脂蛋白(a)、D-D二聚体、C反应蛋白与正常血清总胆固醇水平冠心病严重程度的研究
【摘要】 目的 探讨脂蛋白(a)(LP(a))、D-D二聚体、C反应蛋白(CRP)与正常血清总胆固醇水平冠心病严重程度的关系。方法 我们对61例正常血清总胆固醇水平冠心病(CHD)患者进行血脂、LP(a)、D-D二聚体、CRP等检测，其中稳定性心绞痛(SAP)31例，不稳定性心绞痛(UAP)30例，另外选择我院健康人群30例作为对照组(CG)。结果 (1)参数TC、HDL-C、LDL-C在CG组、SAP组和UAP组均无统计学差异(P>0.05)。(2)SAP组和UAP组与CG组相比，LP(a)、D-D二聚体、CRP均有明显的统计学差异(P<0.05)。(3)UAP组与SAP组相比，LP(a)、CRP、D-D二聚体亦具有明显的统计学差异(P<0.05)。结论 LP(a)是正常血清总胆固醇水平冠心病的独立危险因素之一，对预测有无冠心病及其正常血清胆固醇水平冠心病严重程度有一定的临床意义。测定D-D二聚体、CRP有助于了解CHD患者的病情变化和判断预后。
关键词 脂蛋白(a) D-D二聚体 C反应蛋白 正常血清总胆固醇水平 冠心病
, http://www.100md.com
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)05-0385-03
The association between lipoprotein(a)，D-Dimer，CRP and the severity
of coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level
Liu Xinbing，Feng Liuliu，Chen Zhen，et al.
Cardiovascular Department，Shidong Hospital，Shanghai200090.
【Abstract】 Objective To investigate association between lipoprotein(a)，D-Dimer，CRP and the severity of coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.Methods We measured TC，HDL-C，LDL-C，LP(a)，D-Dimer，CRP for61patients of coronary heart disease with normal serum total cholesterol level.In which，there were31patients with stable angina pectoris，30patients with unstable angina pectoris.At the same time，we selected30cases my hosiptal healthy crowd as control group(CG).Results (1)CG，SAP and UAP group do not have difference on TC，HDL-C，LDL-C parameters(P>0.05).(2)To compare SAP and UAP with CG group，LP(a)，D-Dimer，CRP have a significant difference(P<0.05).(3)the LP(a)，D-Dimer，CRP concentrations have a significant difference(P<0.05)between SAP and UAP group.Conclusion LP(a)is one of independent risk factor for coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.To some degree，LP(a)has clinical signifˉicance in evaluating whether has coronary heart disease or not and its severity for coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.D-Dimer and CRP are helpful to know the condition change and predict prognoˉsis of CHD patients with normal serum total cholesterol level.
, 百拇医药
Key words LP(a) D-Dimer CRP cholesterol coronary heart disease
脂蛋白(a)是一种特殊独立的血浆脂蛋白，是1963年挪威遗传学家Berg在研究低密度脂蛋白的遗传变异时发现的。LP(a)与LDL有相似的脂核心和载脂蛋白B 100 (ApoB 100 )，并有特殊的多肽链，称为载脂蛋白(a)[Apo(a)]。通过二硫键，Apo(a)连接在ApoB 100 上组成完整的LP(a)颗粒。大量的研究表明，LP(a)与动脉粥样硬化和血栓形成有明显的相关性。但高LP(a)血症是否作为冠心病的独立的危险因子及与正常血清总胆固醇水平冠心病的严重程度的关系，目前仍有不同的看法，且半数CHD患者，当发展到临床期时，其TC水平是正常的 [1] 。为此我们对61例正常血清总胆固醇水平冠心病患者进行血脂、脂蛋白(a)、D-D二聚体、CRP等检测，探讨LP(a)、D-D二聚体、CRP与正常血清总胆固醇水平冠心病严重程度的关系。另外选择我院健康人群30例作为对照，了解健康人群与冠心病人群血脂、LP(a)、D-D二聚体、CRP的差异。
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1 对象与方法
1.1 病例选择 选择过去未经调脂治疗且具有正常血清总胆固醇水平(≤5.2mmol/L) [2] 90例冠心病(CHD)住院患者，CHD的诊断均符合1979年WHO的标准，剔除近3个月患肝肾功能不全、肿瘤、感染、贫血及未控制的糖尿病患者，剩下61例，根据疾病分类:稳定性心绞痛(SAP)组31例，其中男10例，女21例，平均年龄(70.8±8.6)岁，伴高血压15例，2型糖尿病2例，吸烟6例，肥胖症(体重指数>27kg/m 2 )4例。不稳定性心绞痛(UAP)组(为初发型心绞痛和恶化型心绞痛)30例，其中男9例，女21例，平均年龄(70.4±8.6)岁，伴高血压14例，2型糖尿病3例，吸烟5例，肥胖症(体重指数>27kg/m 2 )3例。见表1。
表1 稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛组患者基础状况(略)
, 百拇医药 1.2 方法 标本的采集和检测指标:空腹12h后清晨卧位于肘静脉部位采血，血脂、肝功能采用美国R-2000型全自 动生化检测仪检测。LP(a)用自动生化分析仪测定，试剂盒由上海明华体外诊断试剂有限公司提供。D-D二聚体血浆为收集受检者入院后2天内的静脉血标本3.6ml，以枸橼酸钠0.4ml抗凝，离心分离血浆，分装密封置-20℃保存，采用ELISA双抗体夹心法检测D-D二聚体含量(试剂盒由AXIS-SHIELD POC AS生产商生产)。CRP检测采用速率散射法。
1.3 统计学处理 采用SPSS统计软件包分析，组间比较采用配对t检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
稳定性心绞痛组与不稳定性心绞痛组在基本状况方面均具有可比性(见表1)。不稳定性心绞痛组与稳定性心绞痛组相比，LP(a)、D-D二聚体、CRP均明显升高，且两组均较正常组值高。
, 百拇医药
表2 三组血脂、血浆LP(a)、D-D二聚体、CRP等参数的比较 (略)
3 讨论
有报道，LP(a)≥300mg/L时，冠脉粥样硬化危险性上升1.75倍。Roth等 [3]分析了107例冠心病病人的活体标本，发现动脉粥样硬化的动脉壁上均有LP(a)的聚集，而血清LP(a)的水平与动脉壁上的聚集LP(a)成正相关。Dangas等 [4] 利用冠心病患者冠脉内旋切斑块来研究LP(a)与冠脉斑块炎症的关系，发现LP(a)在斑块内普遍存在，而不稳定性心绞痛的血管斑块中的LP(a)含量远远超过稳定型心绞痛患者斑块中的含量，且局限斑块内的巨噬细胞明显增多，说明LP(a)促进斑块炎症，加速斑块的生长。本研究发现，正常血清总胆固醇水平CHD患者LP(a)含量较CG组明显升高达1.99倍，尤以UAP者增高为著，表明血浆高LP(a)与CHD危险性高度一致。有研究显示，血浆LP(a)水平主要取决于遗传因素，与环境及行为因素无关。LP(a)致动脉粥样硬化的机制十分复杂，可能LP(a)是通过一些途径穿过血管内皮而聚集在动脉内膜下，参与泡沫细胞的形成，或者是通过清道夫受体途径被巨噬细胞摄取，使细胞内胆固醇堆积而变成泡沫细胞。或是通过非受体途径进入动脉壁，利用Apo(a)高度糖基化蛋白质较易与组织基质结合，进行化学修饰。经修饰后LP(a)更易被巨噬细胞吞噬，引起动脉粥样硬化。LP(a)可竞争性抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)与血浆纤维蛋白溶酶原(PLG)结合从而抑制PLG的活化，有利于血栓的形成，进而冠心病患者血栓形成的危险性增加。
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D-D二聚体水平是纤维蛋白单体经交联后，再经纤溶 酶水解产生的一种特异性降解产物，其水平升高反映机体处于高凝状态和继发性纤溶亢进阶段。本文正常血清总胆固醇水平CHD患者D-D二聚体水平显著高于正常对照组，且UAP组明显高于SAP组，这是由于UAP患者动脉粥样斑块破裂，血小板激活而使凝血过程强化，机体处于高凝状态;随之血管内皮损伤，心肌细胞坏死刺激纤溶系统，促使部分纤维蛋白降解，致使D-D二聚体含量明显升高。因此，测定D-D二聚体有助于了解CHD特别是急性冠脉综合征患者的病情变化和判断预后。
CRP是人体非特异性炎症反应的主要的、敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人含量极微。已知炎症和动脉粥样硬化发生发展有关，而CRP低水平慢性升高是反映粥样斑块活动的有力佐证。弗明翰心血管危险评分把CRP<1mg/L、1～3mg/L、>3mg/L作为低、中、高危 [5] 。在不稳定心绞痛组明显升高，说明炎症在稳定性心绞痛转化成不稳定性心绞痛的过程中扮演重要的角色，炎症可能是导致冠状动脉粥样斑块不稳定的因素之一。稳定性心绞痛组与正常组相比，CRP亦明显升高，提示CRP的水平与动脉粥样硬化有关。其它研究也表明，急性冠脉事件发生时血清中CRP水平升高，并且可以作为判断ACS预后的独立因素 [6] 。
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LP(a)具有强烈的致动脉粥样硬化和致血栓形成作用，能反映正常血清总胆固醇水平CHD患者的严重程度。不稳定性心绞痛的发生与炎症相关，炎症是导致冠状动脉斑块不稳定的因素之一，C反应蛋白在不稳定心绞痛组明显升高。而D-D二聚体也与动脉粥样硬化和血栓形成有密切关系，是确切反映体内高凝状态和处于纤溶亢进的分子标志物之一。所以，我们认为联合监测LP(a)、CRP和D-D二聚体含量对临床预测正常血清总胆固醇水平CHD患者的严重程度具有重要意义。
参考文献
1 Karie CJ，Milani RV.National Cholesterol Education program’s recomˉmendations and implcations of‘missing’high-density lipoprotein cholesterol in cardial rehabilitation programs.Am J Cardiol，1991，68:1087-1088.
, http://www.100md.com
2 方芹，王钟林，林田海，等.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25:169-172.
3 Roth M，Niendorf A，Reblin T，et al.Detection and quantification of LP(a)in the arterial wall of 107coronary bypass patients.Arteriosclerosis，1989，9:579-592.
4 Danges G，Mehron R，Harpel PC，et al.LP(a)and inflammation in huˉman coronary atheroma:association with the severity of clinical presentaˉtion.JACC，1988，32(7):2035-2042.
5 Mockel M，HELLER G Jr，Muller C，et al.C-reactive protein as an inˉdependent marker of prognosis in acute coronary syndrome:comparison with troponing T.ZKardiol，2000，89(8):685-666.
6 Ridker PM.clinical application or C-reactive protein for cardiovascular disease.detection and prevention.Circulation，2003，107(3):363-369.
作者单位:200090上海市杨浦区市东医院心内科
(收稿日期:2003-07-06)
(编辑 何蓓), http://www.100md.com(刘新兵)
关键词 脂蛋白(a) D-D二聚体 C反应蛋白 正常血清总胆固醇水平 冠心病
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)05-0385-03
The association between lipoprotein(a)，D-Dimer，CRP and the severity
of coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level
Liu Xinbing，Feng Liuliu，Chen Zhen，et al.
Cardiovascular Department，Shidong Hospital，Shanghai200090.
【Abstract】 Objective To investigate association between lipoprotein(a)，D-Dimer，CRP and the severity of coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.Methods We measured TC，HDL-C，LDL-C，LP(a)，D-Dimer，CRP for61patients of coronary heart disease with normal serum total cholesterol level.In which，there were31patients with stable angina pectoris，30patients with unstable angina pectoris.At the same time，we selected30cases my hosiptal healthy crowd as control group(CG).Results (1)CG，SAP and UAP group do not have difference on TC，HDL-C，LDL-C parameters(P>0.05).(2)To compare SAP and UAP with CG group，LP(a)，D-Dimer，CRP have a significant difference(P<0.05).(3)the LP(a)，D-Dimer，CRP concentrations have a significant difference(P<0.05)between SAP and UAP group.Conclusion LP(a)is one of independent risk factor for coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.To some degree，LP(a)has clinical signifˉicance in evaluating whether has coronary heart disease or not and its severity for coronary heart disease patients with normal serum total cholesterol level.D-Dimer and CRP are helpful to know the condition change and predict prognoˉsis of CHD patients with normal serum total cholesterol level.
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Key words LP(a) D-Dimer CRP cholesterol coronary heart disease
脂蛋白(a)是一种特殊独立的血浆脂蛋白，是1963年挪威遗传学家Berg在研究低密度脂蛋白的遗传变异时发现的。LP(a)与LDL有相似的脂核心和载脂蛋白B 100 (ApoB 100 )，并有特殊的多肽链，称为载脂蛋白(a)[Apo(a)]。通过二硫键，Apo(a)连接在ApoB 100 上组成完整的LP(a)颗粒。大量的研究表明，LP(a)与动脉粥样硬化和血栓形成有明显的相关性。但高LP(a)血症是否作为冠心病的独立的危险因子及与正常血清总胆固醇水平冠心病的严重程度的关系，目前仍有不同的看法，且半数CHD患者，当发展到临床期时，其TC水平是正常的 [1] 。为此我们对61例正常血清总胆固醇水平冠心病患者进行血脂、脂蛋白(a)、D-D二聚体、CRP等检测，探讨LP(a)、D-D二聚体、CRP与正常血清总胆固醇水平冠心病严重程度的关系。另外选择我院健康人群30例作为对照，了解健康人群与冠心病人群血脂、LP(a)、D-D二聚体、CRP的差异。
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1 对象与方法
1.1 病例选择 选择过去未经调脂治疗且具有正常血清总胆固醇水平(≤5.2mmol/L) [2] 90例冠心病(CHD)住院患者，CHD的诊断均符合1979年WHO的标准，剔除近3个月患肝肾功能不全、肿瘤、感染、贫血及未控制的糖尿病患者，剩下61例，根据疾病分类:稳定性心绞痛(SAP)组31例，其中男10例，女21例，平均年龄(70.8±8.6)岁，伴高血压15例，2型糖尿病2例，吸烟6例，肥胖症(体重指数>27kg/m 2 )4例。不稳定性心绞痛(UAP)组(为初发型心绞痛和恶化型心绞痛)30例，其中男9例，女21例，平均年龄(70.4±8.6)岁，伴高血压14例，2型糖尿病3例，吸烟5例，肥胖症(体重指数>27kg/m 2 )3例。见表1。
表1 稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛组患者基础状况(略)
, 百拇医药 1.2 方法 标本的采集和检测指标:空腹12h后清晨卧位于肘静脉部位采血，血脂、肝功能采用美国R-2000型全自 动生化检测仪检测。LP(a)用自动生化分析仪测定，试剂盒由上海明华体外诊断试剂有限公司提供。D-D二聚体血浆为收集受检者入院后2天内的静脉血标本3.6ml，以枸橼酸钠0.4ml抗凝，离心分离血浆，分装密封置-20℃保存，采用ELISA双抗体夹心法检测D-D二聚体含量(试剂盒由AXIS-SHIELD POC AS生产商生产)。CRP检测采用速率散射法。
1.3 统计学处理 采用SPSS统计软件包分析，组间比较采用配对t检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
稳定性心绞痛组与不稳定性心绞痛组在基本状况方面均具有可比性(见表1)。不稳定性心绞痛组与稳定性心绞痛组相比，LP(a)、D-D二聚体、CRP均明显升高，且两组均较正常组值高。
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表2 三组血脂、血浆LP(a)、D-D二聚体、CRP等参数的比较 (略)
3 讨论
有报道，LP(a)≥300mg/L时，冠脉粥样硬化危险性上升1.75倍。Roth等 [3]分析了107例冠心病病人的活体标本，发现动脉粥样硬化的动脉壁上均有LP(a)的聚集，而血清LP(a)的水平与动脉壁上的聚集LP(a)成正相关。Dangas等 [4] 利用冠心病患者冠脉内旋切斑块来研究LP(a)与冠脉斑块炎症的关系，发现LP(a)在斑块内普遍存在，而不稳定性心绞痛的血管斑块中的LP(a)含量远远超过稳定型心绞痛患者斑块中的含量，且局限斑块内的巨噬细胞明显增多，说明LP(a)促进斑块炎症，加速斑块的生长。本研究发现，正常血清总胆固醇水平CHD患者LP(a)含量较CG组明显升高达1.99倍，尤以UAP者增高为著，表明血浆高LP(a)与CHD危险性高度一致。有研究显示，血浆LP(a)水平主要取决于遗传因素，与环境及行为因素无关。LP(a)致动脉粥样硬化的机制十分复杂，可能LP(a)是通过一些途径穿过血管内皮而聚集在动脉内膜下，参与泡沫细胞的形成，或者是通过清道夫受体途径被巨噬细胞摄取，使细胞内胆固醇堆积而变成泡沫细胞。或是通过非受体途径进入动脉壁，利用Apo(a)高度糖基化蛋白质较易与组织基质结合，进行化学修饰。经修饰后LP(a)更易被巨噬细胞吞噬，引起动脉粥样硬化。LP(a)可竞争性抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)与血浆纤维蛋白溶酶原(PLG)结合从而抑制PLG的活化，有利于血栓的形成，进而冠心病患者血栓形成的危险性增加。
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D-D二聚体水平是纤维蛋白单体经交联后，再经纤溶 酶水解产生的一种特异性降解产物，其水平升高反映机体处于高凝状态和继发性纤溶亢进阶段。本文正常血清总胆固醇水平CHD患者D-D二聚体水平显著高于正常对照组，且UAP组明显高于SAP组，这是由于UAP患者动脉粥样斑块破裂，血小板激活而使凝血过程强化，机体处于高凝状态;随之血管内皮损伤，心肌细胞坏死刺激纤溶系统，促使部分纤维蛋白降解，致使D-D二聚体含量明显升高。因此，测定D-D二聚体有助于了解CHD特别是急性冠脉综合征患者的病情变化和判断预后。
CRP是人体非特异性炎症反应的主要的、敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人含量极微。已知炎症和动脉粥样硬化发生发展有关，而CRP低水平慢性升高是反映粥样斑块活动的有力佐证。弗明翰心血管危险评分把CRP<1mg/L、1～3mg/L、>3mg/L作为低、中、高危 [5] 。在不稳定心绞痛组明显升高，说明炎症在稳定性心绞痛转化成不稳定性心绞痛的过程中扮演重要的角色，炎症可能是导致冠状动脉粥样斑块不稳定的因素之一。稳定性心绞痛组与正常组相比，CRP亦明显升高，提示CRP的水平与动脉粥样硬化有关。其它研究也表明，急性冠脉事件发生时血清中CRP水平升高，并且可以作为判断ACS预后的独立因素 [6] 。
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LP(a)具有强烈的致动脉粥样硬化和致血栓形成作用，能反映正常血清总胆固醇水平CHD患者的严重程度。不稳定性心绞痛的发生与炎症相关，炎症是导致冠状动脉斑块不稳定的因素之一，C反应蛋白在不稳定心绞痛组明显升高。而D-D二聚体也与动脉粥样硬化和血栓形成有密切关系，是确切反映体内高凝状态和处于纤溶亢进的分子标志物之一。所以，我们认为联合监测LP(a)、CRP和D-D二聚体含量对临床预测正常血清总胆固醇水平CHD患者的严重程度具有重要意义。
参考文献
1 Karie CJ，Milani RV.National Cholesterol Education program’s recomˉmendations and implcations of‘missing’high-density lipoprotein cholesterol in cardial rehabilitation programs.Am J Cardiol，1991，68:1087-1088.
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2 方芹，王钟林，林田海，等.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25:169-172.
3 Roth M，Niendorf A，Reblin T，et al.Detection and quantification of LP(a)in the arterial wall of 107coronary bypass patients.Arteriosclerosis，1989，9:579-592.
4 Danges G，Mehron R，Harpel PC，et al.LP(a)and inflammation in huˉman coronary atheroma:association with the severity of clinical presentaˉtion.JACC，1988，32(7):2035-2042.
5 Mockel M，HELLER G Jr，Muller C，et al.C-reactive protein as an inˉdependent marker of prognosis in acute coronary syndrome:comparison with troponing T.ZKardiol，2000，89(8):685-666.
6 Ridker PM.clinical application or C-reactive protein for cardiovascular disease.detection and prevention.Circulation，2003，107(3):363-369.
作者单位:200090上海市杨浦区市东医院心内科
(收稿日期:2003-07-06)
(编辑 何蓓), http://www.100md.com(刘新兵)