转化生长因子β 1 及其Ⅱ型受体与肿瘤关系的研究进展
http://www.100md.com
中华医学研究杂志
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)09-0796-03
转化生长因子β(Transforming growth factor，TGF-β)是一组对各种细胞具有刺激或抑制作用的超家族多肽。TGF-β 1 是目前已知与肿瘤关系极为密切而具有代表性的细胞因子。而TGF-β受体(TβR)又在TGF-β信号传导、生物学效应等方面起重要作用，尤其是TβR-Ⅱ水平的变化影响TGF-β的功能 [1，2] 。现就TGF-β 1 以及TβR-Ⅱ与肿瘤发生发展的研究进展作一综述。
1 TGF-β 1 以及TβR的结构、信号传导
TGF-β为超基因家族，脊椎动物中存在有5种TGF-β基因，是细胞生长的多功能调节剂，在哺乳动物中表达3种(TGF-β 1 、TGF-β 2 、TGF-β 3 )，它们是结构与功能相关的异构体。人TGF-β 1 、TGF-β 2 和TGF-β 3 的基因分别定位于染色体19q3、1q41、14q24三个不同的单体上，均含有7个外显子，且其外显子和内含子的缝接处核酸序列也相同，3种TGF-β之间其核酸序列具有高度同源性。TGF-β广泛存在于各种正常细胞及转化细胞中，其中TGF-β 1 尤为普遍。TGF-β 1 是机体正常细胞及上皮肿瘤细胞生长的负调控因子 [2，3] ，TGF-β 1 必须通过与细胞膜表面的特异性受体(TGF-βR)相结合，才能发挥调节作用 [4，5] 。
, 百拇医药
在人类细胞膜表面存在的与TGF-β 1 有高度亲和力的受体为TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ。其中TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ在大多数细胞和组织中普遍表达，是分子量分别为53kD和75kD的跨膜糖蛋白，均有一个较小的富含半胱氨酸的细胞外区、跨膜区和一个具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的细胞内区。TβR-Ⅱ是由4部分组成:23个氨基酸组成的信号肽;136个氨基酸组成的细胞外区;30个氨基酸组成的跨膜区;387个氨基酸组成的细胞内区。TβR-Ⅱ细胞内区是由丝氨酸/苏氨酸构成短尾，TβR-Ⅱ细胞外区富含半胱氨酸，细胞内区高度保守，提示它在TGF-β信号传导中起重要作用。研究表明TβR-Ⅱ是结构活化激酶，具有自身磷酸化功能，并能与游离的TGF-βs结合成为复合物。TβR-Ⅲ是三种膜受体在细胞膜表面分布数量最多的膜蛋白，其多为β多糖，TβR-Ⅲ和TGF-β 1 具有高度亲和力，但不直接参与TGF-β 1 信号传导。
TGF-β的信号传导通路较为复杂，包括其与受体的相互识别、结合以及下游一些信号中介分子诸如Smad2，Smad4的相互作用等 [3，5，6] 。从正常和转化的细胞中分泌的TGF-β 1 以前体的形式存在，需经活化后才能有生物学活性。活化的TGF-β 1 或者直接结合TβR-Ⅱ或者通过TβR-Ⅲ间接结合TβR-Ⅱ，从而形成TGF-β/TβR-Ⅱ复合物，迅速与TβR-Ⅰ结合并与之形成稳定的三元复合物，而使TβR-Ⅰ磷酸化。磷酸化的TβR-Ⅰ可活化受体特异性的Smad2、Smad3，而使其磷酸化，磷酸化的Smad2、Smad3脱离TβR-Ⅰ，而与Smad4结合形成异源三聚体，转位至细胞核内调节靶基因转录 [3，5，6] 。此外，除了Sm
, 百拇医药
ad传导途径，TGF-β还有其他的信号转导诸如TAK-1，ERK-1/2等。
2 TGF-β 1 与肿瘤
肿瘤发生和发展是一种多基因参与，多因素影响的多步骤复杂过程。正常细胞的增殖、分化、凋亡处于机体的严格调控之下，肿瘤发生的机制之一是细胞对负反馈抑制物的反应性发生改变而使细胞逃脱了正常生长调控 [6，7] 。TGF-β 1 是一种多功能的生长因子，由于TGF-β 1 能抑制大多数正常细胞及上皮肿瘤细胞的生长，被认为是机体细胞生长主要的负调控因子，它调节细胞分化、生长的功能已在肿瘤发病机制的研究中引起极大的重视。TGF-β 1 与肿瘤的关系表现为双向作用，在肿瘤形成早期，可抑制肿瘤细胞的生长;而在肿瘤发生、进展、转移过程中则能促进肿瘤生长并表现出恶性特征。
肿瘤细胞早期主要受来自邻近的正常细胞旁分泌所产生的刺激性生长因子和抑制性生长因子的调控，自分泌或旁分泌的TGF-β 1 需被活化后才可具有抑制肿瘤生长的作用。随着肿瘤的进展使肿瘤的生长不依赖于周围微环境而自身失去活化TGF-β 1 的能力，使其对TGF-β1 的反应性降低，促进肿瘤的发展 [6] ，而另一方面，在多种肿瘤中存在TGF-β 1 的高表达，可能改变了肿瘤组织的微环境(诱导局部血管增生、胞外基质形成及抑制免疫监视)，为肿瘤细胞的增殖提供了有利环境 [7] 。因此，在肿瘤发生早期TGF-β 1 可能作为肿瘤抑制因子起作用;但在肿瘤发展过程中，随着TGF-β 1 的合成增加，对肿瘤的发展起了促进作用。
, http://www.100md.com
在人类许多类型肿瘤的研究发现，肿瘤病人体内TGF-β水平明显高于正常对照，且已证实与肿瘤的病程密切相关，这说明TGF-β在肿瘤的进展、浸润及转移方面有重要作用 [7～9] 。
3 TβR-Ⅱ与肿瘤
TGF-β信号传导通路TβR-Ⅱ、TβR-Ⅰ、Smad、靶基因的任一改变都和人类肿瘤相关，肿瘤细胞最常见的是TβRⅡ表达异常，而胃肠道、乳腺、头颈部等肿瘤存在TβRⅡ数量改变、亚细胞分布异常和基因突变 [6，7，10，11] 。
近年许多研究认为对TGF-β应答的丧失是肿瘤形成的一个主要因素。实验研究表明，功能性TβR-Ⅰ和(或)TβR-Ⅱ表达异常可导致TGF-β失应答和肿瘤的发生，特别是TβR-Ⅱ表达异常是机体细胞逃逸TGF-β生长抑制作用，从而致使细胞失控性增殖导致癌变的一个重要改变 [6，7，11，12] 。多种肿瘤细胞存在TβR-Ⅱ蛋白数量的减少，TβR-Ⅱ蛋白的减少和分布的改变使TGF-β 1 无法和受体结合，TGF-β 1 在肿瘤细胞的信号传导受阻，无法发挥对细胞的生长抑制作用 [6～8，12] 。
, 百拇医药
微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)是指DNA序列中简单重复序列的碱基长度发生变化，表现为DNA复制错误(replication error，RER)引起的简单重复序列的增加或丢失。TβR-Ⅱ的mRNA中有两个微卫星序列，出现在709～718间的10个poly A和在1872～1877、1931～1936间分别出现的3个GT序列。众多学者一致认为，在MSI表达阳性的癌细胞中，这种微卫星序列是编码多种癌相关基因的突变靶基因 [11，13] 。Sandra等研究发现在MSI表达阳性的癌细胞中有90%可发现存在βR-Ⅱ的突变 [13] 。Markowitz、Marianne等研究发现，结肠癌细胞系VACO481属于RER+表型，TβRⅡmRNA虽表达正常，但膜表面TβRⅡ缺失。cDˉNA测序发现，在6个碱基GTGTGT重复序列(1931～1936核苷酸)之间插入了一个GT序列，导致移码突变，从而造成了有29个氨基酸组成的强碱性C末端取代了33个氨基酸组成的弱酸性C末端。这表明TβRⅡ基因突变造成其蛋白表达产物C端序列的改变，影响了其在细胞膜表面的表达 [11，13] 。
, 百拇医药
肿瘤组织TβR-ⅡcDNA中还存在另一形式移码突变。5′端709～718核苷酸存在10个碱基组成的脱氧腺苷重复序列即Poly A，其中有1个或2个碱基插入或缺失，过早形成终止密码子，使原本567个氨基酸组成的TβR-Ⅱ在161或129氨基酸位点上终止，并且此突变体断裂在跨膜区的N端侧，显然是无功能的。许多研究表明，TβR-Ⅱ基因的Poly A10重复序列区域为其突变热点，这种突变的TβR-Ⅱ表达异常，与肿瘤恶性程度相关 [11，13，14] 。TβR-Ⅱ的变异也可因其丝氨酸/苏氨酸激酶区3′端的点突变及碱基缺失而发生突变。上述变异的TβR-Ⅱ可编码产生一截短的无信号传递功能的Ⅱ型受体蛋白，从而使TGF-β抑制效应传导通路被阻断。研究显示，多数癌细胞系存在有TβR-Ⅱ基因的突变，TβR-Ⅱ突变介导细胞逃逸TGF-β的抑生长控制，使细胞不对TGF-β产生应答效应 [6，7，11，12，15] 。此外在多种肿瘤中已发现TGF-β底物Smad2、Smad4的变异，动物模型揭示Smad4的突变在大肠腺瘤向大肠癌的转变中起重要作用 [7] 。由此说明，Smad的失活可导致TGF-β信号传导受阻，而促
, http://www.100md.com
进肿瘤的发生 [3，5] 。
许多肿瘤细胞表面的TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ表达明显减少，这可能会是导致肿瘤细胞对TGF-β活化能力降低的主要原因。通过对多种肿瘤的研究发现，肿瘤细胞TGF-β的过表达和TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ表达减少与肿瘤的深部组织浸润、淋巴结转移、肿瘤病理分期以及不良预后明显相关。并证实TβR-Ⅱ的减少是导致肿瘤的发生、增殖及侵袭转移的一个重要原因 [4，7，8，12] 。
M.Tateishi等对TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ与胃癌的研究显示，TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ在肿瘤中表达减少，并揭示TβR-Ⅱ的阳性表达与肿瘤的进展、转移及不良预后存在明显关联 [8] 。通过对乳腺癌的研究发现，在由正常乳腺组织转变为乳腺增生或良性肿瘤乃至发展为乳腺癌，TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ的阳性表达逐步降低且有相当一部分乳腺癌TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ不表达，这提示由于TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ的丢失而使增生细胞逃逸TGF-β 1 的生长抑制作用，导致细胞 的不典型性增生和癌变;乳腺癌失去对TGF-β 1 的负性调节的作用可能与TβR-Ⅱ密切相关，TβR-Ⅱ与肿瘤的深部组织浸润、淋巴结转移有关 [9] 。结肠癌、喉癌等的研究中也有相似的结果。这表明检测TβR-Ⅱ在肿瘤组织中的表达状况可能成为预测肿瘤预后的重要指标，也有望用于检测肿瘤的转归以及手术或药物化疗的临床效果判断 [7] 。
, 百拇医药
TGF-β信号传导通路可介导细胞生长抑制效应，所以通常认为由该通路的配、受体、Smad蛋白、转录调节的靶基因组成一个肿瘤抑制通路。在肿瘤防治上，通过改变该通路的某一环节有望改善肿瘤发生发展状况而达到防治效果。随着肿瘤与TGF-β 1 及其受体关系研究的不断进展，人们已开始试验应用TGF-β、TβR-Ⅱ相关生物制剂用于肿瘤防治的研究 [16] 。通过对TβR-Ⅱ表达降低的细胞恢复其对TGF-β的敏感性，而减少肿瘤的发生。动物实验证实，应用TGF-β单克隆抗体中和TGF-β等，可以有效的抑制进展期的肿瘤生长与转移能力。
4 问题与展望
TGF-β 1 及其Ⅱ型受体，与肿瘤的关系复杂，同时也受多种因素的影响，TGF-β 1 及其Ⅱ型受体参与了肿瘤的发生、进展、侵袭和转移等各个方面，并与肿瘤不良预后密切相关。虽然关于TGF-β信号传导的分子机制的研究进展迅速，相关途径已大部分阐明，但诸如TGF-β受体的底物的分子识别、细胞膜受体后传导路径的具体方式、受体的具体功能以及肿瘤细胞过量自分泌的TGF-β是否与受体系统活性改变有关等问题，尚有待于进一步研究。近年来开展的TGF-β 1 及其Ⅱ型受体与肿瘤防治的实验性研究已初获成效。相信在肿瘤的发生发展机制中，TGF-β及其受体的理论研究，必将为人们有效防治肿瘤提供一条新的途径。
, 百拇医药
参考文献
1 Massague，J.TGF-beta signal transduction.Annu Rev Biochem，1998，67:753-791.
2 Moses HL，Yang EY，Pietenpol JA.Regulation of epithelial proliferaˉtion by TGF-beta.Ciba Found Symp，1991，157:66-80.
3 Massague J，Blain SW，Lo RS.TGF-βsignaling in growth control，cancer and heritable disorders.Cell，2000，103:295-309.
4 Wells RG，Gilboa L，Sun Y，et al.Transforming growth factor-βinˉduces formation of a dithiothreitol-resistant typeⅠ/typeⅡreceptor complex in live cells.J Biol Chem，1999，274:5716-5722.
, http://www.100md.com
5 Derynck R，Zhang Y，Feng XH.Smads:transcriptional activators of TGF-βresponses.Cell，1998，95:737-740.
6 Trilok VP，Patricia G，Xie W，et al.Transforming growth factor-βsigˉnaling is disabled early in human endometrial carcinogenesis concomitant with loss of growth inhibition.Cancer Res，2002，62:2778-2790.
7 Yasuyuki F，Minoru F，Norihiro M，et al.Reduced expression of transˉforming growth factor-βreceptors is unfavorable prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma.Int J Cancer，2003，104:161-166.
, 百拇医药
8 MTateishi，I Kusaba，H Masuda，et al.The progression of invasiveˉness regarding the role of transforming growth factorβreceptor typeⅡin gastric cancer.Eur J of Surg Onc，2000，26:377-380.
9 Rebecca SM，Nacy D，Christoph AR，et al.Blockade of TGF-βinˉhibits mammary tumor cell viability，migration，and metastases.J Clin Invest，2002，109:1551-1559.
10 Derynck R，Akhurst RJ，Balmain A.TGF-βsignaling in tumor supˉpression and cancer progression.Nat Genet，2001，29:117-129.11 Marianne KG.A TGFˉβRⅡframeshift-mutation-derived CTL epiˉtope reconised by HLA-A2-restricted CD8 + T cells.Cancer Imˉmunology and Immunotherapy，2001，50:469-476.
, http://www.100md.com
12 A Franchi，O Gallo，I Sardi，et al.Downregulation of transforming growth factorβtypeⅡreceptor in laryngeal carcinogensis.J of Clin Path，2001，54:201-204.
13 Sandra JE，Ilona O，Sharon P，et al.Elimination of colon cancer in germ-free Transforming growth factor-beta1-deficient mice.Canˉcer Res，2002，62:6362-6366.
14 Shiji T，Masaki M，Kenichi M，et al.A dominat negative mutation of transforming growth factorβreceptor typeⅡgene in microsatellite stable oesophageal carcinoma.British J Cancer，2000，82:1557-1560.
, 百拇医药
15 Ki-Hyuk Shin，Young Jin Park.Mutational analysis of the transformˉing growth factorβreceptor typeⅡgene in hereditary nopolyposis colˉorectal cancer and early-onset colorectal cancer patients.Clin Cancer Res，2000，6:536-540.
16 Ellen L，Pernilla R，Christian S，et al.Interference with TGF-β 1 and TGF-β 3 in tumor stroma lowers tumor interstitial fluid pressure inˉdependently of growth in experimental carcinoma.Int J Cancer，2002，102:453-462.
作者单位:250012山东大学齐鲁医院整形科
(收稿日期:2003-07-09) (编辑 小川), http://www.100md.com
转化生长因子β(Transforming growth factor，TGF-β)是一组对各种细胞具有刺激或抑制作用的超家族多肽。TGF-β 1 是目前已知与肿瘤关系极为密切而具有代表性的细胞因子。而TGF-β受体(TβR)又在TGF-β信号传导、生物学效应等方面起重要作用，尤其是TβR-Ⅱ水平的变化影响TGF-β的功能 [1，2] 。现就TGF-β 1 以及TβR-Ⅱ与肿瘤发生发展的研究进展作一综述。
1 TGF-β 1 以及TβR的结构、信号传导
TGF-β为超基因家族，脊椎动物中存在有5种TGF-β基因，是细胞生长的多功能调节剂，在哺乳动物中表达3种(TGF-β 1 、TGF-β 2 、TGF-β 3 )，它们是结构与功能相关的异构体。人TGF-β 1 、TGF-β 2 和TGF-β 3 的基因分别定位于染色体19q3、1q41、14q24三个不同的单体上，均含有7个外显子，且其外显子和内含子的缝接处核酸序列也相同，3种TGF-β之间其核酸序列具有高度同源性。TGF-β广泛存在于各种正常细胞及转化细胞中，其中TGF-β 1 尤为普遍。TGF-β 1 是机体正常细胞及上皮肿瘤细胞生长的负调控因子 [2，3] ，TGF-β 1 必须通过与细胞膜表面的特异性受体(TGF-βR)相结合，才能发挥调节作用 [4，5] 。
, 百拇医药
在人类细胞膜表面存在的与TGF-β 1 有高度亲和力的受体为TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ。其中TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ在大多数细胞和组织中普遍表达，是分子量分别为53kD和75kD的跨膜糖蛋白，均有一个较小的富含半胱氨酸的细胞外区、跨膜区和一个具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的细胞内区。TβR-Ⅱ是由4部分组成:23个氨基酸组成的信号肽;136个氨基酸组成的细胞外区;30个氨基酸组成的跨膜区;387个氨基酸组成的细胞内区。TβR-Ⅱ细胞内区是由丝氨酸/苏氨酸构成短尾，TβR-Ⅱ细胞外区富含半胱氨酸，细胞内区高度保守，提示它在TGF-β信号传导中起重要作用。研究表明TβR-Ⅱ是结构活化激酶，具有自身磷酸化功能，并能与游离的TGF-βs结合成为复合物。TβR-Ⅲ是三种膜受体在细胞膜表面分布数量最多的膜蛋白，其多为β多糖，TβR-Ⅲ和TGF-β 1 具有高度亲和力，但不直接参与TGF-β 1 信号传导。
TGF-β的信号传导通路较为复杂，包括其与受体的相互识别、结合以及下游一些信号中介分子诸如Smad2，Smad4的相互作用等 [3，5，6] 。从正常和转化的细胞中分泌的TGF-β 1 以前体的形式存在，需经活化后才能有生物学活性。活化的TGF-β 1 或者直接结合TβR-Ⅱ或者通过TβR-Ⅲ间接结合TβR-Ⅱ，从而形成TGF-β/TβR-Ⅱ复合物，迅速与TβR-Ⅰ结合并与之形成稳定的三元复合物，而使TβR-Ⅰ磷酸化。磷酸化的TβR-Ⅰ可活化受体特异性的Smad2、Smad3，而使其磷酸化，磷酸化的Smad2、Smad3脱离TβR-Ⅰ，而与Smad4结合形成异源三聚体，转位至细胞核内调节靶基因转录 [3，5，6] 。此外，除了Sm
, 百拇医药
ad传导途径，TGF-β还有其他的信号转导诸如TAK-1，ERK-1/2等。
2 TGF-β 1 与肿瘤
肿瘤发生和发展是一种多基因参与，多因素影响的多步骤复杂过程。正常细胞的增殖、分化、凋亡处于机体的严格调控之下，肿瘤发生的机制之一是细胞对负反馈抑制物的反应性发生改变而使细胞逃脱了正常生长调控 [6，7] 。TGF-β 1 是一种多功能的生长因子，由于TGF-β 1 能抑制大多数正常细胞及上皮肿瘤细胞的生长，被认为是机体细胞生长主要的负调控因子，它调节细胞分化、生长的功能已在肿瘤发病机制的研究中引起极大的重视。TGF-β 1 与肿瘤的关系表现为双向作用，在肿瘤形成早期，可抑制肿瘤细胞的生长;而在肿瘤发生、进展、转移过程中则能促进肿瘤生长并表现出恶性特征。
肿瘤细胞早期主要受来自邻近的正常细胞旁分泌所产生的刺激性生长因子和抑制性生长因子的调控，自分泌或旁分泌的TGF-β 1 需被活化后才可具有抑制肿瘤生长的作用。随着肿瘤的进展使肿瘤的生长不依赖于周围微环境而自身失去活化TGF-β 1 的能力，使其对TGF-β1 的反应性降低，促进肿瘤的发展 [6] ，而另一方面，在多种肿瘤中存在TGF-β 1 的高表达，可能改变了肿瘤组织的微环境(诱导局部血管增生、胞外基质形成及抑制免疫监视)，为肿瘤细胞的增殖提供了有利环境 [7] 。因此，在肿瘤发生早期TGF-β 1 可能作为肿瘤抑制因子起作用;但在肿瘤发展过程中，随着TGF-β 1 的合成增加，对肿瘤的发展起了促进作用。
, http://www.100md.com
在人类许多类型肿瘤的研究发现，肿瘤病人体内TGF-β水平明显高于正常对照，且已证实与肿瘤的病程密切相关，这说明TGF-β在肿瘤的进展、浸润及转移方面有重要作用 [7～9] 。
3 TβR-Ⅱ与肿瘤
TGF-β信号传导通路TβR-Ⅱ、TβR-Ⅰ、Smad、靶基因的任一改变都和人类肿瘤相关，肿瘤细胞最常见的是TβRⅡ表达异常，而胃肠道、乳腺、头颈部等肿瘤存在TβRⅡ数量改变、亚细胞分布异常和基因突变 [6，7，10，11] 。
近年许多研究认为对TGF-β应答的丧失是肿瘤形成的一个主要因素。实验研究表明，功能性TβR-Ⅰ和(或)TβR-Ⅱ表达异常可导致TGF-β失应答和肿瘤的发生，特别是TβR-Ⅱ表达异常是机体细胞逃逸TGF-β生长抑制作用，从而致使细胞失控性增殖导致癌变的一个重要改变 [6，7，11，12] 。多种肿瘤细胞存在TβR-Ⅱ蛋白数量的减少，TβR-Ⅱ蛋白的减少和分布的改变使TGF-β 1 无法和受体结合，TGF-β 1 在肿瘤细胞的信号传导受阻，无法发挥对细胞的生长抑制作用 [6～8，12] 。
, 百拇医药
微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)是指DNA序列中简单重复序列的碱基长度发生变化，表现为DNA复制错误(replication error，RER)引起的简单重复序列的增加或丢失。TβR-Ⅱ的mRNA中有两个微卫星序列，出现在709～718间的10个poly A和在1872～1877、1931～1936间分别出现的3个GT序列。众多学者一致认为，在MSI表达阳性的癌细胞中，这种微卫星序列是编码多种癌相关基因的突变靶基因 [11，13] 。Sandra等研究发现在MSI表达阳性的癌细胞中有90%可发现存在βR-Ⅱ的突变 [13] 。Markowitz、Marianne等研究发现，结肠癌细胞系VACO481属于RER+表型，TβRⅡmRNA虽表达正常，但膜表面TβRⅡ缺失。cDˉNA测序发现，在6个碱基GTGTGT重复序列(1931～1936核苷酸)之间插入了一个GT序列，导致移码突变，从而造成了有29个氨基酸组成的强碱性C末端取代了33个氨基酸组成的弱酸性C末端。这表明TβRⅡ基因突变造成其蛋白表达产物C端序列的改变，影响了其在细胞膜表面的表达 [11，13] 。
, 百拇医药
肿瘤组织TβR-ⅡcDNA中还存在另一形式移码突变。5′端709～718核苷酸存在10个碱基组成的脱氧腺苷重复序列即Poly A，其中有1个或2个碱基插入或缺失，过早形成终止密码子，使原本567个氨基酸组成的TβR-Ⅱ在161或129氨基酸位点上终止，并且此突变体断裂在跨膜区的N端侧，显然是无功能的。许多研究表明，TβR-Ⅱ基因的Poly A10重复序列区域为其突变热点，这种突变的TβR-Ⅱ表达异常，与肿瘤恶性程度相关 [11，13，14] 。TβR-Ⅱ的变异也可因其丝氨酸/苏氨酸激酶区3′端的点突变及碱基缺失而发生突变。上述变异的TβR-Ⅱ可编码产生一截短的无信号传递功能的Ⅱ型受体蛋白，从而使TGF-β抑制效应传导通路被阻断。研究显示，多数癌细胞系存在有TβR-Ⅱ基因的突变，TβR-Ⅱ突变介导细胞逃逸TGF-β的抑生长控制，使细胞不对TGF-β产生应答效应 [6，7，11，12，15] 。此外在多种肿瘤中已发现TGF-β底物Smad2、Smad4的变异，动物模型揭示Smad4的突变在大肠腺瘤向大肠癌的转变中起重要作用 [7] 。由此说明，Smad的失活可导致TGF-β信号传导受阻，而促
, http://www.100md.com
进肿瘤的发生 [3，5] 。
许多肿瘤细胞表面的TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ表达明显减少，这可能会是导致肿瘤细胞对TGF-β活化能力降低的主要原因。通过对多种肿瘤的研究发现，肿瘤细胞TGF-β的过表达和TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ表达减少与肿瘤的深部组织浸润、淋巴结转移、肿瘤病理分期以及不良预后明显相关。并证实TβR-Ⅱ的减少是导致肿瘤的发生、增殖及侵袭转移的一个重要原因 [4，7，8，12] 。
M.Tateishi等对TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ与胃癌的研究显示，TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ在肿瘤中表达减少，并揭示TβR-Ⅱ的阳性表达与肿瘤的进展、转移及不良预后存在明显关联 [8] 。通过对乳腺癌的研究发现，在由正常乳腺组织转变为乳腺增生或良性肿瘤乃至发展为乳腺癌，TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ的阳性表达逐步降低且有相当一部分乳腺癌TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ不表达，这提示由于TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ的丢失而使增生细胞逃逸TGF-β 1 的生长抑制作用，导致细胞 的不典型性增生和癌变;乳腺癌失去对TGF-β 1 的负性调节的作用可能与TβR-Ⅱ密切相关，TβR-Ⅱ与肿瘤的深部组织浸润、淋巴结转移有关 [9] 。结肠癌、喉癌等的研究中也有相似的结果。这表明检测TβR-Ⅱ在肿瘤组织中的表达状况可能成为预测肿瘤预后的重要指标，也有望用于检测肿瘤的转归以及手术或药物化疗的临床效果判断 [7] 。
, 百拇医药
TGF-β信号传导通路可介导细胞生长抑制效应，所以通常认为由该通路的配、受体、Smad蛋白、转录调节的靶基因组成一个肿瘤抑制通路。在肿瘤防治上，通过改变该通路的某一环节有望改善肿瘤发生发展状况而达到防治效果。随着肿瘤与TGF-β 1 及其受体关系研究的不断进展，人们已开始试验应用TGF-β、TβR-Ⅱ相关生物制剂用于肿瘤防治的研究 [16] 。通过对TβR-Ⅱ表达降低的细胞恢复其对TGF-β的敏感性，而减少肿瘤的发生。动物实验证实，应用TGF-β单克隆抗体中和TGF-β等，可以有效的抑制进展期的肿瘤生长与转移能力。
4 问题与展望
TGF-β 1 及其Ⅱ型受体，与肿瘤的关系复杂，同时也受多种因素的影响，TGF-β 1 及其Ⅱ型受体参与了肿瘤的发生、进展、侵袭和转移等各个方面，并与肿瘤不良预后密切相关。虽然关于TGF-β信号传导的分子机制的研究进展迅速，相关途径已大部分阐明，但诸如TGF-β受体的底物的分子识别、细胞膜受体后传导路径的具体方式、受体的具体功能以及肿瘤细胞过量自分泌的TGF-β是否与受体系统活性改变有关等问题，尚有待于进一步研究。近年来开展的TGF-β 1 及其Ⅱ型受体与肿瘤防治的实验性研究已初获成效。相信在肿瘤的发生发展机制中，TGF-β及其受体的理论研究，必将为人们有效防治肿瘤提供一条新的途径。
, 百拇医药
参考文献
1 Massague，J.TGF-beta signal transduction.Annu Rev Biochem，1998，67:753-791.
2 Moses HL，Yang EY，Pietenpol JA.Regulation of epithelial proliferaˉtion by TGF-beta.Ciba Found Symp，1991，157:66-80.
3 Massague J，Blain SW，Lo RS.TGF-βsignaling in growth control，cancer and heritable disorders.Cell，2000，103:295-309.
4 Wells RG，Gilboa L，Sun Y，et al.Transforming growth factor-βinˉduces formation of a dithiothreitol-resistant typeⅠ/typeⅡreceptor complex in live cells.J Biol Chem，1999，274:5716-5722.
, http://www.100md.com
5 Derynck R，Zhang Y，Feng XH.Smads:transcriptional activators of TGF-βresponses.Cell，1998，95:737-740.
6 Trilok VP，Patricia G，Xie W，et al.Transforming growth factor-βsigˉnaling is disabled early in human endometrial carcinogenesis concomitant with loss of growth inhibition.Cancer Res，2002，62:2778-2790.
7 Yasuyuki F，Minoru F，Norihiro M，et al.Reduced expression of transˉforming growth factor-βreceptors is unfavorable prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma.Int J Cancer，2003，104:161-166.
, 百拇医药
8 MTateishi，I Kusaba，H Masuda，et al.The progression of invasiveˉness regarding the role of transforming growth factorβreceptor typeⅡin gastric cancer.Eur J of Surg Onc，2000，26:377-380.
9 Rebecca SM，Nacy D，Christoph AR，et al.Blockade of TGF-βinˉhibits mammary tumor cell viability，migration，and metastases.J Clin Invest，2002，109:1551-1559.
10 Derynck R，Akhurst RJ，Balmain A.TGF-βsignaling in tumor supˉpression and cancer progression.Nat Genet，2001，29:117-129.11 Marianne KG.A TGFˉβRⅡframeshift-mutation-derived CTL epiˉtope reconised by HLA-A2-restricted CD8 + T cells.Cancer Imˉmunology and Immunotherapy，2001，50:469-476.
, http://www.100md.com
12 A Franchi，O Gallo，I Sardi，et al.Downregulation of transforming growth factorβtypeⅡreceptor in laryngeal carcinogensis.J of Clin Path，2001，54:201-204.
13 Sandra JE，Ilona O，Sharon P，et al.Elimination of colon cancer in germ-free Transforming growth factor-beta1-deficient mice.Canˉcer Res，2002，62:6362-6366.
14 Shiji T，Masaki M，Kenichi M，et al.A dominat negative mutation of transforming growth factorβreceptor typeⅡgene in microsatellite stable oesophageal carcinoma.British J Cancer，2000，82:1557-1560.
, 百拇医药
15 Ki-Hyuk Shin，Young Jin Park.Mutational analysis of the transformˉing growth factorβreceptor typeⅡgene in hereditary nopolyposis colˉorectal cancer and early-onset colorectal cancer patients.Clin Cancer Res，2000，6:536-540.
16 Ellen L，Pernilla R，Christian S，et al.Interference with TGF-β 1 and TGF-β 3 in tumor stroma lowers tumor interstitial fluid pressure inˉdependently of growth in experimental carcinoma.Int J Cancer，2002，102:453-462.
作者单位:250012山东大学齐鲁医院整形科
(收稿日期:2003-07-09) (编辑 小川), http://www.100md.com