免疫组化病理表达为小血管炎的成人Still病
【摘要】 目的 研究成人Still病的免疫组化、免疫荧光病理，以探讨其疾病分类和可能的发病机制。方法 回顾性总结41例成人Still病组织的免疫组化表达和免疫荧光病理改变。结果 41例成人Still病的组织病理改变均为非坏死性小血管炎，普通光镜病理和免疫组化分析均提示浸润血管壁的细胞为T淋巴细胞，血管壁免疫荧光检查未发现有免疫物质的沉淀。结论 据成人Still病独特的免疫组化病理表现，应考虑其疾病分类为细胞介导的小血管炎病。
关键词 血管炎 组织病理 T淋巴细胞
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)07-0588-02
Expression of immunohispathological in small vasculitis with Still disease
Yu Qiang，Chen Huiyong，Jiang Lindi，et al.
, http://www.100md.com
Dept.of Rheumatism of zhong-shan Hospital Affiliated Fu-Da University，Shanghai200032.
【Abstract】 Objective To investigate the immunohistochemical，immunofluorescence and pathogenesis of still disease.Methods 41patients with Still disease were analyzed.All patients were made skin and muscle biopsy.Imˉmunofluorescence was used to examine22skin and muscle biopsy for the presence of immune deposit(IgG，IgA，IgM，HBsAg，C 3 )along small vessel wall.Immunohistochemical was used to examine19skin and muscle biopsy，it is used to identify inflammatory infiltration cell with a penel of monoclonal antibodies specific for T lymphocytes.Results Histopathology of41patients are non-necrotizing vasculitis.Immune deposits was not found in skin and muscle biopˉsy along small vessel wall.T lymphocytes which infiltrates small vessel wall were present.Conclusion Still disaese has an unique expression of immunohispathology.T lymphocytes infiltration is associated with the pathogenesis of Still Disease.
, 百拇医药
Key words vasculitis Still disease T lymphocytes
目前Still病被认为是由于免疫反应引起的疾病，但对其疾病的分类归属尚存争议;对其基本病理改变也研究较少。为此，本文对41例成人Still病的活检组织进行免疫组化和免疫荧光病理研究，以探讨其基础病理改变，为临床上对Still病进行疾病分类提供依据。
1资料与方法
1.1 病例选择 本组41例病例为1993～2002年9月我院收治的住院病人，男15例，女26例;年龄15～43岁，平均29岁。男:女=1:1.6。其诊断标准采用1992年日本成人Still病研究委员会所制定的成人Still的诊断标准 [1] 。
1.2 方法 所有41例病例均行皮肤、肌肉活检，其中23例皮肤、肌肉取检时间在发现局部皮肤出现皮疹后24～48h之内，其余18例病例皮肤肌肉取检时间在皮疹出现后第3～7天。22例病理组织送检普通光镜和加作免疫荧光(IgG、IgA、IgM、HBsAg、C 3 )，19例病理组织送检普通光镜和加作免疫组化分析。所有病例均行白细胞计数、嗜酸性粒细胞直接计数、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)、补体、结核菌素试验、免疫球蛋白、肌酶谱、巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒等检查。
, 百拇医药
2 结果
2.1 临床表现及体征 发热(T≥39℃)41例，关节痛或关节炎41例，多型性皮疹41例，咽痛33例，淋巴结肿大29例，肌肉酸痛24例，肝脾肿大16例。
2.2 实验室及器械检查 白细胞计数升高(>20×10 9 /L)41例，血沉增快41例，谷草转氨酶(AST)升高21例，血清抗体检测(RF、ANA、ANCA、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗巨细胞病毒抗体、抗EB病毒抗体、抗疱疹病毒抗体)均阴性;血清补体、免疫球蛋白、肌酶谱均正常;结核菌素试验、血培养阴性;部分伴淋巴结肿大的病例胸腹部CT、B超、全消化道钡透、钡灌或纤维结肠镜等检查均正常，未发现淋巴瘤的证据。
2.3 病理学及免疫组化、免疫荧光检查 41例病例皮肤和肌肉组织病理学检查发现:活检组织发生病变的部位均局限在皮肤和肌肉组织中间质的小血管，可见小血管内膜增厚，管壁及血管周围可见淋巴细胞浸润，少量单核细胞浸润，极少数中性粒细胞浸润，均未发现皮肤和肌肉组织发生器质性改变，没有发现坏死、肉芽肿等改变，以上改变提示以淋巴细胞浸润为主的非坏死性小血管炎。对浸润血管壁的淋巴细胞进行单克隆免疫组化分析:CD 3 (+)、CD 45 RO(+);CD 20 (-)、CD 79 -α(-)、L 26 (-);提示浸润的细胞为T淋巴细胞。对发生有血管炎的血管进行免疫荧光检查(IgG、IgA、IgM、C 3 、HBsAg)未发现有阳性物质沉淀。
, 百拇医药
2.4 治疗及转归 所有病例仅用NSAIDs药治疗无效，对超过1mg/(kg·d)的强的松治疗有效。部分病例(15例)在激素减量中出现复发者加用细胞毒药物病情得以控制。
3 讨论
自1897年George F报道Still病以来，人们对其临床表现及治疗已积累了相当的经验。然而多年以来，对Still病有两个基本问题的研究进展缓慢:其一是Still病的疾病分类归属，1993年美国风湿病学学会对关节炎和风湿性疾病的命名和分类未将Still病列在其中，一些著名美国大学医学院教科书也未将Still病作为风湿病学的章节列题，目前多数学者仅认为Still病是与免疫有关的疾病;其二是Still病的基本病理改变。复习相关文献 [2] ，既往对该病的组织病理研究仅局限在皮肤和淋巴结，研究的范围和病例数均较小。为此，笔者试图通过对Still病皮肤和肌肉组织的病理研究来探讨这些疑问的解决。本组所有病例在出现皮疹部位取检所得组织病理均显示血管炎的改变。为了证实发生病变的血管不仅仅局限在皮肤组织，本组研究首次将组织取检部位延伸到肌肉组织，并发现肌间质中的血管也存在同样的血管炎，而皮肤组织与血管周围的肌肉细胞未见有炎症征象。由于Still病存在多系统受损的临床证据 [3] ，据此可以认为Still病的病变部位不仅仅是局限在皮肤组织，而是全身性的以血管炎为主的病变。用系统性小血管炎解释Still病的所有临床表现似乎更合理。由于Still病的组织病理学表现为血管炎病，故应将Still病分类于风湿性疾病中的血管炎病。提出Still病是系统性小血管炎病的观点尚属首次，对Still病的诊断治疗有意义。
, http://www.100md.com
值得注意的是Still病的血管炎与其他小血管炎在组织病理学上有明显的不同。本研究中组织病理学极具特征性的改变是浸润组织的细胞为淋巴细胞。由于光镜下对B淋巴细胞和T淋巴细胞的区分有困难，故在19例病例活检组织中对浸润血管壁的细胞进行单克隆免疫组化分析证实浸润的细胞为T淋巴细胞。有文献报道 [4] ，在皮肤坏死性 血管炎中，对发生皮疹部位组织的取检时间的不同将影响到浸润组织的细胞类型。病变早期(0～48h)浸润细胞以嗜中性粒细胞为主，后期(72h以后)浸润组织的细胞以淋巴细胞为主。本组23例病例从发生皮疹到组织取检的时间均控制在48h之内，病理中浸润组织的细胞为T淋巴细胞，可见T淋巴细胞的浸润所导致的血管炎是Still病的病理学特征。
有文献证实 [5] ，ANCA在小血管炎的发病机制中占有重要位置。本组所有病例ANCA(MPO、PR 3 )检测均为阴性;对发生病变的血管进行免疫荧光检查(IgG、IgA、IgM、C 3 )未发现有免疫物质的沉淀，表明体液免疫及补体未参与炎症反应。证实Still病是由T淋巴细胞浸润所介导的以细胞免疫为主的血管炎，而非与ANCA相关的以体液免疫和补体参与的血管炎，为研究Still病的发病机制奠定了基础。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Masaya Yamaguchi，Akihide Ohta，Tokugoro Tsunematsu，et al.Prelimiˉnary Criteria for classfication of Adult Still’s Disease.J Rhrumatol，1992，19:424-430.
2 Perez C，Montes M，GallegoM，et al.Atypical presentation of still’s disˉease with generalized rash and hyperferritnaemia.British Journal of Derˉmatology，2001，145:187-193.
3 Fietta P，Manganelli P.Adult Onset Still’s Disease.Minerva Med，2002，93:27-39.
, 百拇医药
4 Bielsa L，Carrascosa J.M，Hausmann G，et al.An immunohistopathologic study in Cutaneous necrotizing vasculitis.Journal of cutaneous patholoˉgy，2000，27:130-135.
5 Savage CO，Harper L，Holland M.New findings in pathogenesis of anˉtineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis.Curr Opin Rheumaˉtol，2002，14:15-22.
作者单位:1 200032复旦大学附属中山医院风湿科
2 复旦大学上海医学院病理学教研室
(收稿日期:2002-12-11)
(编辑 使臻), http://www.100md.com(於强 陈慧勇 姜林娣 张锦生)
关键词 血管炎 组织病理 T淋巴细胞
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)07-0588-02
Expression of immunohispathological in small vasculitis with Still disease
Yu Qiang，Chen Huiyong，Jiang Lindi，et al.
, http://www.100md.com
Dept.of Rheumatism of zhong-shan Hospital Affiliated Fu-Da University，Shanghai200032.
【Abstract】 Objective To investigate the immunohistochemical，immunofluorescence and pathogenesis of still disease.Methods 41patients with Still disease were analyzed.All patients were made skin and muscle biopsy.Imˉmunofluorescence was used to examine22skin and muscle biopsy for the presence of immune deposit(IgG，IgA，IgM，HBsAg，C 3 )along small vessel wall.Immunohistochemical was used to examine19skin and muscle biopsy，it is used to identify inflammatory infiltration cell with a penel of monoclonal antibodies specific for T lymphocytes.Results Histopathology of41patients are non-necrotizing vasculitis.Immune deposits was not found in skin and muscle biopˉsy along small vessel wall.T lymphocytes which infiltrates small vessel wall were present.Conclusion Still disaese has an unique expression of immunohispathology.T lymphocytes infiltration is associated with the pathogenesis of Still Disease.
, 百拇医药
Key words vasculitis Still disease T lymphocytes
目前Still病被认为是由于免疫反应引起的疾病，但对其疾病的分类归属尚存争议;对其基本病理改变也研究较少。为此，本文对41例成人Still病的活检组织进行免疫组化和免疫荧光病理研究，以探讨其基础病理改变，为临床上对Still病进行疾病分类提供依据。
1资料与方法
1.1 病例选择 本组41例病例为1993～2002年9月我院收治的住院病人，男15例，女26例;年龄15～43岁，平均29岁。男:女=1:1.6。其诊断标准采用1992年日本成人Still病研究委员会所制定的成人Still的诊断标准 [1] 。
1.2 方法 所有41例病例均行皮肤、肌肉活检，其中23例皮肤、肌肉取检时间在发现局部皮肤出现皮疹后24～48h之内，其余18例病例皮肤肌肉取检时间在皮疹出现后第3～7天。22例病理组织送检普通光镜和加作免疫荧光(IgG、IgA、IgM、HBsAg、C 3 )，19例病理组织送检普通光镜和加作免疫组化分析。所有病例均行白细胞计数、嗜酸性粒细胞直接计数、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)、补体、结核菌素试验、免疫球蛋白、肌酶谱、巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒等检查。
, 百拇医药
2 结果
2.1 临床表现及体征 发热(T≥39℃)41例，关节痛或关节炎41例，多型性皮疹41例，咽痛33例，淋巴结肿大29例，肌肉酸痛24例，肝脾肿大16例。
2.2 实验室及器械检查 白细胞计数升高(>20×10 9 /L)41例，血沉增快41例，谷草转氨酶(AST)升高21例，血清抗体检测(RF、ANA、ANCA、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗巨细胞病毒抗体、抗EB病毒抗体、抗疱疹病毒抗体)均阴性;血清补体、免疫球蛋白、肌酶谱均正常;结核菌素试验、血培养阴性;部分伴淋巴结肿大的病例胸腹部CT、B超、全消化道钡透、钡灌或纤维结肠镜等检查均正常，未发现淋巴瘤的证据。
2.3 病理学及免疫组化、免疫荧光检查 41例病例皮肤和肌肉组织病理学检查发现:活检组织发生病变的部位均局限在皮肤和肌肉组织中间质的小血管，可见小血管内膜增厚，管壁及血管周围可见淋巴细胞浸润，少量单核细胞浸润，极少数中性粒细胞浸润，均未发现皮肤和肌肉组织发生器质性改变，没有发现坏死、肉芽肿等改变，以上改变提示以淋巴细胞浸润为主的非坏死性小血管炎。对浸润血管壁的淋巴细胞进行单克隆免疫组化分析:CD 3 (+)、CD 45 RO(+);CD 20 (-)、CD 79 -α(-)、L 26 (-);提示浸润的细胞为T淋巴细胞。对发生有血管炎的血管进行免疫荧光检查(IgG、IgA、IgM、C 3 、HBsAg)未发现有阳性物质沉淀。
, 百拇医药
2.4 治疗及转归 所有病例仅用NSAIDs药治疗无效，对超过1mg/(kg·d)的强的松治疗有效。部分病例(15例)在激素减量中出现复发者加用细胞毒药物病情得以控制。
3 讨论
自1897年George F报道Still病以来，人们对其临床表现及治疗已积累了相当的经验。然而多年以来，对Still病有两个基本问题的研究进展缓慢:其一是Still病的疾病分类归属，1993年美国风湿病学学会对关节炎和风湿性疾病的命名和分类未将Still病列在其中，一些著名美国大学医学院教科书也未将Still病作为风湿病学的章节列题，目前多数学者仅认为Still病是与免疫有关的疾病;其二是Still病的基本病理改变。复习相关文献 [2] ，既往对该病的组织病理研究仅局限在皮肤和淋巴结，研究的范围和病例数均较小。为此，笔者试图通过对Still病皮肤和肌肉组织的病理研究来探讨这些疑问的解决。本组所有病例在出现皮疹部位取检所得组织病理均显示血管炎的改变。为了证实发生病变的血管不仅仅局限在皮肤组织，本组研究首次将组织取检部位延伸到肌肉组织，并发现肌间质中的血管也存在同样的血管炎，而皮肤组织与血管周围的肌肉细胞未见有炎症征象。由于Still病存在多系统受损的临床证据 [3] ，据此可以认为Still病的病变部位不仅仅是局限在皮肤组织，而是全身性的以血管炎为主的病变。用系统性小血管炎解释Still病的所有临床表现似乎更合理。由于Still病的组织病理学表现为血管炎病，故应将Still病分类于风湿性疾病中的血管炎病。提出Still病是系统性小血管炎病的观点尚属首次，对Still病的诊断治疗有意义。
, http://www.100md.com
值得注意的是Still病的血管炎与其他小血管炎在组织病理学上有明显的不同。本研究中组织病理学极具特征性的改变是浸润组织的细胞为淋巴细胞。由于光镜下对B淋巴细胞和T淋巴细胞的区分有困难，故在19例病例活检组织中对浸润血管壁的细胞进行单克隆免疫组化分析证实浸润的细胞为T淋巴细胞。有文献报道 [4] ，在皮肤坏死性 血管炎中，对发生皮疹部位组织的取检时间的不同将影响到浸润组织的细胞类型。病变早期(0～48h)浸润细胞以嗜中性粒细胞为主，后期(72h以后)浸润组织的细胞以淋巴细胞为主。本组23例病例从发生皮疹到组织取检的时间均控制在48h之内，病理中浸润组织的细胞为T淋巴细胞，可见T淋巴细胞的浸润所导致的血管炎是Still病的病理学特征。
有文献证实 [5] ，ANCA在小血管炎的发病机制中占有重要位置。本组所有病例ANCA(MPO、PR 3 )检测均为阴性;对发生病变的血管进行免疫荧光检查(IgG、IgA、IgM、C 3 )未发现有免疫物质的沉淀，表明体液免疫及补体未参与炎症反应。证实Still病是由T淋巴细胞浸润所介导的以细胞免疫为主的血管炎，而非与ANCA相关的以体液免疫和补体参与的血管炎，为研究Still病的发病机制奠定了基础。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Masaya Yamaguchi，Akihide Ohta，Tokugoro Tsunematsu，et al.Prelimiˉnary Criteria for classfication of Adult Still’s Disease.J Rhrumatol，1992，19:424-430.
2 Perez C，Montes M，GallegoM，et al.Atypical presentation of still’s disˉease with generalized rash and hyperferritnaemia.British Journal of Derˉmatology，2001，145:187-193.
3 Fietta P，Manganelli P.Adult Onset Still’s Disease.Minerva Med，2002，93:27-39.
, 百拇医药
4 Bielsa L，Carrascosa J.M，Hausmann G，et al.An immunohistopathologic study in Cutaneous necrotizing vasculitis.Journal of cutaneous patholoˉgy，2000，27:130-135.
5 Savage CO，Harper L，Holland M.New findings in pathogenesis of anˉtineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis.Curr Opin Rheumaˉtol，2002，14:15-22.
作者单位:1 200032复旦大学附属中山医院风湿科
2 复旦大学上海医学院病理学教研室
(收稿日期:2002-12-11)
(编辑 使臻), http://www.100md.com(於强 陈慧勇 姜林娣 张锦生)