干扰素α治疗早期肝硬化疗程与疗效的相关性研究
摘要】 目的 观察干扰素α(IFN)抗病毒，抗肝纤维化疗效与疗程的关系。方法IFN治疗86例早期乙肝肝硬化患者，疗程2年，对照组用常规方法治疗。分别观察治疗前、治疗后6、12、18、24月肝功能，血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HBV-M，腹部B超测肝、脾大小、结构，脾、门静脉直径变化。结果 IFN组随疗程延长，完全应答率逐渐上升，血清肝纤维化标志水平明显下降，肝、脾结构及脾、门静脉均有不同程度的恢复，其中26/74(35.14%)完全恢复正常，与治疗前、治疗6个月时及对照组相比，P<0.01～0.001。结论 早期乙肝肝硬化经用IFN抗病毒、抗肝纤维化后，肝纤维化可缓解，其疗效与IFN疗程呈正相关。
关键词 干扰素α 肝炎肝硬化早期 HBV B超影像
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)09-0775-03
The correlative study on the period of treatment and the
, 百拇医药
effect of the early stage cirrhosis treated by interferon-α
Zhan Qi，Qian Meiyan，Nie Yuqiang
Department of Gestrointestinal，The First People’s Hospital of Guangzhou，Guangdong.510180.
【Abstract】 Objective To observe the relationship between the effect and the period of treatment in anti-virus and anti-liver-fibrosis with Interferon-α(INF-α).Methods 86cases of the patient with early stage hepˉatitis B cirrhosishad been treated by INF-αfor two years.In the meantime，the patients of the control group were treated by the routine way.It was observed that the change between the two groups of patient’s liver-function and HA，LN，PCⅢ，Ⅳ-C，HBV-M，HBV-DNA of the serum of untreated and of the6 th 12 th 18 th 24 th month after treatˉment，and it was surreied that liver-spleen volume and structure and the diameter change of the spleen-portal veins with abdominal B ultrasonic.ResultsIn the treating group with INF-α，following the period of treatment extending，the complete response rate ascended gradually，the serum mark level of liver-fibrosis obviously descended，the strucˉture of liver-spleen and spleen-portal veins were all kinds of degrees recovered，and26/74(35.14%)patients completerly recovery(P<0.01)，contrast to the untreated，6months after treating and the control group.(P<0.01-0.001).Conclusion After anti-virus and anti-liver-fibrosis with INF-α，the early stage hepatitis B cirrhosis can be released，the effect and the long period of treatment are positive correlated.
, 百拇医药
Key words Interferon-α early stage hepatitis cirrhosis HBV(hepatitis B virus) B ultrasonic image
肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤愈合反应，表现为肝内结缔组织增生与沉积 [1] 。是诸多慢性疾病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。其中25%～40%最终发展为肝硬化及肝癌 [2]。干扰素α(IFN)有抑制肝炎病毒复制并有抗肝纤维化的作用。我们通过对早期肝硬化患者随机分组对照，观察干扰素α治疗慢性乙型肝炎肝硬化的临床疗效，并对其临床疗效与疗程之间的相关性进行研究。
1 资料与方法
1.1 病例及分组 全部病例系我院自1997～1999年住院的慢性乙肝患者，符合1995年北京第5次全国传染病与寄生虫会议制定的标准，并具备下列条件:(1)HBsAg，HBeAg，抗HBe阳性，HBV-DNA阳性;(2)总胆红素(TBil)≤32μmol/L，ALT≤200U/L;(3)B超提示早期肝硬化图像，脾厚≥4cm，脾静脉≥0.8cm，门静脉≥1.4cm;(4)无腹水，无心、脑、肾及其他脏器严重疾病。
, 百拇医药
IFN组86例，男73例，女13例，年龄18～55岁，平均31.2岁;对照组86例，男68例，女18例，年龄18～51岁，平均年龄30.4岁。以上2组按病毒学标志及肝功能损伤程度随机配对分组，为同期就诊患者，经统计学处理，两组有良好的可比性。
1.2 治疗方法 两组均用肝安250ml静滴日1次、甘利欣20ml静滴日1次连用2周，肌苷0.2g口服，日3次，长期使用。IFN治疗组加用IFN-α 1b (塞若金深圳科兴生产)300万U，肌注，第1个月，每日1次，之后隔日1次，用足24个月。
1.3 观察项目 (1)肝功能(TBil、ALT、ALB、GLB、γ-GT)采用美国BOCKMAN Cx-v全自动生化分析仪及配套试剂盒，与治疗前、治疗开始后15、30天，之后每3个月复查1次。(2)血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C(试剂盒由上海军事医学研究所提供)，放免法，于治疗前及治疗开始后每3个月复查1次。(3)HBV-M(HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc)定量(采用射线放免法)采用美国Biotronic公司，AG9600AM Plisensor Assay系统及配套试剂盒，治疗前、治疗开始后每3个月查1次。(4)血常规:治疗前、治疗后7、14、21、30天各查1次，之后每3个月查1次。(5)腹部B超:检测肝脾大小、结构，脾、门静脉直径，治疗前及治疗开始后1月和每3个月测1次。上述项目检测均由专人专仪操作及统计。
, 百拇医药
1.4 疗效判断 (1)抗病毒应答模式:①完全应答:治疗结束时HBeAg阴转或HBsAg阴转，ALT值正常。②部分应答:治疗结束时HBeAg、ALT有一项不正常或均有明显下降，但未达正常指标。③无应答:上述指标无明显下降。④持续应答:治疗结束后6～12个月仍持续完全应答。(2)抗肝纤维化疗效评估:HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C中至少有2项较治疗前下降≥40%为有效 [3] 。(3)腹部B超情况:①恢复:肝脾大小、结构，脾、门静脉均恢复正常。②好转:肝脾结构及 门、脾静脉均有明显好转，但未正常或有一项较前加重或出现腹水、癌变。
1.5 统计学处理 X 2 检验、t检验。
2 结果
2.1 两组在疗程各阶段的应答模式比较 将2年疗程按6 个月为1阶段，分4个阶段，观察每一个阶段两组的应答模式。在治疗过程中，IFN组有12例因故分别于治疗后6、12月退出，其中10例自愿退出，2例因其他疾病死亡，对照组有10例退出，其中8例死亡，2例自愿退出。故完成全一疗程的，前者为74例(86.05%)，后者为76例(88.37%)。详见表1。
, http://www.100md.com
表1 两组在各疗程阶段的应答模式比较 n(略)
由表1看出IFN组随疗程延长，免疫应答率不断升高，18个月后，均有不同应答反应，治疗结束时完全应答率高达83.78%，与对照组相比P<0.001，与治疗后6个月相比， P<0.001。停药后，完全应答组有1例未持续应答。
2.2 治疗前、后血清肝纤维化指标变化 见表2。
表2 治疗前、后(第24月)血清肝纤维化指标变化(略)
2.3 两组在不同疗程阶段B超变化 见表3。
表3 两组在不同疗程阶段B超变化情况 n(略)
由表3中看出IFN与治疗结束时，肝、脾结构及脾、门静脉恢复正常者达35.14%，好转率达59.46%，总有效率94.59%，无1例加重，而对照组有16例加重，两组相比P<0.01～0.001。
, 百拇医药
2.4 副反应情况 IFN-α组在治疗期间的副反应有发热、白细胞下降、全身酸困，其中发热最为常见、占37例(50%)，多为注射后一过性发热，部分需经对症处理后好转，白细胞下降占4例(5.4%)，全身酸困6例(8.1%)，延长疗程未发现其他副作用。
3 讨论
干扰素α是治疗慢性乙肝的有效药物。实践证明，它不仅有良好的抗病毒作用。还有抗肝纤维化作用，国内黄以群等研究发现IFN-α能抑制血清转化生长因子B1(TGD-B1)的活性，降低细胞外间质(ECM)中HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C的含量，促进肝纤维化消退 [4] 。邓练贤等应用IFN-α治疗慢性乙型肝炎33例，疗程半年，结果显示IFN-α的抗肝纤维化作用与抗病毒疗效密切相关 [5] 。
上述的研究对象是慢性乙型肝炎，疗程近半年，未观察病例的B超变化，我们的研究则是在B超确定为乙肝肝硬化早期基础上，采用IFN治疗，疗程达2年。通过观察，IFN组在治疗结结束时，所有病例均产生完全应答或部分应答，随着疗程延长，完全应答率不断提高，且稳定，同时腹部B超显示肝、脾大小、结构，脾、门静脉宽度均有不同程度恢复，其中26例(35.14%)完全恢复，与对照组相比P<0.01～0.001，说明乙肝肝硬化经早期抗病毒，抗肝纤维化使病 情逆转的疗效与疗程延长呈正相关。
, 百拇医药
因代偿期肝硬化病人的肝功能较慢性肝炎损伤严重，本组未采用大剂量干扰素(500万U/次)方案 [6] ，部分病人因白细胞下降原因，曾进行了1个月小剂量(100万U/次)IFN诱导治疗。本组应用干扰素治疗长达2年未发现副作用增加，故长期应用是安全的。本组研究还发现，病人灰暗的面色在应用干扰素3个月后，有明显好转，1年后恢复常色。部分应答病人有HBsAg滴度明显下降，停药3个月后滴度有上升趋势，但幅度小，完全应答的病人有少数产生抗HBs，提示继续延长疗程，有可能使抗HBs阳转增加。因未做肝活检，本组疗效的精确度有待进一步观察。
参考文献
1 David Cassiman.Hepatic stellate cell/myofibroblast subpopulations in fiˉbrotic human and rat liver.Jhepatol，2002，2:185-189.
, 百拇医药
2 Knodell RG，IS Hak KG，Black WC，et al.Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in a symptomatic chronic active hepatitis.Hepatology，1981，1:431-435.
3 慢性肝炎炎症活动度及纤维化程度计分方案.中华肝脏病杂志，1998，6:195.
4 黄以群，王崇国，李树清，等.干扰素抗肝纤维化的实验研究.中华肝病杂志，2002，10(1):71.
5 邓练贤，周元平，彭晓谋，等.干扰素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化血清标记与病理评价.中华肝脏病杂志，2001，9:66-68.
6 朱幼英，骆抗先.干扰素治疗慢性病毒性肝炎的剂量和疗程.中华肝脏病杂志，2002，10(2):139-140.
(编辑 一坤), http://www.100md.com(詹琪)
关键词 干扰素α 肝炎肝硬化早期 HBV B超影像
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)09-0775-03
The correlative study on the period of treatment and the
, 百拇医药
effect of the early stage cirrhosis treated by interferon-α
Zhan Qi，Qian Meiyan，Nie Yuqiang
Department of Gestrointestinal，The First People’s Hospital of Guangzhou，Guangdong.510180.
【Abstract】 Objective To observe the relationship between the effect and the period of treatment in anti-virus and anti-liver-fibrosis with Interferon-α(INF-α).Methods 86cases of the patient with early stage hepˉatitis B cirrhosishad been treated by INF-αfor two years.In the meantime，the patients of the control group were treated by the routine way.It was observed that the change between the two groups of patient’s liver-function and HA，LN，PCⅢ，Ⅳ-C，HBV-M，HBV-DNA of the serum of untreated and of the6 th 12 th 18 th 24 th month after treatˉment，and it was surreied that liver-spleen volume and structure and the diameter change of the spleen-portal veins with abdominal B ultrasonic.ResultsIn the treating group with INF-α，following the period of treatment extending，the complete response rate ascended gradually，the serum mark level of liver-fibrosis obviously descended，the strucˉture of liver-spleen and spleen-portal veins were all kinds of degrees recovered，and26/74(35.14%)patients completerly recovery(P<0.01)，contrast to the untreated，6months after treating and the control group.(P<0.01-0.001).Conclusion After anti-virus and anti-liver-fibrosis with INF-α，the early stage hepatitis B cirrhosis can be released，the effect and the long period of treatment are positive correlated.
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Key words Interferon-α early stage hepatitis cirrhosis HBV(hepatitis B virus) B ultrasonic image
肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤愈合反应，表现为肝内结缔组织增生与沉积 [1] 。是诸多慢性疾病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。其中25%～40%最终发展为肝硬化及肝癌 [2]。干扰素α(IFN)有抑制肝炎病毒复制并有抗肝纤维化的作用。我们通过对早期肝硬化患者随机分组对照，观察干扰素α治疗慢性乙型肝炎肝硬化的临床疗效，并对其临床疗效与疗程之间的相关性进行研究。
1 资料与方法
1.1 病例及分组 全部病例系我院自1997～1999年住院的慢性乙肝患者，符合1995年北京第5次全国传染病与寄生虫会议制定的标准，并具备下列条件:(1)HBsAg，HBeAg，抗HBe阳性，HBV-DNA阳性;(2)总胆红素(TBil)≤32μmol/L，ALT≤200U/L;(3)B超提示早期肝硬化图像，脾厚≥4cm，脾静脉≥0.8cm，门静脉≥1.4cm;(4)无腹水，无心、脑、肾及其他脏器严重疾病。
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IFN组86例，男73例，女13例，年龄18～55岁，平均31.2岁;对照组86例，男68例，女18例，年龄18～51岁，平均年龄30.4岁。以上2组按病毒学标志及肝功能损伤程度随机配对分组，为同期就诊患者，经统计学处理，两组有良好的可比性。
1.2 治疗方法 两组均用肝安250ml静滴日1次、甘利欣20ml静滴日1次连用2周，肌苷0.2g口服，日3次，长期使用。IFN治疗组加用IFN-α 1b (塞若金深圳科兴生产)300万U，肌注，第1个月，每日1次，之后隔日1次，用足24个月。
1.3 观察项目 (1)肝功能(TBil、ALT、ALB、GLB、γ-GT)采用美国BOCKMAN Cx-v全自动生化分析仪及配套试剂盒，与治疗前、治疗开始后15、30天，之后每3个月复查1次。(2)血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C(试剂盒由上海军事医学研究所提供)，放免法，于治疗前及治疗开始后每3个月复查1次。(3)HBV-M(HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc)定量(采用射线放免法)采用美国Biotronic公司，AG9600AM Plisensor Assay系统及配套试剂盒，治疗前、治疗开始后每3个月查1次。(4)血常规:治疗前、治疗后7、14、21、30天各查1次，之后每3个月查1次。(5)腹部B超:检测肝脾大小、结构，脾、门静脉直径，治疗前及治疗开始后1月和每3个月测1次。上述项目检测均由专人专仪操作及统计。
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1.4 疗效判断 (1)抗病毒应答模式:①完全应答:治疗结束时HBeAg阴转或HBsAg阴转，ALT值正常。②部分应答:治疗结束时HBeAg、ALT有一项不正常或均有明显下降，但未达正常指标。③无应答:上述指标无明显下降。④持续应答:治疗结束后6～12个月仍持续完全应答。(2)抗肝纤维化疗效评估:HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C中至少有2项较治疗前下降≥40%为有效 [3] 。(3)腹部B超情况:①恢复:肝脾大小、结构，脾、门静脉均恢复正常。②好转:肝脾结构及 门、脾静脉均有明显好转，但未正常或有一项较前加重或出现腹水、癌变。
1.5 统计学处理 X 2 检验、t检验。
2 结果
2.1 两组在疗程各阶段的应答模式比较 将2年疗程按6 个月为1阶段，分4个阶段，观察每一个阶段两组的应答模式。在治疗过程中，IFN组有12例因故分别于治疗后6、12月退出，其中10例自愿退出，2例因其他疾病死亡，对照组有10例退出，其中8例死亡，2例自愿退出。故完成全一疗程的，前者为74例(86.05%)，后者为76例(88.37%)。详见表1。
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表1 两组在各疗程阶段的应答模式比较 n(略)
由表1看出IFN组随疗程延长，免疫应答率不断升高，18个月后，均有不同应答反应，治疗结束时完全应答率高达83.78%，与对照组相比P<0.001，与治疗后6个月相比， P<0.001。停药后，完全应答组有1例未持续应答。
2.2 治疗前、后血清肝纤维化指标变化 见表2。
表2 治疗前、后(第24月)血清肝纤维化指标变化(略)
2.3 两组在不同疗程阶段B超变化 见表3。
表3 两组在不同疗程阶段B超变化情况 n(略)
由表3中看出IFN与治疗结束时，肝、脾结构及脾、门静脉恢复正常者达35.14%，好转率达59.46%，总有效率94.59%，无1例加重，而对照组有16例加重，两组相比P<0.01～0.001。
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2.4 副反应情况 IFN-α组在治疗期间的副反应有发热、白细胞下降、全身酸困，其中发热最为常见、占37例(50%)，多为注射后一过性发热，部分需经对症处理后好转，白细胞下降占4例(5.4%)，全身酸困6例(8.1%)，延长疗程未发现其他副作用。
3 讨论
干扰素α是治疗慢性乙肝的有效药物。实践证明，它不仅有良好的抗病毒作用。还有抗肝纤维化作用，国内黄以群等研究发现IFN-α能抑制血清转化生长因子B1(TGD-B1)的活性，降低细胞外间质(ECM)中HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C的含量，促进肝纤维化消退 [4] 。邓练贤等应用IFN-α治疗慢性乙型肝炎33例，疗程半年，结果显示IFN-α的抗肝纤维化作用与抗病毒疗效密切相关 [5] 。
上述的研究对象是慢性乙型肝炎，疗程近半年，未观察病例的B超变化，我们的研究则是在B超确定为乙肝肝硬化早期基础上，采用IFN治疗，疗程达2年。通过观察，IFN组在治疗结结束时，所有病例均产生完全应答或部分应答，随着疗程延长，完全应答率不断提高，且稳定，同时腹部B超显示肝、脾大小、结构，脾、门静脉宽度均有不同程度恢复，其中26例(35.14%)完全恢复，与对照组相比P<0.01～0.001，说明乙肝肝硬化经早期抗病毒，抗肝纤维化使病 情逆转的疗效与疗程延长呈正相关。
, 百拇医药
因代偿期肝硬化病人的肝功能较慢性肝炎损伤严重，本组未采用大剂量干扰素(500万U/次)方案 [6] ，部分病人因白细胞下降原因，曾进行了1个月小剂量(100万U/次)IFN诱导治疗。本组应用干扰素治疗长达2年未发现副作用增加，故长期应用是安全的。本组研究还发现，病人灰暗的面色在应用干扰素3个月后，有明显好转，1年后恢复常色。部分应答病人有HBsAg滴度明显下降，停药3个月后滴度有上升趋势，但幅度小，完全应答的病人有少数产生抗HBs，提示继续延长疗程，有可能使抗HBs阳转增加。因未做肝活检，本组疗效的精确度有待进一步观察。
参考文献
1 David Cassiman.Hepatic stellate cell/myofibroblast subpopulations in fiˉbrotic human and rat liver.Jhepatol，2002，2:185-189.
, 百拇医药
2 Knodell RG，IS Hak KG，Black WC，et al.Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in a symptomatic chronic active hepatitis.Hepatology，1981，1:431-435.
3 慢性肝炎炎症活动度及纤维化程度计分方案.中华肝脏病杂志，1998，6:195.
4 黄以群，王崇国，李树清，等.干扰素抗肝纤维化的实验研究.中华肝病杂志，2002，10(1):71.
5 邓练贤，周元平，彭晓谋，等.干扰素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化血清标记与病理评价.中华肝脏病杂志，2001，9:66-68.
6 朱幼英，骆抗先.干扰素治疗慢性病毒性肝炎的剂量和疗程.中华肝脏病杂志，2002，10(2):139-140.
(编辑 一坤), http://www.100md.com(詹琪)