细胞凋亡基因与肿瘤
【文献标识码】 A 【文章编号】1684-2030(2003)07-0605-
03 细胞凋亡的原词apoptosis来源于希腊文，意为“花瓣或树叶的凋落”。1972年英国生物学家Kerr等首先提出了细胞凋亡这一概念，用来描述一种具有明显的形态学特征，不同于坏死的细胞死亡方式。细胞凋亡或称程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)是细胞对内外信号刺激作出的应答反映，是维持内环境稳定的重要机制之一。近年来对细胞凋亡的研究，发现细胞凋亡与许多疾病尤其肿瘤有密切关系。许多研究表明，在肿瘤的发生发展中往往伴有抑凋亡基因的表达增强或促凋亡基因的受抑。本文就凋亡相关基因与肿瘤的发生、发展以及治疗、预后等方面作一综述。
1 Bcl-2基因家族
1.1 Bcl-2 Bcl-2是凋亡研究中最受重视的癌基因之一，是B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的缩写形式。Bcl-2基因是从滤泡型淋巴瘤中分离出来的原癌基因，是目前公认的重要细胞凋亡调控基因。Bcl-2蛋白能阻止发育中的神经和淋巴组织细胞的凋亡。体外转染研究表明，被剥夺了白介素-3、白介素-4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的造血干细胞因Bcl-2蛋白的表达而免于凋亡;Bcl-2蛋白还能阻止由多种因素诱导的细胞凋亡，在体外模型中，不同的刺激物，如辐射、高温、糖皮质激素和多种化疗药物对细胞凋亡的诱导作用都可被Bcl-2抑制，且Bcl-2的抑制作用和其表达水平相关;另外，内源性Bcl-2表达也对调节体内细胞的生存起作用 [1] 。
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Bcl-2抗凋亡作用的机制到目前为止认为有几种可能:①Bcl-2通过与其他蛋白间发生结合性相互作用而抑制细胞凋亡。现已证实，有多种蛋白可与Bcl-2发生结合性相互作用，如Bax、Bad等。Bcl-2与凋亡促进基因Bax拮抗，抑制细胞色素细胞自线粒体释放至胞质，阻止胞质细胞色素细胞对caspase蛋白酶的激活 [2] ;Bcl-2还能促进谷胱甘肽进入细胞核，从而改变核内的氧化还原反应，阻止caspase蛋白酶的活动和其它核改变，抑制细胞凋亡 [3] 。②Bcl-2通过参与抗氧化通路而抑制细胞凋亡。③高浓度的Bcl-2可以抑制正在发生凋亡的细胞内质网中Ca 2+ 的释放，而抑制凋亡。
1.2 Bcl-2基因家族的其他成员 Bcl-x与Bcl-2，有44%同源，特别在Bh1和Bh2功能域同源。人Bcl-x基因编码两个不同的蛋白产物:Bcl-X1(长链，230个氨基酸)和Bcl-Xs(短链，170个氨基酸)，它们分别由不同的RNA剪接产生。Bcl-X1与Bcl-2全部序列的大部分同源，Bcl-Xs缺乏Bcl-2编码的高度保守区Bh1 [4] 。两个基因产物虽有同一基因编码，但对细胞的存活却有拮抗作用。Bcl-X1存在于长寿细胞(如神经元)，与Bcl-2有协同作用，即使在Bcl-2没有表达的情况下，也能抑制细胞凋亡 [5] 。Bcl-Xs存在于短寿细胞(如未成熟的CD 4+ /CD 8+ T细胞)，对Bcl-2有抑制作用，即使在Bcl-2存在的情况下，亦能促进细胞凋亡。Bax与Bcl-2蛋白有21%同源性。Bax与Bcl-2共染鼠淋巴干细胞，在白介素-3撤除后，细胞即凋亡，显示Bax是促凋亡基因 [6] 。Bax可诱导细胞色素C的释放，激活caspase蛋白酶，引起膜泡形成，核碎裂和细胞凋亡 [2] 。Bax与Bcl-2的比值，对于决定细胞接受刺激信号后存活与否有关键性的作用 [7] 。这个比值的变化精细地调节细胞增殖和凋亡的平衡。
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1.3 Bcl-2与肿瘤的关系 Bcl-2致癌基因是一种普遍的直接调节凋亡的细胞死亡抑制基因。Bcl-2的高水平表达可见于淋巴造血系统肿瘤及其他肿瘤，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达率可在50%以上。徐卫等研究发现抗凋亡蛋白Bcl-2的表达强度和表达率与NHL恶性程度及化疗缓解率相关，可能成为NHL预后的判断指标 [8] 。Sheu等 [9] 用免疫组化法技术研究了101例鼻咽癌活检标本，结果提示Bcl-2在癌和不典型增生上皮呈高表达，似乎在鼻咽癌发生的早期阶段扮演了重要角色。据报道 [10] ，Bcl-2高表达在结肠息肉和结肠癌，以及胃上皮发育不良的广泛区域。而且在前列腺癌和神经纤维瘤的恶性进展中扮演重要角色。免疫细胞化学方法指出，Bcl-2基因普遍表达在胆管细胞和胆道起源的肿瘤，用原位杂交可在肝细胞癌和肝胆管型肝癌中探测到高水平的Bcl-2mRNA [11] 。Bcl-2的表达也与胆囊癌的分化和进展有关 [12] 。
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2 P53基因家族
2.1 P53基因 P53基因是一种抑癌基因，有野生型和突变型两种亚型。野生型P53对细胞凋亡有促进作用，突变型P53对细胞凋亡有抑制作用。故P53基因的功能状态是影响细胞凋亡的主要因素。野生型P53是某些细胞内DNA损伤无法修复时导致细胞凋亡发生的重要调控基因。而突变型P53不仅失去正常的肿瘤抑制基因的作用，而且部分出现癌基因的促进细胞增殖的作用，使突变细胞逃避凋亡途径而发生肿瘤。一系列研究表明，野生型P53并非为所有细胞的凋亡过程所必需，但对DNA损伤而诱发的细胞凋亡却是必不可少的。当DNA由于各种原因损伤后，野生型P53首先诱导细胞进入G 1 期，抑制细胞增殖，直至损伤的DNA修复。一旦DNA不能被修复，野生型P53就会活化那些诱导细胞凋亡的基因转录，使细胞发生凋亡。当P53基因缺失或发生异常，P53失去对细胞的“监视”作用，含有DNA损伤的细胞进入S期，使得细胞遗传特性发生改变，发生染色体畸变，最终导致细胞发生癌变。所以，P53基因的拷贝数对于DNA损伤细胞诱导细胞凋亡意义极为重要，P53水平随细胞DNA损伤的增加而升高，表明P53在调节Bcl-2依赖的细胞死亡/生存通路中发挥重要作用。研究发现，P53还直接下调Bcl-2基因的表达，激活Bax基因的表达。由于Bax拮抗Bcl-2对凋亡的抑制，P53可能在细胞凋亡调控中发挥关键作用。
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2.2 P53基因家族的其他成员 P73基因是P53基因家族发现的第一个新成员。1997年Kaghad等 [13] 在筛选介导胰岛素信号传递的因子时，偶然发现一个假阳性的cDNA克隆，测序发现其与P53基因有相当的同源性。后来研究证实P73是P53基因家族的成员。利用荧光原位杂交技术发现P73基因位于1号染色体短臂(1p36)上，该区域在神经 母细胞瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤、肝细胞癌、乳腺癌等多种肿瘤发生缺失的频率极高。于是推测这一区域可能存在着抑癌基因。因此，人们首先把P73基因作为候选的抑癌基因。
P51基因是P53基因家族发现的又一新成员。1998年，Osada等 [14] 利用简并引物PCR法寻找P53家族成员时，获得P73的同时又发现了另一个与P53相似的cDNA片段，将其命名为P51，进一步定位与3q28。P51和P73一样，在正常组织的表达远低于P53的水平，同时表现出组织特异性。
2.3 P53与肿瘤的关系 野生型P53基因在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖过程中起着重要作用，其缺失和变异与半数以上肿瘤的发生发展密切相关。P53基因是人类肿瘤中发生变异频率最高的重要抑癌基因。野生型P53基因的表达产物半衰期较短，无法用免疫组化法检测到，而突变型P53蛋白的半衰期明显延长容易检测，因此，用免疫组化法在肿瘤组织中检测到的均为突变型P53蛋白。P53的变异常见于癌及癌前期损伤，可能是散发及原位癌发生的重要原因 [15] 。钟碧玲 [16] 等研究了43例鼻咽癌活检标本，发现86.05%有P53蛋白的积聚，但鼻咽癌中P53蛋白积聚对癌细胞的凋亡并无影响，相反却可以促进鼻咽癌细胞的增殖。现认为P53蛋白过量表达提示P53基因突变或野生型P53功能改变，这些有助于鼻咽癌的发生。据报道，约50%的食管癌有P53基因突变 [17] 。费素娟等 [18] 用免疫组化法检测了82例食管癌组织，68例P53蛋白呈阳性表达，并且P53基因的过表达与癌细胞增殖活性呈正相关，进一步从组织学方面证实了突变型P53蛋白促进细胞增殖的作用。Probˉhu等 [19] 发现在HPV-E6蛋白感染的细胞中，野生型和突变型P53蛋白都被水解掉，唯独P73B蛋白不仅不被水解掉，还能抑制肿瘤细胞集落生长和诱导凋亡，提示P73B可用于表达HPV-E6蛋白的宫颈癌的基因治疗。
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3 c-myc基因
3.1 c-myc基因 c-myc基因是细胞凋亡调控中又一个重要的相关基因，其表达产物既可推进细胞周期，促使细胞转化，抑制细胞分化，又可介导细胞凋亡的发生。c-myc诱导的细胞凋亡发生在细胞周期的不同时期，并与细胞的种类、细胞的生长条件以及引起c-myc不当表达的原因等有关，并不为所有类型的细胞凋亡所必需。c-myc有转录因子活性，它起介导凋亡的作用可能主要影响凋亡的启动。c-myc先和细胞内Max结合形成异二聚体，异二聚体和DNA核心序列结合控制DNA转录，从而发挥c-myc作用。Bissonnette发现，异二聚体c-myc-Max作为转录调控物可能通过控制诱导凋亡所需的转录而对c-myc诱导的细胞凋亡进行调控 [20] 。研究发现，c-myc诱导的细胞凋亡可被抗氧化剂和Bcl-2抑制，而且Bcl-2也具有抗氧化特性。因而，Ros或某些活性氧产物可能是多种凋亡的共同介导者。抗氧化剂的作用可能是通过改变细胞内环境氧化还原状态而实现的。
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3.2 c-myc与肿瘤的关系 景丽等 [21] 研究认为，c-myc、cyclinD1、P53基因过表达，可能促使胃癌细胞增殖，使胃癌细胞具有更强的侵袭力。也有报道，c-myc mRNA可能在胃癌早期阶段就有异常表达，其在胃癌中的过表达导致蛋白的不适当表达。另有报道，在宫颈癌生成中可见cyclinE、c-myc和K-67LI表达显著提高，而c-myc能阻断p27kip1的作用，使宫颈癌更加恶化 [22] 。
4 其他基因与肿瘤的关系
凋亡抑制蛋白家族的新成员Survivin，具有抑制细胞凋亡和调节细胞分裂的双重功能。Survivin是一种肿瘤特异性凋亡抑制因子，除在胎盘和胸腺组织有微弱表达外，在成人正常组织中未见表达。而在肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、大细胞性非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤中高表达，并与这些肿瘤的发生、发展及预后有密切关系。有研究表明，Survivin在结肠癌中总表达率为53%，在胰腺癌中的表达率为76.9%。另外，研究发现34.5%的胃癌，70.7%的乳腺癌，77.8%的膀胱癌，85.5%的非小细胞肺癌中都有不同程度的survivin mRNA表达。
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5 展望
凋亡是有核细胞死亡的生理性通道，通过凋亡清除不必要的、损伤的或病毒感染的细胞，以维持机体内环境的稳定。凋亡的失调被认为在肿瘤的形成中发挥重要作用。对凋亡相关基因研究的进展，将使我们更加明了这些基因在肿瘤形成中的作用机制，为肿瘤的诊断和治疗提供更科学、更有效的办法。如对P53家族新成员P51、P73的研究，揭示了P51、P73能通过P53途径抑制增殖，诱导凋亡，尤其是它们可以诱导缺失P53基因的病毒癌蛋白降解的特征，更使其可能成为一种肿瘤基因治疗的新策略。有如对Surˉvivin的进一步研究，发现了Survivin抗体，并提示Survivin抗体可作为肿瘤早期诊断、监测病情、预测复发的检测指标，以及以Survivin为靶点的基因治疗。因此，通过对凋亡相关基因与肿瘤的关系的深入研究，必使通过调节凋亡过程治疗肿瘤成为可能。
参考文献
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9 Sheu LF，Chen A，Merg CL.Analysis of bcl-2expression in normal，inflamed，dysplaslic nasopharygeak epithelia and nasopharyngeal carciˉnoma:association with p53expression.Hum Pathol，1997，28(5):556-562.
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11 Fiorentino M，D’Errico A，Altimari A，et al.High levels of Bcl-2messenger RNA detected by in situ hybridization in human hepatocelluˉlar and cholangiocellular carcinomas.Diagnostic Molecular Pathology，1999，8(4):189-194.
12 Mikami T，Yanagisawa N，Baba H，et al.Association of Bcl-2proˉtein expression with gallbladder carcinoma differentiation and progresˉsion and its relation to apoptosis.Cancer，1999，85(2):318-325.
13 Kaghad M，Bonnet H，Yang A，etal.Monoallelically expressed gene related to p53at1p36，a region frequently deleted in neuroblasoma and other human cancer.Cell，1997，90:809-819.
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16 钟碧玲，宋永生.鼻咽癌中p53蛋白积聚对瘤细胞有丝分裂和凋亡的影响.癌症，2000，19(5):432-435.
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18 费素娟，黄水平，周力新，等.食管癌组织中COX-2、p53和PCNA的表达及意义.中国癌症杂志，2003，13(1):17-21.
19 Prabhu NS，Somasundaram K，Satyamoorthy K，et al.p73beta，unˉlike p53，suppresses growth and induces apoptosis of human papilloˉmavirus E6-expressing cancer cells.Int J Oncol，1998，13(1):5-9.
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20 Bissonnette，R.P.Functional Myc-Max Heterodimer Is Required for Activation-induced Apoptosis in T Cell Hybridomas.J.EXP.Med，1994，180(6):2413.
21 景丽，张建中，郭凤英，等.Cyclin D1、p53及c-myc基因表达与胃癌生物学行为的关系.中国癌症杂志，2003，13(1):27-29.
22 江培洲，沈新明，黄华，等.癌基因与抑癌基因的表达研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2001，28(2):89-92.
作者单位:325000温州医学院生物学实验教学中心
(收稿日期:2003-05-29)
(编辑 于少伟), 百拇医药(董敏 胡明月 郑巧敏)
03 细胞凋亡的原词apoptosis来源于希腊文，意为“花瓣或树叶的凋落”。1972年英国生物学家Kerr等首先提出了细胞凋亡这一概念，用来描述一种具有明显的形态学特征，不同于坏死的细胞死亡方式。细胞凋亡或称程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)是细胞对内外信号刺激作出的应答反映，是维持内环境稳定的重要机制之一。近年来对细胞凋亡的研究，发现细胞凋亡与许多疾病尤其肿瘤有密切关系。许多研究表明，在肿瘤的发生发展中往往伴有抑凋亡基因的表达增强或促凋亡基因的受抑。本文就凋亡相关基因与肿瘤的发生、发展以及治疗、预后等方面作一综述。
1 Bcl-2基因家族
1.1 Bcl-2 Bcl-2是凋亡研究中最受重视的癌基因之一，是B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的缩写形式。Bcl-2基因是从滤泡型淋巴瘤中分离出来的原癌基因，是目前公认的重要细胞凋亡调控基因。Bcl-2蛋白能阻止发育中的神经和淋巴组织细胞的凋亡。体外转染研究表明，被剥夺了白介素-3、白介素-4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的造血干细胞因Bcl-2蛋白的表达而免于凋亡;Bcl-2蛋白还能阻止由多种因素诱导的细胞凋亡，在体外模型中，不同的刺激物，如辐射、高温、糖皮质激素和多种化疗药物对细胞凋亡的诱导作用都可被Bcl-2抑制，且Bcl-2的抑制作用和其表达水平相关;另外，内源性Bcl-2表达也对调节体内细胞的生存起作用 [1] 。
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Bcl-2抗凋亡作用的机制到目前为止认为有几种可能:①Bcl-2通过与其他蛋白间发生结合性相互作用而抑制细胞凋亡。现已证实，有多种蛋白可与Bcl-2发生结合性相互作用，如Bax、Bad等。Bcl-2与凋亡促进基因Bax拮抗，抑制细胞色素细胞自线粒体释放至胞质，阻止胞质细胞色素细胞对caspase蛋白酶的激活 [2] ;Bcl-2还能促进谷胱甘肽进入细胞核，从而改变核内的氧化还原反应，阻止caspase蛋白酶的活动和其它核改变，抑制细胞凋亡 [3] 。②Bcl-2通过参与抗氧化通路而抑制细胞凋亡。③高浓度的Bcl-2可以抑制正在发生凋亡的细胞内质网中Ca 2+ 的释放，而抑制凋亡。
1.2 Bcl-2基因家族的其他成员 Bcl-x与Bcl-2，有44%同源，特别在Bh1和Bh2功能域同源。人Bcl-x基因编码两个不同的蛋白产物:Bcl-X1(长链，230个氨基酸)和Bcl-Xs(短链，170个氨基酸)，它们分别由不同的RNA剪接产生。Bcl-X1与Bcl-2全部序列的大部分同源，Bcl-Xs缺乏Bcl-2编码的高度保守区Bh1 [4] 。两个基因产物虽有同一基因编码，但对细胞的存活却有拮抗作用。Bcl-X1存在于长寿细胞(如神经元)，与Bcl-2有协同作用，即使在Bcl-2没有表达的情况下，也能抑制细胞凋亡 [5] 。Bcl-Xs存在于短寿细胞(如未成熟的CD 4+ /CD 8+ T细胞)，对Bcl-2有抑制作用，即使在Bcl-2存在的情况下，亦能促进细胞凋亡。Bax与Bcl-2蛋白有21%同源性。Bax与Bcl-2共染鼠淋巴干细胞，在白介素-3撤除后，细胞即凋亡，显示Bax是促凋亡基因 [6] 。Bax可诱导细胞色素C的释放，激活caspase蛋白酶，引起膜泡形成，核碎裂和细胞凋亡 [2] 。Bax与Bcl-2的比值，对于决定细胞接受刺激信号后存活与否有关键性的作用 [7] 。这个比值的变化精细地调节细胞增殖和凋亡的平衡。
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1.3 Bcl-2与肿瘤的关系 Bcl-2致癌基因是一种普遍的直接调节凋亡的细胞死亡抑制基因。Bcl-2的高水平表达可见于淋巴造血系统肿瘤及其他肿瘤，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达率可在50%以上。徐卫等研究发现抗凋亡蛋白Bcl-2的表达强度和表达率与NHL恶性程度及化疗缓解率相关，可能成为NHL预后的判断指标 [8] 。Sheu等 [9] 用免疫组化法技术研究了101例鼻咽癌活检标本，结果提示Bcl-2在癌和不典型增生上皮呈高表达，似乎在鼻咽癌发生的早期阶段扮演了重要角色。据报道 [10] ，Bcl-2高表达在结肠息肉和结肠癌，以及胃上皮发育不良的广泛区域。而且在前列腺癌和神经纤维瘤的恶性进展中扮演重要角色。免疫细胞化学方法指出，Bcl-2基因普遍表达在胆管细胞和胆道起源的肿瘤，用原位杂交可在肝细胞癌和肝胆管型肝癌中探测到高水平的Bcl-2mRNA [11] 。Bcl-2的表达也与胆囊癌的分化和进展有关 [12] 。
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2 P53基因家族
2.1 P53基因 P53基因是一种抑癌基因，有野生型和突变型两种亚型。野生型P53对细胞凋亡有促进作用，突变型P53对细胞凋亡有抑制作用。故P53基因的功能状态是影响细胞凋亡的主要因素。野生型P53是某些细胞内DNA损伤无法修复时导致细胞凋亡发生的重要调控基因。而突变型P53不仅失去正常的肿瘤抑制基因的作用，而且部分出现癌基因的促进细胞增殖的作用，使突变细胞逃避凋亡途径而发生肿瘤。一系列研究表明，野生型P53并非为所有细胞的凋亡过程所必需，但对DNA损伤而诱发的细胞凋亡却是必不可少的。当DNA由于各种原因损伤后，野生型P53首先诱导细胞进入G 1 期，抑制细胞增殖，直至损伤的DNA修复。一旦DNA不能被修复，野生型P53就会活化那些诱导细胞凋亡的基因转录，使细胞发生凋亡。当P53基因缺失或发生异常，P53失去对细胞的“监视”作用，含有DNA损伤的细胞进入S期，使得细胞遗传特性发生改变，发生染色体畸变，最终导致细胞发生癌变。所以，P53基因的拷贝数对于DNA损伤细胞诱导细胞凋亡意义极为重要，P53水平随细胞DNA损伤的增加而升高，表明P53在调节Bcl-2依赖的细胞死亡/生存通路中发挥重要作用。研究发现，P53还直接下调Bcl-2基因的表达，激活Bax基因的表达。由于Bax拮抗Bcl-2对凋亡的抑制，P53可能在细胞凋亡调控中发挥关键作用。
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2.2 P53基因家族的其他成员 P73基因是P53基因家族发现的第一个新成员。1997年Kaghad等 [13] 在筛选介导胰岛素信号传递的因子时，偶然发现一个假阳性的cDNA克隆，测序发现其与P53基因有相当的同源性。后来研究证实P73是P53基因家族的成员。利用荧光原位杂交技术发现P73基因位于1号染色体短臂(1p36)上，该区域在神经 母细胞瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤、肝细胞癌、乳腺癌等多种肿瘤发生缺失的频率极高。于是推测这一区域可能存在着抑癌基因。因此，人们首先把P73基因作为候选的抑癌基因。
P51基因是P53基因家族发现的又一新成员。1998年，Osada等 [14] 利用简并引物PCR法寻找P53家族成员时，获得P73的同时又发现了另一个与P53相似的cDNA片段，将其命名为P51，进一步定位与3q28。P51和P73一样，在正常组织的表达远低于P53的水平，同时表现出组织特异性。
2.3 P53与肿瘤的关系 野生型P53基因在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖过程中起着重要作用，其缺失和变异与半数以上肿瘤的发生发展密切相关。P53基因是人类肿瘤中发生变异频率最高的重要抑癌基因。野生型P53基因的表达产物半衰期较短，无法用免疫组化法检测到，而突变型P53蛋白的半衰期明显延长容易检测，因此，用免疫组化法在肿瘤组织中检测到的均为突变型P53蛋白。P53的变异常见于癌及癌前期损伤，可能是散发及原位癌发生的重要原因 [15] 。钟碧玲 [16] 等研究了43例鼻咽癌活检标本，发现86.05%有P53蛋白的积聚，但鼻咽癌中P53蛋白积聚对癌细胞的凋亡并无影响，相反却可以促进鼻咽癌细胞的增殖。现认为P53蛋白过量表达提示P53基因突变或野生型P53功能改变，这些有助于鼻咽癌的发生。据报道，约50%的食管癌有P53基因突变 [17] 。费素娟等 [18] 用免疫组化法检测了82例食管癌组织，68例P53蛋白呈阳性表达，并且P53基因的过表达与癌细胞增殖活性呈正相关，进一步从组织学方面证实了突变型P53蛋白促进细胞增殖的作用。Probˉhu等 [19] 发现在HPV-E6蛋白感染的细胞中，野生型和突变型P53蛋白都被水解掉，唯独P73B蛋白不仅不被水解掉，还能抑制肿瘤细胞集落生长和诱导凋亡，提示P73B可用于表达HPV-E6蛋白的宫颈癌的基因治疗。
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3 c-myc基因
3.1 c-myc基因 c-myc基因是细胞凋亡调控中又一个重要的相关基因，其表达产物既可推进细胞周期，促使细胞转化，抑制细胞分化，又可介导细胞凋亡的发生。c-myc诱导的细胞凋亡发生在细胞周期的不同时期，并与细胞的种类、细胞的生长条件以及引起c-myc不当表达的原因等有关，并不为所有类型的细胞凋亡所必需。c-myc有转录因子活性，它起介导凋亡的作用可能主要影响凋亡的启动。c-myc先和细胞内Max结合形成异二聚体，异二聚体和DNA核心序列结合控制DNA转录，从而发挥c-myc作用。Bissonnette发现，异二聚体c-myc-Max作为转录调控物可能通过控制诱导凋亡所需的转录而对c-myc诱导的细胞凋亡进行调控 [20] 。研究发现，c-myc诱导的细胞凋亡可被抗氧化剂和Bcl-2抑制，而且Bcl-2也具有抗氧化特性。因而，Ros或某些活性氧产物可能是多种凋亡的共同介导者。抗氧化剂的作用可能是通过改变细胞内环境氧化还原状态而实现的。
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3.2 c-myc与肿瘤的关系 景丽等 [21] 研究认为，c-myc、cyclinD1、P53基因过表达，可能促使胃癌细胞增殖，使胃癌细胞具有更强的侵袭力。也有报道，c-myc mRNA可能在胃癌早期阶段就有异常表达，其在胃癌中的过表达导致蛋白的不适当表达。另有报道，在宫颈癌生成中可见cyclinE、c-myc和K-67LI表达显著提高，而c-myc能阻断p27kip1的作用，使宫颈癌更加恶化 [22] 。
4 其他基因与肿瘤的关系
凋亡抑制蛋白家族的新成员Survivin，具有抑制细胞凋亡和调节细胞分裂的双重功能。Survivin是一种肿瘤特异性凋亡抑制因子，除在胎盘和胸腺组织有微弱表达外，在成人正常组织中未见表达。而在肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、大细胞性非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤中高表达，并与这些肿瘤的发生、发展及预后有密切关系。有研究表明，Survivin在结肠癌中总表达率为53%，在胰腺癌中的表达率为76.9%。另外，研究发现34.5%的胃癌，70.7%的乳腺癌，77.8%的膀胱癌，85.5%的非小细胞肺癌中都有不同程度的survivin mRNA表达。
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5 展望
凋亡是有核细胞死亡的生理性通道，通过凋亡清除不必要的、损伤的或病毒感染的细胞，以维持机体内环境的稳定。凋亡的失调被认为在肿瘤的形成中发挥重要作用。对凋亡相关基因研究的进展，将使我们更加明了这些基因在肿瘤形成中的作用机制，为肿瘤的诊断和治疗提供更科学、更有效的办法。如对P53家族新成员P51、P73的研究，揭示了P51、P73能通过P53途径抑制增殖，诱导凋亡，尤其是它们可以诱导缺失P53基因的病毒癌蛋白降解的特征，更使其可能成为一种肿瘤基因治疗的新策略。有如对Surˉvivin的进一步研究，发现了Survivin抗体，并提示Survivin抗体可作为肿瘤早期诊断、监测病情、预测复发的检测指标，以及以Survivin为靶点的基因治疗。因此，通过对凋亡相关基因与肿瘤的关系的深入研究，必使通过调节凋亡过程治疗肿瘤成为可能。
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作者单位:325000温州医学院生物学实验教学中心
(收稿日期:2003-05-29)
(编辑 于少伟), 百拇医药(董敏 胡明月 郑巧敏)