缬沙坦对充血性心力衰竭左室功能及左室重构的影响
【摘要】 目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦(Valsartan)治疗充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure)对左心室功能及几何结构的影响。方法 选择90例符合充血性心力衰竭诊断的患者随机分为3组，每组30例。其中治疗组中一组在常规治疗的基础上加用Valsartan，另一组在常规治疗基础上加用Valsartan和卡托普利。对照组仅采用常规治疗。分别于治疗前和治疗3个月后行多普勒彩色超声检查，测量左室收缩和舒张功能的相应指标。结果 两治疗组心衰复发住院率明显低于对照组(6.67%∶3.45%∶27.59%)。两治疗组与对照组比较LSAX/LA4C、D2/LA4C明显减小(P<0.05或0.01);左室射血分数(LVEF)、心排指数(CI)、短轴缩短率(FS%)明显改善(P<0.05或.01);AE值明显降低(P<0.01);E峰减速度(DC)明显提高(P<0.01)。结论 Valsartan具有逆转左室重构、改善左室功能和临床症状、降低再住院率的良好作用。与Captopril联合使用可能能发挥更好的临床效应。从而为CHF的治疗提供了新的途径。
, 百拇医药
关键词 充血性心力衰竭 缬沙坦 左室几何结构 左室收缩和舒张功能
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)09-0773-03
To discuss effects of valsartan on left ventricular function and left ventricular remodeling of CHF
Xu Jin，Wu Xin，Wang Qin，et al.
The First Hospital in Baoding and The Center of First Aid in Baoding，Hebei071000.
【Abstract】 Objective This article discusses the effect of Valsartan-AngiotensinⅡReceptor Antagonists on left ventricular function and chamber geometry when it is used to treat congestive heart failure(CHF).Methods 90patients who with CHF were divided into three groups at random.There were30patients in each group.one of the treating groups had Valsartan on the basis of the routine treatment，another had Captopril and Valsartan on the basis of the routine treatment.Thethird was control group，and it only received the routine treatment.The patients of the three groups should have been examined with colour Doppler ultrasound respectively three months before andafterthetreatˉment.Afterwards，we evaluated the corresponding index of LV systole and diastole function.Results In two treating groups were apparently lower than control groups in heart failure recurrence admission rate(6.67%∶3.45%∶27.59%).In two treat groups compared with control group，LSAX/LA4C，D2/LA4c had obviously diminished(P<0.050r0.01);LVEF、CI、FS had improved evidently(P<0.05or0.01);A/E obviously had depressed(P<0.01);DC had obviously increased(P<0.01).Conclusion Valsartan have good effects of reversed left ventricular remodelˉingm，improving left ventricular function and clinic symptom，declining recurrence admission rate.It suggested that there may be a better clinic effects of combined Captoprcil and the routine therapy for treatment CHF.
, 百拇医药
Key words congestive heart failure valsartan left ventricular geometrical structure left ventricular systole and diastole function
Lefroy [1] 和Weber [2] 等人的实验已证实AT 1 拮抗剂能够抑制AT 1 R的促进心肌细胞肥厚增生及心肌间质胶原纤维增生的生物学效应，对维护心脏的结构和功能具有一定意义。但AT 1 拮抗剂到目前为止尚未进行大规模的关于心脏结构和功能的保护作用的临床实验。本课题采用随机对照的试验方法，观察Valsartan及Valsartan和Captopril配伍对充血性心力衰竭(CHF)患者左心室功能、结构的影响及心血管事件和意外的发生率，并从血流动力学和神经内分泌角度探讨其作用机制，客观评价Valsartan及其与血管紧张素转换酶抑制剂Captopril联合应用治疗CHF的前景。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 缬沙坦(Valsartan)为瑞士诺华公司生产;卡托 普利(Captopril)为上海旭东海普药业有限公司生产;主要仪器为美国美中互利公司生产的Acuson-aspen彩色多普勒超声显像仪。
1.2 研究对象 选择于2000年1月～10月期间在保定市急救中心、保定市第一医院，保定市第一中心医院门诊或住院治疗的充血性心力衰竭患者90例。所有病例均符合Framingham充血性心力衰竭诊断标准 [3，4] ，心功能分级均在Ⅱ～Ⅲ级范围内，所有病例根据年龄、性别，心功能分级被随机分成三个组(按随机数字排列表)。每组30例。
1.3 研究方法
1.3.1 治疗方法 对照组:采用CHF常规治疗，如利尿剂，强心甙，β-肾上腺素能拮抗剂等。治疗组 1 :在上述常规治疗的基础上，加用缬沙坦(Valsartan)40～80mg，每日1次。连续用3个月。治疗组 2 :在上述常规治疗基础上，加用缬沙坦40～80mg，每日1次。卡托普利(Captopril)12.5～25mg，每日3次。连续服用3个月。
, 百拇医药
1.3.2 观察指标和方法 分别于治疗前和治疗3个月后采集以下指标。心脏几何结构指标:取舒张末心尖四腔切面(图1)，将左室分为四等分。测量左右径(D 1 、D 2 、D 3 )、上下径(LA4C)、心尖部面积(AA)，心底部面积(BA)、总面积(TA)，取左室短轴乳头肌切面，测量前间隔至后壁的距离(LSAX)(图2)。测定左室几何结构，使受检者平卧或左侧卧位，记录常规和标准切面图像，心内膜用连线法标记，测量径线时自一侧室壁的心内膜量至另一侧室壁心内膜。D 2 以上心腔面积定为BA，以下为AA，TA为AA与BA之和。根据上述指标计算LSAX/LA4C [6] 及D 2 /LA4C和AA/BA。
图1 舒张末心尖四腔切面(略)
图2 左室短轴乳头肌切面(略)
左室收缩功能指标:采用改良心尖四腔图或两腔图，测定射血分数(LVEF)、心排血指数(CI)、左室短轴缩短率(FS%)。左室舒张功能指标:采用Doppler测定早期充盈峰速度(E)、晚期充盈峰速度(A)、A/E比值、E峰减速度(DC)。
, http://www.100md.com
1.3.3 统计学方法 计量资料用均数±标准差表示。治疗组 1 与治疗组 2 、对照组三.3组间两两比较采用方差分析及多个样本均数间两两比较的q检验，各组治疗前后的比较用配对设计的差值均数与总体均数比较的t检验。
2 结果
本课题共90例充血性心力衰竭患者参加实验，其中2例患者死亡(对照组和治疗组2 各1例)，其他88例完成实验。在3个月实验过程中，治疗组 1 、治疗组 2 心衰复发再住院各为1例约占该组的6.67和3.33%。对照组因心衰复发再住院8例，约占该组的26.67%。对照组在实验过程中心衰复发再住院率明显高于两治疗组。
治疗3个月后治疗组 1 、治疗组 2 与对照组比较D2、D2、D3、LSAX、LSAX/LA4C、AA、BA、TA明显缩小(P<0.05)。D2/LA4C较对照组显著缩小(P<0.01)，LA4C、AA/BA与对照组相比差异无显著性(P>0.05)，CI、E、FS值较对照组明显增加(P<0.05)，LVEF、DC较对照组显著增加(P<0.01)，A/E值较对照组显著降低(P<0.01)，A值与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)在许多试验包括 CONSENSUS1(北斯堪的那维亚依那普利生存联合研究结果)、SOLVD(左室衰竭的研究)、V-HeFT-Ⅱ(血管扩张剂心衰试验Ⅱ)已被证实能够改善心肌功能、减轻临床症状、降低再住院率、延长寿命 [7] 。许多研究表明，ACEI的这些有益的作用与它能进一步抑制心脏重构密切相关，除了抑制通过血管紧张素转换酶途径产生的AngⅡ外，ACEI还可阻断缓激肽的降解、缓激肽通过增加来自血管内皮的扩张物质的释放减少血管舒缓幅度。ACEI还具有抗生长的作用，在抑制心脏重构上发挥良好作用 [8] 。
AngⅡ受体拮抗剂在改善血流动力学和心脏功能方面与ACEI有相似的效果。已证实在组织中胃促胰酶与大部分AngⅡ的产生有关。也就是说，AngⅡ还可通过其他途径产生而不能被ACEI抑制，但却能被血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT 1 拮抗剂)阻断。由于这些药理学的不同，从理论上讲，AT 1 拮抗剂可能比ACEI效果更好，由于它能阻断通过非ACE途径产生的AngⅡ。这种不同为我们提出一个有趣的问题，联合使用两种药物进行治疗是否优于单独用药。至少在理论上这种方法能够发挥比单用ACEI更强大的抑制AngⅡ激动AT 1 作用。
, 百拇医药
STRETCH(坎沙坦的剂量与心衰的症状，耐受力及对运动试验的反应)调查和ELITE-Ⅱ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅱ)试验中显示:AT 1 拮抗剂在心衰的发病率和死亡率方面的作用明显优于对照，同时在改善运动的耐受方面也明显优于对照。ELITE-Ⅰ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅰ)研究报道:服用络沙坦的CHF病人死亡率低于卡托普利治疗CHF的病人。RESOLVD(左室衰竭治疗策略的随机评估)是第一个进行———单独使用AT 1 拮抗剂;联合使用AT 1 拮抗剂与ACEI:单独使用ACEI治疗CHF研究的小规模临床实验。实验结果显示Candesartan加Enalapril在治疗心衰方面可能比单独使用它们两个中一种更有效，它们两种合用能大大降低醛固酮水平，大大增加肾素水平。这表明它们能更彻底的阻断RAAS，并提示Candesartan与Enalapril阻断RAAS轴的机理是独立和互补的。尽管目前对于应用AT 1 拮抗剂治疗充血性心力衰竭方面的效果争议较大，且尚无大规模的临床实验，但是，它的良好的耐受性及在控制高血压方面的肯定疗效预示着AT 1 拮抗剂在治疗充血性心力衰竭的广阔前景。
, 百拇医药
我们在CHF常规治疗基础上加用缬沙坦或缬沙坦+卡托普利口服治疗3个月后观察到治疗组1 和治疗组 2 在左室结构各项指标的减小幅度上均远大于对照组，其中治疗后治疗组 1 的左右径比对照组小0.41～0.51(5.23→4.82和5.73→5.22)，治疗组 2 的左右径比对照组小0.44～0.55(5.23→4.79和5.73→5.18)。治疗组 1 的前后径比对照组小0.65(6.44→5.80)，治疗组 2 的前后径比对照组小0.70(6.44→5.74)。治疗组 1 和治疗组 2 的上下径比对照组仅小0.13～0.11(7.63和7.76→7.65)。其中左室左右径，前后径减小的幅度超过了上下径，LSAX/LA4C和D2/LA4C比对照组明显缩小，AA、BA、TA也比对照组明显缩小，提示左室腔较对照组缩小，且更趋于椭圆形。缬沙坦与卡托普利联合应用在各项心脏结构指标上略优于单独使用缬沙坦，在统计学上无差异性，可能与观察时间较短有关。治疗组 1 和治疗组 2 与对照组比较CI、FS%、LVEF都增高(P<0.05)，A/E比值显著减小(P<0.01)，DC增加(P<0.01)。表明缬沙坦通过抑制AngⅡ的活性改善了CHF患者的血流动力学。
, http://www.100md.com
本课题的结果表明，CHF患者在常规抗心衰治疗基础上加用缬沙坦，其临床疗效高于常规治疗。由于ACEI不仅能够拮抗组织中的AngⅠ转化为AngⅡ，而且在组织(特别是在心肌组织)中也具有这种作用。因此，它与AT 1 受体拮抗剂联合使用能够增加AT 1 受体拮抗剂的生物学效应。对于严重的心力衰竭联合使用ACEI与AT 1 拮抗剂临床效果可能更佳。从而为充血性心力衰竭的治疗提供更多的选择。
参考文献
1 Lefroy DC，Wharton J，Crake T，et al.Regional changes in angiotensinⅡreceptor density after experimental myocardial infarction.J Mol Cell cardiol，1996，28:429-435.
2 Weber，KT.Cardiac interstitum in health and disease:The fibrillar collaˉgen network.J Am Coll cardIal，1989，13:1637-1642.
, http://www.100md.com
3 Mckee PA，Castell WP，McNamara PM，et al.The natural history of conˉ gestive heart failure，the Framingham study.N Engl J Med，1971，285，1441-1448.
4 Maranti PR，Tobin JN，Wassertheil-Smoller S，et al.The relation-ship between left ventricular systolic function and congestive heart failure diˉagnosed by clinical criteria.Circulation，1998，77:607-614.
5 Criteria Committee，New York Heart Association，Inc.Diseasesof the Heart and Blood Vessels.Nomenclature and criteria for Diagnosis.6thed Boston little Brown and Co，1964，114-120.
, 百拇医药
6 Brian D，Edward A，William T.Effects of carvedilol on left ventricular mass，chamber，and mitral regurgitation in chronic heart failure.J Am Coll cardial，1999，83:1201-1207.
7 Cohn JN，Johnson G，Ziesche S，et al.A comparison of enalapril with hyˉdralazine-isosrbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure.N Engl J Med，1991，325:303-310.
8 Linz W，Scholkens BA.A specific B 2 -bradydkinin receptor antagonist HOE140abolishes the antihypertensive effect of ramipril.Br J Pharmaˉcol，1992，105:771-772.
作者单位:071000河北省保定市第一医院
(收稿日期:2003-05-09)
(编辑 张璇), 百拇医药(徐瑾)
, 百拇医药
关键词 充血性心力衰竭 缬沙坦 左室几何结构 左室收缩和舒张功能
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)09-0773-03
To discuss effects of valsartan on left ventricular function and left ventricular remodeling of CHF
Xu Jin，Wu Xin，Wang Qin，et al.
The First Hospital in Baoding and The Center of First Aid in Baoding，Hebei071000.
【Abstract】 Objective This article discusses the effect of Valsartan-AngiotensinⅡReceptor Antagonists on left ventricular function and chamber geometry when it is used to treat congestive heart failure(CHF).Methods 90patients who with CHF were divided into three groups at random.There were30patients in each group.one of the treating groups had Valsartan on the basis of the routine treatment，another had Captopril and Valsartan on the basis of the routine treatment.Thethird was control group，and it only received the routine treatment.The patients of the three groups should have been examined with colour Doppler ultrasound respectively three months before andafterthetreatˉment.Afterwards，we evaluated the corresponding index of LV systole and diastole function.Results In two treating groups were apparently lower than control groups in heart failure recurrence admission rate(6.67%∶3.45%∶27.59%).In two treat groups compared with control group，LSAX/LA4C，D2/LA4c had obviously diminished(P<0.050r0.01);LVEF、CI、FS had improved evidently(P<0.05or0.01);A/E obviously had depressed(P<0.01);DC had obviously increased(P<0.01).Conclusion Valsartan have good effects of reversed left ventricular remodelˉingm，improving left ventricular function and clinic symptom，declining recurrence admission rate.It suggested that there may be a better clinic effects of combined Captoprcil and the routine therapy for treatment CHF.
, 百拇医药
Key words congestive heart failure valsartan left ventricular geometrical structure left ventricular systole and diastole function
Lefroy [1] 和Weber [2] 等人的实验已证实AT 1 拮抗剂能够抑制AT 1 R的促进心肌细胞肥厚增生及心肌间质胶原纤维增生的生物学效应，对维护心脏的结构和功能具有一定意义。但AT 1 拮抗剂到目前为止尚未进行大规模的关于心脏结构和功能的保护作用的临床实验。本课题采用随机对照的试验方法，观察Valsartan及Valsartan和Captopril配伍对充血性心力衰竭(CHF)患者左心室功能、结构的影响及心血管事件和意外的发生率，并从血流动力学和神经内分泌角度探讨其作用机制，客观评价Valsartan及其与血管紧张素转换酶抑制剂Captopril联合应用治疗CHF的前景。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 缬沙坦(Valsartan)为瑞士诺华公司生产;卡托 普利(Captopril)为上海旭东海普药业有限公司生产;主要仪器为美国美中互利公司生产的Acuson-aspen彩色多普勒超声显像仪。
1.2 研究对象 选择于2000年1月～10月期间在保定市急救中心、保定市第一医院，保定市第一中心医院门诊或住院治疗的充血性心力衰竭患者90例。所有病例均符合Framingham充血性心力衰竭诊断标准 [3，4] ，心功能分级均在Ⅱ～Ⅲ级范围内，所有病例根据年龄、性别，心功能分级被随机分成三个组(按随机数字排列表)。每组30例。
1.3 研究方法
1.3.1 治疗方法 对照组:采用CHF常规治疗，如利尿剂，强心甙，β-肾上腺素能拮抗剂等。治疗组 1 :在上述常规治疗的基础上，加用缬沙坦(Valsartan)40～80mg，每日1次。连续用3个月。治疗组 2 :在上述常规治疗基础上，加用缬沙坦40～80mg，每日1次。卡托普利(Captopril)12.5～25mg，每日3次。连续服用3个月。
, 百拇医药
1.3.2 观察指标和方法 分别于治疗前和治疗3个月后采集以下指标。心脏几何结构指标:取舒张末心尖四腔切面(图1)，将左室分为四等分。测量左右径(D 1 、D 2 、D 3 )、上下径(LA4C)、心尖部面积(AA)，心底部面积(BA)、总面积(TA)，取左室短轴乳头肌切面，测量前间隔至后壁的距离(LSAX)(图2)。测定左室几何结构，使受检者平卧或左侧卧位，记录常规和标准切面图像，心内膜用连线法标记，测量径线时自一侧室壁的心内膜量至另一侧室壁心内膜。D 2 以上心腔面积定为BA，以下为AA，TA为AA与BA之和。根据上述指标计算LSAX/LA4C [6] 及D 2 /LA4C和AA/BA。
图1 舒张末心尖四腔切面(略)
图2 左室短轴乳头肌切面(略)
左室收缩功能指标:采用改良心尖四腔图或两腔图，测定射血分数(LVEF)、心排血指数(CI)、左室短轴缩短率(FS%)。左室舒张功能指标:采用Doppler测定早期充盈峰速度(E)、晚期充盈峰速度(A)、A/E比值、E峰减速度(DC)。
, http://www.100md.com
1.3.3 统计学方法 计量资料用均数±标准差表示。治疗组 1 与治疗组 2 、对照组三.3组间两两比较采用方差分析及多个样本均数间两两比较的q检验，各组治疗前后的比较用配对设计的差值均数与总体均数比较的t检验。
2 结果
本课题共90例充血性心力衰竭患者参加实验，其中2例患者死亡(对照组和治疗组2 各1例)，其他88例完成实验。在3个月实验过程中，治疗组 1 、治疗组 2 心衰复发再住院各为1例约占该组的6.67和3.33%。对照组因心衰复发再住院8例，约占该组的26.67%。对照组在实验过程中心衰复发再住院率明显高于两治疗组。
治疗3个月后治疗组 1 、治疗组 2 与对照组比较D2、D2、D3、LSAX、LSAX/LA4C、AA、BA、TA明显缩小(P<0.05)。D2/LA4C较对照组显著缩小(P<0.01)，LA4C、AA/BA与对照组相比差异无显著性(P>0.05)，CI、E、FS值较对照组明显增加(P<0.05)，LVEF、DC较对照组显著增加(P<0.01)，A/E值较对照组显著降低(P<0.01)，A值与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)在许多试验包括 CONSENSUS1(北斯堪的那维亚依那普利生存联合研究结果)、SOLVD(左室衰竭的研究)、V-HeFT-Ⅱ(血管扩张剂心衰试验Ⅱ)已被证实能够改善心肌功能、减轻临床症状、降低再住院率、延长寿命 [7] 。许多研究表明，ACEI的这些有益的作用与它能进一步抑制心脏重构密切相关，除了抑制通过血管紧张素转换酶途径产生的AngⅡ外，ACEI还可阻断缓激肽的降解、缓激肽通过增加来自血管内皮的扩张物质的释放减少血管舒缓幅度。ACEI还具有抗生长的作用，在抑制心脏重构上发挥良好作用 [8] 。
AngⅡ受体拮抗剂在改善血流动力学和心脏功能方面与ACEI有相似的效果。已证实在组织中胃促胰酶与大部分AngⅡ的产生有关。也就是说，AngⅡ还可通过其他途径产生而不能被ACEI抑制，但却能被血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT 1 拮抗剂)阻断。由于这些药理学的不同，从理论上讲，AT 1 拮抗剂可能比ACEI效果更好，由于它能阻断通过非ACE途径产生的AngⅡ。这种不同为我们提出一个有趣的问题，联合使用两种药物进行治疗是否优于单独用药。至少在理论上这种方法能够发挥比单用ACEI更强大的抑制AngⅡ激动AT 1 作用。
, 百拇医药
STRETCH(坎沙坦的剂量与心衰的症状，耐受力及对运动试验的反应)调查和ELITE-Ⅱ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅱ)试验中显示:AT 1 拮抗剂在心衰的发病率和死亡率方面的作用明显优于对照，同时在改善运动的耐受方面也明显优于对照。ELITE-Ⅰ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅰ)研究报道:服用络沙坦的CHF病人死亡率低于卡托普利治疗CHF的病人。RESOLVD(左室衰竭治疗策略的随机评估)是第一个进行———单独使用AT 1 拮抗剂;联合使用AT 1 拮抗剂与ACEI:单独使用ACEI治疗CHF研究的小规模临床实验。实验结果显示Candesartan加Enalapril在治疗心衰方面可能比单独使用它们两个中一种更有效，它们两种合用能大大降低醛固酮水平，大大增加肾素水平。这表明它们能更彻底的阻断RAAS，并提示Candesartan与Enalapril阻断RAAS轴的机理是独立和互补的。尽管目前对于应用AT 1 拮抗剂治疗充血性心力衰竭方面的效果争议较大，且尚无大规模的临床实验，但是，它的良好的耐受性及在控制高血压方面的肯定疗效预示着AT 1 拮抗剂在治疗充血性心力衰竭的广阔前景。
, 百拇医药
我们在CHF常规治疗基础上加用缬沙坦或缬沙坦+卡托普利口服治疗3个月后观察到治疗组1 和治疗组 2 在左室结构各项指标的减小幅度上均远大于对照组，其中治疗后治疗组 1 的左右径比对照组小0.41～0.51(5.23→4.82和5.73→5.22)，治疗组 2 的左右径比对照组小0.44～0.55(5.23→4.79和5.73→5.18)。治疗组 1 的前后径比对照组小0.65(6.44→5.80)，治疗组 2 的前后径比对照组小0.70(6.44→5.74)。治疗组 1 和治疗组 2 的上下径比对照组仅小0.13～0.11(7.63和7.76→7.65)。其中左室左右径，前后径减小的幅度超过了上下径，LSAX/LA4C和D2/LA4C比对照组明显缩小，AA、BA、TA也比对照组明显缩小，提示左室腔较对照组缩小，且更趋于椭圆形。缬沙坦与卡托普利联合应用在各项心脏结构指标上略优于单独使用缬沙坦，在统计学上无差异性，可能与观察时间较短有关。治疗组 1 和治疗组 2 与对照组比较CI、FS%、LVEF都增高(P<0.05)，A/E比值显著减小(P<0.01)，DC增加(P<0.01)。表明缬沙坦通过抑制AngⅡ的活性改善了CHF患者的血流动力学。
, http://www.100md.com
本课题的结果表明，CHF患者在常规抗心衰治疗基础上加用缬沙坦，其临床疗效高于常规治疗。由于ACEI不仅能够拮抗组织中的AngⅠ转化为AngⅡ，而且在组织(特别是在心肌组织)中也具有这种作用。因此，它与AT 1 受体拮抗剂联合使用能够增加AT 1 受体拮抗剂的生物学效应。对于严重的心力衰竭联合使用ACEI与AT 1 拮抗剂临床效果可能更佳。从而为充血性心力衰竭的治疗提供更多的选择。
参考文献
1 Lefroy DC，Wharton J，Crake T，et al.Regional changes in angiotensinⅡreceptor density after experimental myocardial infarction.J Mol Cell cardiol，1996，28:429-435.
2 Weber，KT.Cardiac interstitum in health and disease:The fibrillar collaˉgen network.J Am Coll cardIal，1989，13:1637-1642.
, http://www.100md.com
3 Mckee PA，Castell WP，McNamara PM，et al.The natural history of conˉ gestive heart failure，the Framingham study.N Engl J Med，1971，285，1441-1448.
4 Maranti PR，Tobin JN，Wassertheil-Smoller S，et al.The relation-ship between left ventricular systolic function and congestive heart failure diˉagnosed by clinical criteria.Circulation，1998，77:607-614.
5 Criteria Committee，New York Heart Association，Inc.Diseasesof the Heart and Blood Vessels.Nomenclature and criteria for Diagnosis.6thed Boston little Brown and Co，1964，114-120.
, 百拇医药
6 Brian D，Edward A，William T.Effects of carvedilol on left ventricular mass，chamber，and mitral regurgitation in chronic heart failure.J Am Coll cardial，1999，83:1201-1207.
7 Cohn JN，Johnson G，Ziesche S，et al.A comparison of enalapril with hyˉdralazine-isosrbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure.N Engl J Med，1991，325:303-310.
8 Linz W，Scholkens BA.A specific B 2 -bradydkinin receptor antagonist HOE140abolishes the antihypertensive effect of ramipril.Br J Pharmaˉcol，1992，105:771-772.
作者单位:071000河北省保定市第一医院
(收稿日期:2003-05-09)
(编辑 张璇), 百拇医药(徐瑾)