低分子量肝素对肾病综合征病人t-PA与D-D的影响
摘要】 目的 探讨低分子量肝素(LMWHs)的溶栓作用。方法 用底物显色法和ELISA法测定肾病综合征(NS)病人应用LMWHs前后血浆组织纤溶酶原激活剂(t-PA)与D-二聚体(D-D)水平。结果 皮下注射LMWHs后血浆t-PA与D-D水平明显增高，而静脉滴注LMWHs血浆t-PA与D-D水平无明显变化。结论 皮下注射LMWHs有明显的溶栓作用。
关键词 肾病综合征 低分子量肝素 组织纤溶酶原激活剂 D-二聚体
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)07-0996-02
Effect of LMWHs on t-PA and D-D in patients with nephrotic syndrome
Li Lihui，Qu Ning，Liu Yi，et al.
, 百拇医药
The2nd Affiliated Hospital of Shenyang Medical College，Liao Ning110002.
【Abstract】 Objective To investigate promoting thrombolysis of low molecular weight heparin(LMWHs).Methods level of tissue plasminogen activitor(t-PA)and D-Dimer(D-D)were measured by chromogenic subˉstrate method and ELISA method in patients with nephrotic syndrome(NS)after using LMWHs.Results Level of t-PA and D-D were increased significantly in subcutaneous injection(I.H)，yet，the level of them were not significant difference in intravenous drip(I.V).Conclusion LMWHs subcutaneous infection has significantly effect of promoting thrombosis.
, 百拇医药
Key words nephrotic syndrome low molecular weight heparins tissue plasminogen activitor D-Dimer
高凝状态是肾小球疾病，尤以肾病综合征(NS)为多见，表现为血浆凝血因子和血小板增多，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和纤溶酶原(PLG)降低 [1] 。因此，血液凝固性增高，肾小球内有纤维蛋白沉积或微血栓形成。临床上多采用抗凝，促纤溶和抗
血小板聚集疗法。肝素的抗凝作用已被公认，其抗血栓作用也逐渐被接受，但对肝素的溶栓作用研究较少。因而，研究肝素的溶栓作用具有重要的临床意义。
1 对象与方法
1.1 对象 40例NS均为本院住院患者，男22例，女18例，平均年龄32.2岁，平均病程10个月。31例原发NS，6例糖尿病肾病，3例狼疮肾病，其中6例有肾功不全，4例合并下肢静脉血栓形成。40例NS患者均用潘生丁治疗，除6例糖尿病肾病外，34例均用糖皮质激素治疗。随机分4组，每组10例。A组每12h皮下注射LMWHs5000U;B组每24h皮下注射LMWHs5000U;C组每24h皮下注射LMWHs10000U;D组每24h静脉滴注LMWHs1000U，LMWHs的疗程 均为14天。LMWHs由杭州塞若菲温莎制药有限公司提供。
, http://www.100md.com
1.2 方法 用底物显色法和ELISA法测定40例NS患者应用LMWHs治疗前后血浆t-PA与D-D的水平，并对5例进行了治疗前和治疗后3、7、14d的动态观察。试剂由福建太阳生物技术公司提供，仪器为美国宝特酶标仪。同时常规测定血小板计数(BPC)，纤维蛋白原(Fbg)、试管法凝血时间(CT)、肾功、血脂及尿系列。
1.3 统计学方法 实验数据以均值±标准差表示(ˉx±s)。样本均数间比较用t检验。
2 结果
2.1 t-PA与D-D的水平 皮下注射LMWHs组t-PA的活性明显增强，D-D水平明显增高，治疗前后比较差异有显著性，疗效以每12h皮下注射LMWHs5000U组最好。静脉滴注LMWHs组治疗前后比较无差异，见表1。
表1 应用LMWHs前后t-PA与D-D水平 (略)
, 百拇医药
2.2 t-PA与D-D的动态观察 5例NS病人每12h皮下注射LMWHs5000U前和后3、7、14d分别测定t-PA与D-D，于治疗后的第3天两者水平已明显升高，第7天达高峰，第14天仍维持此峰值。
3 讨论
NS患者血液呈高凝状态已被公认，其通常提到的原因是血浆Fbg及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加，血小板数量增多及功能亢进。AT-Ⅲ减少，低蛋白血症及利尿剂治疗引起低血容量血症。明显的高脂血症及糖皮质激素的治疗均能使血液呈高凝状态 [1] 。同时NS患者大量的蛋白尿引起低蛋白血症，致使血浆PLG减少，肝脏代偿性合成α 2 -巨球蛋白及α2 -纤溶抑制物增加，使纤溶处于抑制状态 [2] ，血液的高凝与纤溶处于抑制状态，常常使NS患者并发血栓。普通肝素系混合肝素，分子量3kD、25kD。LMWHs是裂解普通肝素后生产的片段，分子量5kD以下 [3] 。LMWHs的溶栓作用是通过促进血管内皮细胞产生t-PA来实现的。皮下注射LMWHs后，被血管内皮细胞缓慢吸收，分布在血管内皮细胞内，其浓度比血浆高100多倍，在内皮细胞内转化一种更具活性的肝素，促进内皮细胞产生t-PA [4] 。t-PA的功能是把PLG转变成纤溶酶。在血栓形成的过程中纤溶蛋白沉积的同时其表面吸附着许多无活性的PAG。t-PA与尿激酶相比，它对纤维蛋白凝血块中的PLG有较高的亲合力。能选择性地激活凝血块中的PLG使其转变成纤溶酶。 纤溶酶为内断酶。能将Fbg纤维蛋白及交联纤维蛋白裂解为碎片，形成纤维蛋白降解产物(FDP)，而D-D是纤溶酶降解凝血块中交联纤维蛋白的产物 [5] 。因此，检测D-D比检测FDP意义更大。而静脉滴注LMWHs血浆t-PA与D-D增加不明显。可能是因为静脉滴注LMWHs后，血浆LMWHs的浓度迅速升高，LMWHs与AT-Ⅲ形成1∶1的复合物，使血管内皮细胞吸收LMWHs减少，使t-PA的生成减少，导致D-D减少，从而LMWHs的溶栓作用不明显。
, 百拇医药
本实验结果表明，皮下注射LMWHs有明显的促纤溶作用，t-PA活性增强，有明显的溶栓作用，D-D水平增高。因此，NS患者皮下注射LMWHs是一种可靠有效的新疗法。
参考文献
1 董德长，陈庆荣.肾小球疾病中的高凝状态.中华内科杂志，1982，21:99.
2 陈恩宏.原发性肾病综合征血浆α 2 -纤溶抑制物水平和临床意义.中华肾脏病杂志，1998，(4):3.
3 王凤山.低分子肝素分子量测定方法介绍.中国生物药物杂志，1998，19(4):197.
4 Bentl DG.Antithrombosis Action of Heparin.hromb Res，1990，18:177.
5 周希静.肾脏病学.第四版.北京:人民卫生出版社，1995，494.
作者单位:1 110002沈阳医学院附属第二医院肾内科
2 110034沈阳医学院临床教研室
(编辑 元红), http://www.100md.com(李丽慧)
关键词 肾病综合征 低分子量肝素 组织纤溶酶原激活剂 D-二聚体
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)07-0996-02
Effect of LMWHs on t-PA and D-D in patients with nephrotic syndrome
Li Lihui，Qu Ning，Liu Yi，et al.
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The2nd Affiliated Hospital of Shenyang Medical College，Liao Ning110002.
【Abstract】 Objective To investigate promoting thrombolysis of low molecular weight heparin(LMWHs).Methods level of tissue plasminogen activitor(t-PA)and D-Dimer(D-D)were measured by chromogenic subˉstrate method and ELISA method in patients with nephrotic syndrome(NS)after using LMWHs.Results Level of t-PA and D-D were increased significantly in subcutaneous injection(I.H)，yet，the level of them were not significant difference in intravenous drip(I.V).Conclusion LMWHs subcutaneous infection has significantly effect of promoting thrombosis.
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Key words nephrotic syndrome low molecular weight heparins tissue plasminogen activitor D-Dimer
高凝状态是肾小球疾病，尤以肾病综合征(NS)为多见，表现为血浆凝血因子和血小板增多，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和纤溶酶原(PLG)降低 [1] 。因此，血液凝固性增高，肾小球内有纤维蛋白沉积或微血栓形成。临床上多采用抗凝，促纤溶和抗
血小板聚集疗法。肝素的抗凝作用已被公认，其抗血栓作用也逐渐被接受，但对肝素的溶栓作用研究较少。因而，研究肝素的溶栓作用具有重要的临床意义。
1 对象与方法
1.1 对象 40例NS均为本院住院患者，男22例，女18例，平均年龄32.2岁，平均病程10个月。31例原发NS，6例糖尿病肾病，3例狼疮肾病，其中6例有肾功不全，4例合并下肢静脉血栓形成。40例NS患者均用潘生丁治疗，除6例糖尿病肾病外，34例均用糖皮质激素治疗。随机分4组，每组10例。A组每12h皮下注射LMWHs5000U;B组每24h皮下注射LMWHs5000U;C组每24h皮下注射LMWHs10000U;D组每24h静脉滴注LMWHs1000U，LMWHs的疗程 均为14天。LMWHs由杭州塞若菲温莎制药有限公司提供。
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1.2 方法 用底物显色法和ELISA法测定40例NS患者应用LMWHs治疗前后血浆t-PA与D-D的水平，并对5例进行了治疗前和治疗后3、7、14d的动态观察。试剂由福建太阳生物技术公司提供，仪器为美国宝特酶标仪。同时常规测定血小板计数(BPC)，纤维蛋白原(Fbg)、试管法凝血时间(CT)、肾功、血脂及尿系列。
1.3 统计学方法 实验数据以均值±标准差表示(ˉx±s)。样本均数间比较用t检验。
2 结果
2.1 t-PA与D-D的水平 皮下注射LMWHs组t-PA的活性明显增强，D-D水平明显增高，治疗前后比较差异有显著性，疗效以每12h皮下注射LMWHs5000U组最好。静脉滴注LMWHs组治疗前后比较无差异，见表1。
表1 应用LMWHs前后t-PA与D-D水平 (略)
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2.2 t-PA与D-D的动态观察 5例NS病人每12h皮下注射LMWHs5000U前和后3、7、14d分别测定t-PA与D-D，于治疗后的第3天两者水平已明显升高，第7天达高峰，第14天仍维持此峰值。
3 讨论
NS患者血液呈高凝状态已被公认，其通常提到的原因是血浆Fbg及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加，血小板数量增多及功能亢进。AT-Ⅲ减少，低蛋白血症及利尿剂治疗引起低血容量血症。明显的高脂血症及糖皮质激素的治疗均能使血液呈高凝状态 [1] 。同时NS患者大量的蛋白尿引起低蛋白血症，致使血浆PLG减少，肝脏代偿性合成α 2 -巨球蛋白及α2 -纤溶抑制物增加，使纤溶处于抑制状态 [2] ，血液的高凝与纤溶处于抑制状态，常常使NS患者并发血栓。普通肝素系混合肝素，分子量3kD、25kD。LMWHs是裂解普通肝素后生产的片段，分子量5kD以下 [3] 。LMWHs的溶栓作用是通过促进血管内皮细胞产生t-PA来实现的。皮下注射LMWHs后，被血管内皮细胞缓慢吸收，分布在血管内皮细胞内，其浓度比血浆高100多倍，在内皮细胞内转化一种更具活性的肝素，促进内皮细胞产生t-PA [4] 。t-PA的功能是把PLG转变成纤溶酶。在血栓形成的过程中纤溶蛋白沉积的同时其表面吸附着许多无活性的PAG。t-PA与尿激酶相比，它对纤维蛋白凝血块中的PLG有较高的亲合力。能选择性地激活凝血块中的PLG使其转变成纤溶酶。 纤溶酶为内断酶。能将Fbg纤维蛋白及交联纤维蛋白裂解为碎片，形成纤维蛋白降解产物(FDP)，而D-D是纤溶酶降解凝血块中交联纤维蛋白的产物 [5] 。因此，检测D-D比检测FDP意义更大。而静脉滴注LMWHs血浆t-PA与D-D增加不明显。可能是因为静脉滴注LMWHs后，血浆LMWHs的浓度迅速升高，LMWHs与AT-Ⅲ形成1∶1的复合物，使血管内皮细胞吸收LMWHs减少，使t-PA的生成减少，导致D-D减少，从而LMWHs的溶栓作用不明显。
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本实验结果表明，皮下注射LMWHs有明显的促纤溶作用，t-PA活性增强，有明显的溶栓作用，D-D水平增高。因此，NS患者皮下注射LMWHs是一种可靠有效的新疗法。
参考文献
1 董德长，陈庆荣.肾小球疾病中的高凝状态.中华内科杂志，1982，21:99.
2 陈恩宏.原发性肾病综合征血浆α 2 -纤溶抑制物水平和临床意义.中华肾脏病杂志，1998，(4):3.
3 王凤山.低分子肝素分子量测定方法介绍.中国生物药物杂志，1998，19(4):197.
4 Bentl DG.Antithrombosis Action of Heparin.hromb Res，1990，18:177.
5 周希静.肾脏病学.第四版.北京:人民卫生出版社，1995，494.
作者单位:1 110002沈阳医学院附属第二医院肾内科
2 110034沈阳医学院临床教研室
(编辑 元红), http://www.100md.com(李丽慧)