附马开痹片治疗类风湿性关节炎Ⅱ期临床研究
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中华现代中西医杂志 2003年
【摘要】 目的 观察附马开痹片治疗类风湿性关节炎寒湿阻络证的临床疗效及其安全性。方法 应用附马开痹片A组(治疗组)治疗类风湿性关节炎寒湿阻络证100例，附马开痹片组(开盲组)201例，并与附马开痹片B组(对照组)100例进行前瞻性随机双盲与开盲对照。结果 治疗组临床治愈率为9.0%，显效率为24.0%，总有效率为88.89%，对照组分别为3.0%、17.0%、71.72%，开盲组分别为6.50%、38.80%、90.42%，附马开痹片(治疗组、开盲组)的疗效均明显优于对照组(P<0.01)，治疗组与开盲组比较差异无显著性(P>0.05)，附马开痹片对改善RA晨僵、关节肿胀、关节压痛、握力、整体关节功能等方面有肯定的疗效(P<0.001)，对实验室指标ESR、CRP、RF等显著性改善(P<0.001)。附马开痹片组胃不适、瘙痒、头晕等临床症状发生率为8.0%，开盲组为9.45%，均低于对照组13.0%(P<0.05)，各组不良反应均较轻微，在停药后或对症处理后消失。结论 附马开痹片是颇有前景的治疗RA寒湿阻络证新的中药制剂，效果肯定，较为安全。
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关键词 关节炎 寒湿阻络证 附马开痹片 中药疗法
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)04-0328-05
以张安林为主与江苏龙马药业有限公司(原江苏盐城生物化学制药厂)共同研制成功的治疗类风湿性关节炎(RA)国家级三类新药附马开痹片。按卫生部(95)ZL-78号批件下达由上海中医药大学龙华医院等六所临床药理基地依据卫生部颁布的“中药新药治疗痹病临床研究指导原则”有关标准进行前瞻性随机双盲和开盲对照的方法，采用附马开痹片治疗RA寒湿阻络证候临床研究观察401例，设立附马开痹片A组(治疗组)100例，附马开痹片B组(通痹片对照组)100例，附马开痹片组(开盲组)201例，现将临床 研究观察结果总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究病例为门诊及住院患者，共401例，其中上海中医药大学附属龙华医院60例，南京中医药大学附属江苏省中医院60例，南京市中医院71例，苏州大学第一附属医院70例，苏州市中医院80例，南京军区总医院60例。其中住院患者135例，占33.67%。按照随机双盲法将401例分成3组，治疗组100例，对照组100例，开盲组201例，3组患者的一般情况见表1。
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表1 3组患者的一般情况(略)
1.2 病例选择标准
1.2.1 诊断标准及辨证标准 RA诊断参照ARA1987年修订的标准加国内标准 [1] ;(1)晨僵至少持续1h且≥6周以上;(2)1个或3个以上关节肿胀或有积液，这些关节包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、踝关节、跖趾关节;(3)掌指关节、近端指间关节或腕关节中至少有1个关节肿胀或有积液;(4)在第3项所列举的关节中，同时出现对称性肿胀或积液的关节;(5)皮下类风湿结节;(6)类风湿因子阳性(滴度>1∶80);(7)手和腕的后前位X线片显示有骨侵蚀或有明显的骨质疏松;(8)ESR>30mm/h或CRP>5μg/mL;具备4项或4项以上即可确诊。寒湿阻络、血瘀交阻证标准(根据卫生部中药新药治疗痹病的临床研究指导原则) [1] :肢体关节局部畏寒，关节疼痛，关节肿胀，晨僵，触之不热，遇寒痛增，得热痛减，痛有定处，关节僵硬变形，屈伸不利，重着麻木，舌苔薄白或白腻，质黯淡，脉弦紧。
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1.2.2 病例入选标准 (1)符合类风湿性关节炎诊断及寒湿阻络证者;(2)符合RA X线病情分级的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期标准(按美国风湿病协会ARA标准进行X线病情分级) [1] ;(3)年龄18～55岁患者。
1.2.3 病例排除标准 (1)虽为RA，但对长期服用甾体类药物者不作为验证对象;(2)晚期畸形残废、丧失劳动力者排除;(3)年龄在18岁以下或55岁以上者及女性妊娠者不作验证;(4)合并心血管、肝、肾和造血系统、高血压等严重原发性疾病及精神病患者，胃十二指肠溃疡、胃炎活动期或长期服用甾体、非甾体类药致胃病者;(5)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
1.3 研究方法
1.3.1 测试药物 附马开痹片由江苏龙马药业有限公司提供;对照组药物:通痹片由山东烟台某制药厂生产。配盲药物附马开痹片、通痹片由江苏龙马药业有限公司提供，以无药理活性的淀粉作原料，制成与阳性治疗药大小、色泽、外形完全相同的模拟药物。由上海中医药大学药理临床基地用抽签法将阳性药与模拟药随机分为附马开痹片Ⅰ号、附马开痹片Ⅱ号，通痹片Ⅰ号、通痹片Ⅱ号作为双盲用药。
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1.3.2 测试方法 附马开痹片A组:服用附马开痹片Ⅰ号3片和通痹片Ⅱ号2片;附马开痹片B组:服用附马开痹片Ⅱ号3片和通痹片Ⅰ号2片;均3次/d，餐后口服(以信封法随机分组，各组病例均为100例进行1∶1前瞻性对比试验)，2个月为1疗程。开盲自身对照组服附马开痹片，3片/次，每日3次，餐后口服疗程为2个月。用药注意事项:(1)试验期间，用药前1周停用所有非甾体类抗炎药物;(2)用药期间禁服茶水和绿豆汤;(3)阴虚内热者慎用。
1.4 观察指标 (1)观察治疗前、后的关节疼痛程度、关节肿胀程度及个数、关节压痛程度、关节功能障碍程度及个数、晨僵时间、握力、关节冷感、遇寒痛增、舌脉变化等及血常规、肝、肾功能，血沉(ESR)，关节X线摄片，类风湿因子(RF，乳胶凝集试验法，定性定量)，C反应蛋白(CRP，单向免疫扩散法)等实验室指标的变化。主要临床症状体征记分法:由轻至重0、1、2、3，4等分值划分(轻重分级标准参照卫生部1993年颁布的《治疗风湿病药物临床研究指导原则》 [1] 。安全性观察:附马开痹片中含马钱子、附子、川乌等有毒成分，故临床试验时必须注意呼吸、心律、肝肾功能等情况及神经毒反应的观察，10天记录1次，1个疗程结束后全面复查，如发现有异常则每2周复查1次，因副反应终止治疗者不参加疗效分析，但副反应统计分析时参加。
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1.5 统计学方法 治疗前后计量指标改变用t检验，组间计数资料和不良反应发生率比较采用X 2 检验，疗效比较用Ridit分析、秩和检验。
1.6 破盲 附马开痹片Ⅰ号是附马开痹片为测试药物;通痹片Ⅰ号是通痹片为阳性对照组;附马开痹片Ⅱ号是通痹片的配盲药;通痹片Ⅱ号是附马开痹片的配盲药。
1.7 疗效评定标准 参照卫生部1993年颁布的《中药新药 治疗痹症临床研究指导原则》[1] 。临床治愈:症状全部消失，功能活动恢复正常;主要西医理化指标正常。(1)显效:全部症状消失或主要症状消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动;理化检查指标基本正常;(2)有效:主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或有明显进步，生活不能自理转为能够自理，或者丧失劳动能力转为劳动和工作能力有所恢复;主要理化指标有所改善。(3)无效:和治疗前相比较，各方面均无进步。
, 百拇医药 2 结果
2.1 临床疗效比较 附马开痹片(治疗组)愈显率为33.33%，总有效率为88.89%;通痹片(对照组)愈显率为20.20%，总有效率为71.72%;附马开痹片(开盲组)愈显率为43.72%，总有效率为90.45%。3组综合疗效经秩和检验，治疗组与对照组、开盲组与对照组、治疗组与开盲组比较，t值分别为8.86、16.56、0.241，治疗组、开盲组与对照组比，差异有显著性(P<0.01)，治疗组与开盲组比较差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 3组疗效分析 (略)
2.2 治疗前后主要症状、体征等变化 见表3、4、5。
2.3 实验室ESR、CRP、RF指标变化见表6、7。
2.4 安全性观察 本研究401例，治疗前后测定血、尿常规，肝、肾功能，两组的白细胞、血小板、血红蛋白、肾功能未发现有明显异常，有1例在服用附马开痹片过程中ALT升至50.7U/L，因患者无任何不适，未停药，1个月后复查ALT恢复正常至用药结束，可能与患者曾患肝炎有关。根据表8资料显示治疗组、对照组、开盲组的不良反应发生率分别为8.0%、13%、9.45%，治疗组、开盲组不良反应均低于对照组(P<0.05)，但各组不良反应均较轻微，消化道不适可通过加服硫糖铝或调整服药时间改善，开盲组口唇发麻和手足轻微抽搐各1例，均在停药后饮用糖水即消失，在治疗过程中未见呼吸抑制，心律紊乱等反应。
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表3 3组治疗前后主要症状、体征变化的比较 (略)
表4 3组晨僵情况分析 (略)
表5 3组关节整体功能积分变化情况 (略)
表6 3组治疗前后ESR、CRP的变化 (略)
表7 3组RF变化 (略)
2.5 退出、剔除病例情况 治疗组1例服药1周之后因头昏、乏力、胃脘不适且在服药时被发现自行加服激素而被停药;开盲组2例中途退出，其原因分别是唇麻、肢体轻微抽搐;对照组1例因头昏、乏力、胃脘不适，且原有“十二指肠球部溃疡、上消化道出血”史，用药1周出现黑便而被剔除。
表8 3组不良反应情况 (略)
3 讨论与体会
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RA统属于中医学“痹病”的范畴。但RA发病与遗传、感染、精神、环境、内分泌紊乱、劳累等因素综合作用相关，具有病情顽固、迁延难愈且疼痛遍及全身多关节等特点，现代中医称为“痹”，“顽痹” [2] 。其RA早期以邪实为主，然标实的同时寓有本虚，先天禀赋不足、正气亏虚是发病的内在因素，风寒湿外邪侵袭是致病的重要条件。久痹不愈，气血运行不畅日甚，病及脏腑，内舍其合，肝肾亏虚，血瘀痰瘀互结，病位在于筋骨，病理性质属本虚标实、虚实夹杂，且有寒、热、阴、阳之别。临床以寒湿阻络证和阴虚络热证为多见，治疗应针对不同的证候分而治之。本文重点论治RA寒湿阻络证。外感风寒湿邪侵袭易感个体，致病抗原引发机体一系列的自身免疫反应，免疫复合物的形成激活补体，引起炎症反应和组织损伤，使肌肉关节冷痛伴全身不适、乏力，肌肉关节畏寒恶风，转侧不利等。寒湿之邪日久痹阻经络，留恋关节，影响脏腑功能，气血津液运化失调致痰湿内生，或机体素有痰湿停滞，内外合邪，使关节肿痛加剧，僵硬，肢体麻木。随着免疫复合物的不断生成和逐
渐沉积，类风湿结节形成。寒湿引动内邪，痰湿凝滞经络血脉，瘀血加重，血管翳形成，软骨或骨组织受损，关节变形和出现气血不足、肾亏虚的症状，本虚标实矛盾加剧。此证的治则，首在温经散寒、活血通络、消肿止痛兼益气补肾 [3] 。
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附马开痹片组方依据上述理论的指导，遵《金匮要略》乌头汤和《伤寒论》中甘草附子汤及反复实践经验总结基础上化裁而成的确为治疗RA等风湿病有显效之方药，又经提炼而成的内服片剂。方中主要药物以制附子、制马钱子、制川乌为君药，制附子辛温善走窜、温通经脉而止痛，为治疗寒湿痹之要药，《本草经》谓附子“治寒湿瘘辟，拘挛膝痛，不能行走”;制马钱子苦、寒，通络止痛、散结消肿，强筋骨、祛风湿，《外科全生集》称马钱子“能搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒”，《医学衷中参西录》谓:“开通经络，透达关节之力远胜于它药”，是民间“铃医”治风湿病之要药;制川乌辛、大热，祛风除湿、通络止痛。3味药合之达到温经散寒、除湿通络、抗炎消肿作用。现代研究证明附子、川乌无论对急、慢性炎症还是对免疫性炎症都显示出显著的抗炎作用，对角叉菜胶引起的大白鼠足肿胀和甲醛性、蛋清性、佐剂性关节炎等均有显著的抑制作用，并能显著性抑制关节滑膜内的异常免疫反应和关节肉芽肿的增生，而且对可逆性被动Arthus反应、迟发型超敏反应等均具有显著抑制作用，能清除氧自由基及抑制脂质过氧化反应及抗氧化能力调节免疫功能，阻止免疫复合物的形成和明显的镇痛效果，且温通之性可促进循环，加速免疫复合物的排出并防止其沉积、抑杀作用 [3，4] 。RA多数日久年深，反复发作，邪毒久羁，深入经隧骨骱乃非一般草木之品所能宣达，以制乳香、全蝎、薏苡仁为臣药，乳香行气活血、消瘀止痛，活血化瘀药对免疫复合物及其有害作用物质有抑制和消除作用，其机制可能是抑制抗体的生成以减少免疫复合物的产生，或通过增强吞噬细胞功能以清除免疫复合物或起溶解作用;全蝎能攻毒散结，通络止痛，穿筋透骨，逐湿透风;薏苡仁健脾利湿，清痰毒和免疫调节、干预、抑杀等功效。临床观察附子、川乌力缓而效持久，马钱子近期临床效果迅速而不持久，合用相互取长补短，药力既速效又持久;全蝎等与马钱子为伍，又可制约马钱子致惊厥作用，君臣伍用共奏 温经散寒、活血通络、涤痰祛湿、抗炎止痛等功效。以黄芪、猪肢骨多肽、续断、生地黄为佐药，黄芪补气升阳，利水消肿，清·周岩《本草思辨录》盛赞黄芪“补虚散邪”之功，能补阳和阴，还能提高机体抗御寒湿等外邪的能力，又能通过益气补血、活血、温经通络而除痹，健脾和胃而渗湿利水消肿，使外邪得以祛除，本虚得以温补充养，达到益卫气补元气，调气血、益肺健脾补肾，贯穿了肺、脾、肾等脏腑气血功能，发挥通络人体免疫双向调节平衡的作用;猪肢骨多肽属于血肉有情之品，能填肾精、壮骨充髓补肾，现代研究证明有抗炎消肿作用;续断补肝肾，强筋骨、祛风湿、通络止痛;生地黄滋阴清热，抗炎消肿;4味药佐助君、臣以增强、调节免疫、温补肾阳、祛寒除湿，活血通络，抗炎消肿，扶正固本，并能使骨损害有再生或阻止的作用。现代研究证明生地黄、黄芪、薏苡仁、猪肢骨多肽、甘草等含多糖、糖甙以及多肽等，互伍可增强功效且具有免疫双向调节功能，既能提高低下的细胞免疫，又能促进诱生γ-干扰素和α-干扰素，又能抑杀亢进的体液免疫，使低下的C 3 升高，也能使亢进的免疫球蛋白下降，能抑制关节和血管炎症，维持机体核糖核酸及其抑制因子之间的平衡，促进RNA及蛋白质的合成，降低脂质过氧化物量，使超氧化物歧化酶(SOD)活性及过氧化酶活性增加，从而增强自由基的清除，还具有抗DNA和RNA病毒效应作用，在RA治疗中可兼顾免疫多环节、多种成分等进行免疫干预、抑杀作用 [3～5] ，故当重用，以提高全方药的相互协同，扶正祛邪以防外邪再侵;甘草补脾益气，解毒、调和诸药，缓急止痛为使。由于本方药中温燥之性偏重，方中生地黄、薏苡仁等又可缓其温燥之性，使本方温而不燥，通而不伤正气，共奏温经散寒、活血通络，祛湿消肿、抗炎止痛兼以益气健脾补肝肾;主治RA寒湿阻络证等痹病疗效显著，充分体现了中医辨证论治的优势，临床使用安全。
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CRP、RF滴度、ESR增高是RA病情活动的敏感指标，能反应炎症活动程度。附马开痹片治疗RA后，对CRP、RF滴度、ESR均有显著的改善(P<0.001)，改善RA的晨僵时间、关节肿胀、关节压痛、握力、关节整体功能有肯定的疗效(P<0.001)。治疗组、开盲组对RA寒湿阻络证的总有效率分别为88.89%，90.42%，对照组总有效率为71.72%，治疗组、开盲组均优于对照组(P<0.01);而治疗组与开盲组比较差异无显著性(P>0.05)，结果显示附马开痹片效果肯定，与药理、药效学研究结果一致 [3] 。3组病程、X线病情分级与疗效关系分析的结果显示，病程、X线病情分级与疗效有明显的相关性(P<0.05)，病程越短、X线病情分级越轻，疗效越好(P<0.01)。
综观附马开痹片全方药的作用、临床结果和现代实验研究，推测其作用机制可能还有通过多方位抑制炎症介质-PG 2 的含量和对免疫多环节、多种成分的干预、抑杀作用，达到显著的抗炎镇痛、抑制体液免疫和调节细胞免疫双重作用，从而恢复人体正常的免疫功能;抑制白细胞介素异常产生的作用，达到阻止骨质破坏的发生和发展，改变病情的治疗效果;能使内源性抗氧化酶SOD的活性明显提高，增强机体抗氧化系统的能力，以清除过多的脂质过氧化物(LPO)，减轻自由基对关节的病理损伤;能降低血浆血栓烷素A 2 (TXA 2 )的代谢产物血栓烷B 2 (TXB 2 )含量，使患者舌质及关节僵硬、畸形、功能障碍程度在治疗后均显著减轻，达到寒湿除、瘀散、肿消、痛止等，对骨破坏有稳定或修复和整体功能恢复或显著改善的功效 [6～9] 。其作用机制有待进一步深入研究以及对远期疗效稳定性与骨损害的修复或稳定性还待长期观察。
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参考文献
1 中华人民共和国卫生部.中药新药治疗痹病的临床研究指导原则(第1辑)，1993，210-214.
2 路志正，焦树德.实用中医风湿病学，北京:人民卫生出版社，1996，456-459.
3 张安林，顾宝新，董明，等.痹得治片治疗类风湿性关节炎临床观察与实验研究.中西医结合风湿病杂志，1993，2(4):221.
4 王浴生.中药药理与应用，北京:人民卫生出版社，1983，135- 1240.
5 王振兴，李春梅.类风湿性关节炎患者T淋巴细胞亚群的观察.临床内科杂志，1997，14(2):100.
6 骆云鹏，周永华.细胞因子在类风湿性关节炎发病机理中的作用.重庆医药，1992，21(3):180-182.
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7 沈丕安.红斑狼疮中医临床研究，北京:人民卫生出版社，1997，43:143-145.
8 冯峰，冯宋斌.自由基与类风湿性关节炎.中国康复医学杂志，1992，7(3):137-139
9 吴佘升，张洪.血栓素A2-前列腺环素的平衡调节与活血化瘀.中西医结合杂志，1986，6(2):211-124.
基金项目:江苏省中医管理局、省科技厅科研项目(省中医科字1996第10号)
作者单位:1 224000江苏龙马药业有限公司(原江苏盐城生物化学制药厂)
2 210014南京张安林风湿病专科门诊部
(收稿日期:2003-07-07) (编辑 李欣), http://www.100md.com(刘成建)
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关键词 关节炎 寒湿阻络证 附马开痹片 中药疗法
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)04-0328-05
以张安林为主与江苏龙马药业有限公司(原江苏盐城生物化学制药厂)共同研制成功的治疗类风湿性关节炎(RA)国家级三类新药附马开痹片。按卫生部(95)ZL-78号批件下达由上海中医药大学龙华医院等六所临床药理基地依据卫生部颁布的“中药新药治疗痹病临床研究指导原则”有关标准进行前瞻性随机双盲和开盲对照的方法，采用附马开痹片治疗RA寒湿阻络证候临床研究观察401例，设立附马开痹片A组(治疗组)100例，附马开痹片B组(通痹片对照组)100例，附马开痹片组(开盲组)201例，现将临床 研究观察结果总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究病例为门诊及住院患者，共401例，其中上海中医药大学附属龙华医院60例，南京中医药大学附属江苏省中医院60例，南京市中医院71例，苏州大学第一附属医院70例，苏州市中医院80例，南京军区总医院60例。其中住院患者135例，占33.67%。按照随机双盲法将401例分成3组，治疗组100例，对照组100例，开盲组201例，3组患者的一般情况见表1。
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表1 3组患者的一般情况(略)
1.2 病例选择标准
1.2.1 诊断标准及辨证标准 RA诊断参照ARA1987年修订的标准加国内标准 [1] ;(1)晨僵至少持续1h且≥6周以上;(2)1个或3个以上关节肿胀或有积液，这些关节包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、踝关节、跖趾关节;(3)掌指关节、近端指间关节或腕关节中至少有1个关节肿胀或有积液;(4)在第3项所列举的关节中，同时出现对称性肿胀或积液的关节;(5)皮下类风湿结节;(6)类风湿因子阳性(滴度>1∶80);(7)手和腕的后前位X线片显示有骨侵蚀或有明显的骨质疏松;(8)ESR>30mm/h或CRP>5μg/mL;具备4项或4项以上即可确诊。寒湿阻络、血瘀交阻证标准(根据卫生部中药新药治疗痹病的临床研究指导原则) [1] :肢体关节局部畏寒，关节疼痛，关节肿胀，晨僵，触之不热，遇寒痛增，得热痛减，痛有定处，关节僵硬变形，屈伸不利，重着麻木，舌苔薄白或白腻，质黯淡，脉弦紧。
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1.2.2 病例入选标准 (1)符合类风湿性关节炎诊断及寒湿阻络证者;(2)符合RA X线病情分级的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期标准(按美国风湿病协会ARA标准进行X线病情分级) [1] ;(3)年龄18～55岁患者。
1.2.3 病例排除标准 (1)虽为RA，但对长期服用甾体类药物者不作为验证对象;(2)晚期畸形残废、丧失劳动力者排除;(3)年龄在18岁以下或55岁以上者及女性妊娠者不作验证;(4)合并心血管、肝、肾和造血系统、高血压等严重原发性疾病及精神病患者，胃十二指肠溃疡、胃炎活动期或长期服用甾体、非甾体类药致胃病者;(5)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
1.3 研究方法
1.3.1 测试药物 附马开痹片由江苏龙马药业有限公司提供;对照组药物:通痹片由山东烟台某制药厂生产。配盲药物附马开痹片、通痹片由江苏龙马药业有限公司提供，以无药理活性的淀粉作原料，制成与阳性治疗药大小、色泽、外形完全相同的模拟药物。由上海中医药大学药理临床基地用抽签法将阳性药与模拟药随机分为附马开痹片Ⅰ号、附马开痹片Ⅱ号，通痹片Ⅰ号、通痹片Ⅱ号作为双盲用药。
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1.3.2 测试方法 附马开痹片A组:服用附马开痹片Ⅰ号3片和通痹片Ⅱ号2片;附马开痹片B组:服用附马开痹片Ⅱ号3片和通痹片Ⅰ号2片;均3次/d，餐后口服(以信封法随机分组，各组病例均为100例进行1∶1前瞻性对比试验)，2个月为1疗程。开盲自身对照组服附马开痹片，3片/次，每日3次，餐后口服疗程为2个月。用药注意事项:(1)试验期间，用药前1周停用所有非甾体类抗炎药物;(2)用药期间禁服茶水和绿豆汤;(3)阴虚内热者慎用。
1.4 观察指标 (1)观察治疗前、后的关节疼痛程度、关节肿胀程度及个数、关节压痛程度、关节功能障碍程度及个数、晨僵时间、握力、关节冷感、遇寒痛增、舌脉变化等及血常规、肝、肾功能，血沉(ESR)，关节X线摄片，类风湿因子(RF，乳胶凝集试验法，定性定量)，C反应蛋白(CRP，单向免疫扩散法)等实验室指标的变化。主要临床症状体征记分法:由轻至重0、1、2、3，4等分值划分(轻重分级标准参照卫生部1993年颁布的《治疗风湿病药物临床研究指导原则》 [1] 。安全性观察:附马开痹片中含马钱子、附子、川乌等有毒成分，故临床试验时必须注意呼吸、心律、肝肾功能等情况及神经毒反应的观察，10天记录1次，1个疗程结束后全面复查，如发现有异常则每2周复查1次，因副反应终止治疗者不参加疗效分析，但副反应统计分析时参加。
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1.5 统计学方法 治疗前后计量指标改变用t检验，组间计数资料和不良反应发生率比较采用X 2 检验，疗效比较用Ridit分析、秩和检验。
1.6 破盲 附马开痹片Ⅰ号是附马开痹片为测试药物;通痹片Ⅰ号是通痹片为阳性对照组;附马开痹片Ⅱ号是通痹片的配盲药;通痹片Ⅱ号是附马开痹片的配盲药。
1.7 疗效评定标准 参照卫生部1993年颁布的《中药新药 治疗痹症临床研究指导原则》[1] 。临床治愈:症状全部消失，功能活动恢复正常;主要西医理化指标正常。(1)显效:全部症状消失或主要症状消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动;理化检查指标基本正常;(2)有效:主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或有明显进步，生活不能自理转为能够自理，或者丧失劳动能力转为劳动和工作能力有所恢复;主要理化指标有所改善。(3)无效:和治疗前相比较，各方面均无进步。
, 百拇医药 2 结果
2.1 临床疗效比较 附马开痹片(治疗组)愈显率为33.33%，总有效率为88.89%;通痹片(对照组)愈显率为20.20%，总有效率为71.72%;附马开痹片(开盲组)愈显率为43.72%，总有效率为90.45%。3组综合疗效经秩和检验，治疗组与对照组、开盲组与对照组、治疗组与开盲组比较，t值分别为8.86、16.56、0.241，治疗组、开盲组与对照组比，差异有显著性(P<0.01)，治疗组与开盲组比较差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 3组疗效分析 (略)
2.2 治疗前后主要症状、体征等变化 见表3、4、5。
2.3 实验室ESR、CRP、RF指标变化见表6、7。
2.4 安全性观察 本研究401例，治疗前后测定血、尿常规，肝、肾功能，两组的白细胞、血小板、血红蛋白、肾功能未发现有明显异常，有1例在服用附马开痹片过程中ALT升至50.7U/L，因患者无任何不适，未停药，1个月后复查ALT恢复正常至用药结束，可能与患者曾患肝炎有关。根据表8资料显示治疗组、对照组、开盲组的不良反应发生率分别为8.0%、13%、9.45%，治疗组、开盲组不良反应均低于对照组(P<0.05)，但各组不良反应均较轻微，消化道不适可通过加服硫糖铝或调整服药时间改善，开盲组口唇发麻和手足轻微抽搐各1例，均在停药后饮用糖水即消失，在治疗过程中未见呼吸抑制，心律紊乱等反应。
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表3 3组治疗前后主要症状、体征变化的比较 (略)
表4 3组晨僵情况分析 (略)
表5 3组关节整体功能积分变化情况 (略)
表6 3组治疗前后ESR、CRP的变化 (略)
表7 3组RF变化 (略)
2.5 退出、剔除病例情况 治疗组1例服药1周之后因头昏、乏力、胃脘不适且在服药时被发现自行加服激素而被停药;开盲组2例中途退出，其原因分别是唇麻、肢体轻微抽搐;对照组1例因头昏、乏力、胃脘不适，且原有“十二指肠球部溃疡、上消化道出血”史，用药1周出现黑便而被剔除。
表8 3组不良反应情况 (略)
3 讨论与体会
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RA统属于中医学“痹病”的范畴。但RA发病与遗传、感染、精神、环境、内分泌紊乱、劳累等因素综合作用相关，具有病情顽固、迁延难愈且疼痛遍及全身多关节等特点，现代中医称为“痹”，“顽痹” [2] 。其RA早期以邪实为主，然标实的同时寓有本虚，先天禀赋不足、正气亏虚是发病的内在因素，风寒湿外邪侵袭是致病的重要条件。久痹不愈，气血运行不畅日甚，病及脏腑，内舍其合，肝肾亏虚，血瘀痰瘀互结，病位在于筋骨，病理性质属本虚标实、虚实夹杂，且有寒、热、阴、阳之别。临床以寒湿阻络证和阴虚络热证为多见，治疗应针对不同的证候分而治之。本文重点论治RA寒湿阻络证。外感风寒湿邪侵袭易感个体，致病抗原引发机体一系列的自身免疫反应，免疫复合物的形成激活补体，引起炎症反应和组织损伤，使肌肉关节冷痛伴全身不适、乏力，肌肉关节畏寒恶风，转侧不利等。寒湿之邪日久痹阻经络，留恋关节，影响脏腑功能，气血津液运化失调致痰湿内生，或机体素有痰湿停滞，内外合邪，使关节肿痛加剧，僵硬，肢体麻木。随着免疫复合物的不断生成和逐
渐沉积，类风湿结节形成。寒湿引动内邪，痰湿凝滞经络血脉，瘀血加重，血管翳形成，软骨或骨组织受损，关节变形和出现气血不足、肾亏虚的症状，本虚标实矛盾加剧。此证的治则，首在温经散寒、活血通络、消肿止痛兼益气补肾 [3] 。
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附马开痹片组方依据上述理论的指导，遵《金匮要略》乌头汤和《伤寒论》中甘草附子汤及反复实践经验总结基础上化裁而成的确为治疗RA等风湿病有显效之方药，又经提炼而成的内服片剂。方中主要药物以制附子、制马钱子、制川乌为君药，制附子辛温善走窜、温通经脉而止痛，为治疗寒湿痹之要药，《本草经》谓附子“治寒湿瘘辟，拘挛膝痛，不能行走”;制马钱子苦、寒，通络止痛、散结消肿，强筋骨、祛风湿，《外科全生集》称马钱子“能搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒”，《医学衷中参西录》谓:“开通经络，透达关节之力远胜于它药”，是民间“铃医”治风湿病之要药;制川乌辛、大热，祛风除湿、通络止痛。3味药合之达到温经散寒、除湿通络、抗炎消肿作用。现代研究证明附子、川乌无论对急、慢性炎症还是对免疫性炎症都显示出显著的抗炎作用，对角叉菜胶引起的大白鼠足肿胀和甲醛性、蛋清性、佐剂性关节炎等均有显著的抑制作用，并能显著性抑制关节滑膜内的异常免疫反应和关节肉芽肿的增生，而且对可逆性被动Arthus反应、迟发型超敏反应等均具有显著抑制作用，能清除氧自由基及抑制脂质过氧化反应及抗氧化能力调节免疫功能，阻止免疫复合物的形成和明显的镇痛效果，且温通之性可促进循环，加速免疫复合物的排出并防止其沉积、抑杀作用 [3，4] 。RA多数日久年深，反复发作，邪毒久羁，深入经隧骨骱乃非一般草木之品所能宣达，以制乳香、全蝎、薏苡仁为臣药，乳香行气活血、消瘀止痛，活血化瘀药对免疫复合物及其有害作用物质有抑制和消除作用，其机制可能是抑制抗体的生成以减少免疫复合物的产生，或通过增强吞噬细胞功能以清除免疫复合物或起溶解作用;全蝎能攻毒散结，通络止痛，穿筋透骨，逐湿透风;薏苡仁健脾利湿，清痰毒和免疫调节、干预、抑杀等功效。临床观察附子、川乌力缓而效持久，马钱子近期临床效果迅速而不持久，合用相互取长补短，药力既速效又持久;全蝎等与马钱子为伍，又可制约马钱子致惊厥作用，君臣伍用共奏 温经散寒、活血通络、涤痰祛湿、抗炎止痛等功效。以黄芪、猪肢骨多肽、续断、生地黄为佐药，黄芪补气升阳，利水消肿，清·周岩《本草思辨录》盛赞黄芪“补虚散邪”之功，能补阳和阴，还能提高机体抗御寒湿等外邪的能力，又能通过益气补血、活血、温经通络而除痹，健脾和胃而渗湿利水消肿，使外邪得以祛除，本虚得以温补充养，达到益卫气补元气，调气血、益肺健脾补肾，贯穿了肺、脾、肾等脏腑气血功能，发挥通络人体免疫双向调节平衡的作用;猪肢骨多肽属于血肉有情之品，能填肾精、壮骨充髓补肾，现代研究证明有抗炎消肿作用;续断补肝肾，强筋骨、祛风湿、通络止痛;生地黄滋阴清热，抗炎消肿;4味药佐助君、臣以增强、调节免疫、温补肾阳、祛寒除湿，活血通络，抗炎消肿，扶正固本，并能使骨损害有再生或阻止的作用。现代研究证明生地黄、黄芪、薏苡仁、猪肢骨多肽、甘草等含多糖、糖甙以及多肽等，互伍可增强功效且具有免疫双向调节功能，既能提高低下的细胞免疫，又能促进诱生γ-干扰素和α-干扰素，又能抑杀亢进的体液免疫，使低下的C 3 升高，也能使亢进的免疫球蛋白下降，能抑制关节和血管炎症，维持机体核糖核酸及其抑制因子之间的平衡，促进RNA及蛋白质的合成，降低脂质过氧化物量，使超氧化物歧化酶(SOD)活性及过氧化酶活性增加，从而增强自由基的清除，还具有抗DNA和RNA病毒效应作用，在RA治疗中可兼顾免疫多环节、多种成分等进行免疫干预、抑杀作用 [3～5] ，故当重用，以提高全方药的相互协同，扶正祛邪以防外邪再侵;甘草补脾益气，解毒、调和诸药，缓急止痛为使。由于本方药中温燥之性偏重，方中生地黄、薏苡仁等又可缓其温燥之性，使本方温而不燥，通而不伤正气，共奏温经散寒、活血通络，祛湿消肿、抗炎止痛兼以益气健脾补肝肾;主治RA寒湿阻络证等痹病疗效显著，充分体现了中医辨证论治的优势，临床使用安全。
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CRP、RF滴度、ESR增高是RA病情活动的敏感指标，能反应炎症活动程度。附马开痹片治疗RA后，对CRP、RF滴度、ESR均有显著的改善(P<0.001)，改善RA的晨僵时间、关节肿胀、关节压痛、握力、关节整体功能有肯定的疗效(P<0.001)。治疗组、开盲组对RA寒湿阻络证的总有效率分别为88.89%，90.42%，对照组总有效率为71.72%，治疗组、开盲组均优于对照组(P<0.01);而治疗组与开盲组比较差异无显著性(P>0.05)，结果显示附马开痹片效果肯定，与药理、药效学研究结果一致 [3] 。3组病程、X线病情分级与疗效关系分析的结果显示，病程、X线病情分级与疗效有明显的相关性(P<0.05)，病程越短、X线病情分级越轻，疗效越好(P<0.01)。
综观附马开痹片全方药的作用、临床结果和现代实验研究，推测其作用机制可能还有通过多方位抑制炎症介质-PG 2 的含量和对免疫多环节、多种成分的干预、抑杀作用，达到显著的抗炎镇痛、抑制体液免疫和调节细胞免疫双重作用，从而恢复人体正常的免疫功能;抑制白细胞介素异常产生的作用，达到阻止骨质破坏的发生和发展，改变病情的治疗效果;能使内源性抗氧化酶SOD的活性明显提高，增强机体抗氧化系统的能力，以清除过多的脂质过氧化物(LPO)，减轻自由基对关节的病理损伤;能降低血浆血栓烷素A 2 (TXA 2 )的代谢产物血栓烷B 2 (TXB 2 )含量，使患者舌质及关节僵硬、畸形、功能障碍程度在治疗后均显著减轻，达到寒湿除、瘀散、肿消、痛止等，对骨破坏有稳定或修复和整体功能恢复或显著改善的功效 [6～9] 。其作用机制有待进一步深入研究以及对远期疗效稳定性与骨损害的修复或稳定性还待长期观察。
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参考文献
1 中华人民共和国卫生部.中药新药治疗痹病的临床研究指导原则(第1辑)，1993，210-214.
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3 张安林，顾宝新，董明，等.痹得治片治疗类风湿性关节炎临床观察与实验研究.中西医结合风湿病杂志，1993，2(4):221.
4 王浴生.中药药理与应用，北京:人民卫生出版社，1983，135- 1240.
5 王振兴，李春梅.类风湿性关节炎患者T淋巴细胞亚群的观察.临床内科杂志，1997，14(2):100.
6 骆云鹏，周永华.细胞因子在类风湿性关节炎发病机理中的作用.重庆医药，1992，21(3):180-182.
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7 沈丕安.红斑狼疮中医临床研究，北京:人民卫生出版社，1997，43:143-145.
8 冯峰，冯宋斌.自由基与类风湿性关节炎.中国康复医学杂志，1992，7(3):137-139
9 吴佘升，张洪.血栓素A2-前列腺环素的平衡调节与活血化瘀.中西医结合杂志，1986，6(2):211-124.
基金项目:江苏省中医管理局、省科技厅科研项目(省中医科字1996第10号)
作者单位:1 224000江苏龙马药业有限公司(原江苏盐城生物化学制药厂)
2 210014南京张安林风湿病专科门诊部
(收稿日期:2003-07-07) (编辑 李欣), http://www.100md.com(刘成建)