研究如SYMPHONY试验 [10] 的结果认为ACS早期给予他汀类药物治疗并无明显获益。
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2 ACS早期他汀类药物治疗的作用机制
现已明确ACS主要是由不稳定斑块破裂、继发血栓形成所致，多种因素参与了这一病理生理过程。ACS早期应用他汀类药物减少临床事件的发生，其作用机制除了降脂作用之外，还有许多非降脂作用。超出降脂治疗的许多可能的机制，即所谓多向性效应，已被提出作为他汀类药物治疗益处的解释。
2.1 抗炎与稳定斑块 高水平血浆炎症反应标志物可以预示斑块破裂，这些标志物包括:P-选择素、白介素-6(IL-6)、α肿瘤坏死因子、可溶性细胞粘附因子-1(SICAM-1)、C反应蛋白(CRP)等，其中CRP又被视为是心血管事件的重要独立预测因子 [11] 。由炎症细胞分泌的细胞因子可以影响内皮功能、平滑肌细胞增生、胶原降解和血栓形成。Bickel等 [12] 的研究结果表明，在血浆总胆固醇、LDL-C、和甘油三酯水平无明显变化的情况下，冠心病患者服用他汀类药物后可使P-选择素、CRP、IL-6水平均有降低。研究还证实普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均可有效地降低血浆CRP水平，此过程并不依赖于血浆LDL-C水平的降低 [13～15] 。
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2.2 抗血栓作用 以往认为他汀类药物减少血小板聚集的作用是通过降脂作用实现的，最近的研究发现这一作用还有其他机制参与;氟伐他汀和洛伐他汀直接作用于血小板影响血小板的聚集 [16] ，辛伐他汀和阿托伐他汀可以降低血小板依赖的凝血酶产生 [17] ，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀还可以通过促一氧化氮的生成而抑制血小板的聚集 [18] 。研究发现除普伐他汀外，其他他汀类药物(辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀)在mRNA水平上均可明显减少人平滑肌细胞和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的生成，增加人平滑肌细胞组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的生成 [19] 。上述研究结果说明他汀类药物抑制血栓形成的作用是多环节的，涉及到血小板、凝血及纤溶多个过程。
2.3 对血管壁的作用 他汀类药物改善血管内皮功能的作用可能是多方面的。辛伐他汀和洛伐他汀通过上调内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶的表达使NO合成增加，从而达到舒张血管的作用 [20] 。普伐他汀和洛伐他汀通过抑制乙酰胆碱的缩血管作用而表现为对内皮功能的改善 [21] 。平滑肌细胞参与动脉粥样斑块的形成，平滑肌细胞的数量及其所产生的胶原纤维的多少可影响到斑块的稳定性。细胞培养及动物实验研究结果表明，辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀均有抑制平滑肌细胞迁移和增生或诱导其凋亡的作用 [22～24] 。
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现有的证据表明，ACS患者如果具有冠心病二级预防指南中降脂治疗的指征，就应该在患者出院时进行他汀类药物治疗。如果ACS患者LDL-C在目标值2.6mmol/L以下，发病后立即进行他汀类药物治疗是否有益尚不明确，还需要更多的研究加以证实。
参考文献
1 Scandinavian Simvastain Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in4444patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet，1994，344:1383-1389.
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14 Plenge JK，Henandez TL，Weil KM，et al.Simvastatin lowers C-reacˉtive protein within14days:an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction.Circulation，2002，106:1447-1452.
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18 Laufs U，Gertz K，Huang P，et al.Atorvastatin upregulates typeⅢniˉtric oxide synthase in thrombocytes，decreases platelet activation，and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice.Stroke，2000，31:2442-2449.
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19 Wiesbauer F，Kaun C，Zom G，et al.HMG-CoA reductase inhibitors affect the fibrinolytic system of human vascular cells in vitro:a comparˉative study using different statins.Br J Pharmacol，2002，135:284-292.
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21 Anderson YJ，Meredith IT，Yeung AC，et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronaryvasomotion.N Eng J Med，1995，332:488-493.
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22 Porter KE，Naik J，Turner NA，et al.Simvastatin inhibits human sapheˉnous vein neointima formation via inhibition of smooth muscle cell poˉliferation and migration.J Vasc Surg，2002，36:150-157.
23 Takahashi M，Ogata Y，Okazaki H，et al.Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth myscle cells.J Cardiovasc Pharmacol，2002，39:310-317.
24 Xu CB，Stenman E，Edvinsson L.Reduction of bFGF-induced smooth muscle cell proliferation and endothelin receptor mRNA expression by mevastatin and atorvastatin.Biochem Pharmacol，2002，64(3):497-505.
作者单位:056001河北省邯郸市中心医院
(收稿日期:2003-06-12) (编辑 小川), 百拇医药