伊贝沙坦与氢氯噻嗪复方制剂治疗轻、中度原发性高血压的临床观察
【摘要】 目的 比较伊贝沙坦/氢氯噻嗪复方制剂与伊贝沙坦单剂治疗轻、中度原发性高血压[90mmHg≤坐位舒张压(SeDBP)<110mmHg]的疗效以及安全性和耐受性。方法 分为导入期(A)2周和双盲治疗期(B)8周。共入选100例轻、中度原发性高血压，随机分为两组:复方制剂组51例，单剂组49例。复方制剂组给予伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方片剂，每日1次;单剂组给予伊贝沙坦150mg片剂，每日1次;如果B期4周末时血压控制不满意(SeDBP≥85mmHg)，随后4周的剂量将被分别增加至伊贝沙坦300mg或伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg。所有统计分析用SPSS6.0软件处理。结果 治疗8周以后，复方制剂组与单剂组的坐位收缩压(SeSBP)分别下降了23.6±11.5mmHg和16.0±14.8mmHg，P<0.001;坐位舒张压(SeDBP)下降的幅度分别为15.0±8.5mmHg和12.8±9.2mmHg，P<0.001;复方制剂组与单剂组的脉压分别降低了9.0±7.5mmHg和3.1±9.8mmHg，P<0.001。复方制剂组与单剂组降低血压的总有效率分别为94.0%和91.8%，P>0.05;但是两组的显效率和有效率差异有显著性。结论 复方制剂与单剂相比，降低收缩压和舒张压更加显著，同时也明显降低了脉压。两组降压的总有效率相同，但复方制剂组的显效率比单剂组高，复方制剂对于需要两种或两种以上药物治疗的病人来说，服药更方便，依从性更好。
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关键词 高血压 伊贝沙坦 氢氯噻嗪 复方制剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)07-0577-06
An evaluation of Irbesartan/Hydrochlorothiazide combination in
patients with mild to moderate essential hypertension
Liu Lixin，Zhao Xiuli
Cardiovascular center of Tong-Ren Hospital Affilicated To Capital Medical University，100730.
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【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of the irbesartan150mg(a new angiotesmⅡrecepˉtor antagonist)/hydrochlorothiazed12.5mg combination in patients with mild to moderate hypertension.Method The trial began with a2weeks single-blind lead-in periiod(perod A)followed by a8weeks double-blind therapy(period B)，which were randomized.parallel group In period A the patients stopped taking the antihypertensive agents once taken.If their seated diastolic blood pressure(SeDBP)was90～110mmHg at the end of period A they would be put in two groups.And then51patients were randomized to irbesartan150mg/hydrochlorothiazed12.5mg combination and49patients were randomized to irbesartan150mg taking agents qd in period B.With dose of irbesartan300mg/hyˉdrochlorothiazed12.5mg combination or irbesartan300mg if the SeDBP≥85mmHg at4th week in period B all the daˉta were calculated with SPSS6.0.Results At end of the period B irbesartan/bydrochlorothiazed combination has reˉduced the seated systolic blood pressure(SeSBP)and SeDBP by additional23.6±11.5and15.8±8.5mmHg comˉpared with result of16.0±14.8and12.8±9.2mmHg of irbesartan monotherapy(P<0.001);the reduction in pulse pressure of irbesartan/hydrochlorothiazed is9.0±7.5mmHg compared with3.1±9.8mmHg of irbesartan monotheraˉpy(P<0.001);The diffirence of validity ratio in antihypertion between irbesartan/hydrochlorothiazed and irbesartan monotherapy indicated94.0%over91.8%which showed there is no diffirence in statistics，but we can find the difˉferent ratio of availability and validity in two groups:availability.Conclusion Irbesartan/hydrochlorothiazed combinaˉtion has provide significant advantage compared with monotherapy of irbesartan in patients with mild to moderate hyˉpertension as optimal blood pressure control，less feasibility of adverse and excellent tolerability.
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Key words hypertension irbesartan hydrochlorothiazed combination
本试验是比较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方制剂和伊贝沙坦150mg单剂治疗轻中度原发性高血压[90mmHg≤平均坐位舒张压(SeDBP)<110mmHg]的降压效果以及两组药物对肝、肾功能，血脂，血糖以及电解质的影响。
1 研究设计
1.1 病人选择 本研究分为两个研究中心进行，经过初选共入选100名轻、中度原发性高血压的患者。
1.2 入选标准 (1)年龄18～75岁之间，男性及采取有效避孕措施或绝经后的妇女;(2)有原发性高血压史，或者新近发现高血压病人，明确诊断为轻、中度原发性高血压，即血压符合90mmHg≤平均坐位舒张压(SeDBP)<110mmHg，平均坐位收缩压(SeSBP)<180mmHg;(3)签署知情同意书。
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1.3 排除标准 (1)怀孕、哺乳或者没有采取有效避孕措施有怀孕可能的女性(有效避孕措施包括:宫内节育器、节育术后);(2)已知或怀疑有继发性高血压(如主动脉狭窄、肾动脉狭窄);(3)入选本试验前6个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗死、接受冠状动脉旁路移植术或PTCA;(4)心力衰竭或有病史记录的左室射血分数<45%(放射性核素心室造影照片、超声心动图或对比心室造影照片);(5)心肌病或瓣膜性心脏病;(6)出现严重的病理性心律失常，包括室性或室上性心律失常，预激综合征，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，病窦综合征;(7)癫痫，入选本试验前6个月内有TIA或脑血管意外史;(8)有临床意义的肝脏疾病;谷丙转氨酶[ALAT(SGPT)]、谷草转氨酶[ASAT(SGOT)]超过正常上限的2倍，血清总胆红素高于正常上限的1.5倍;(9)有临床意义的肾脏疾病:血肌酐超过正常上限的1.5倍，尿蛋白≥(++);(10)有临床意义的代谢疾病:包括痛风，复查血钾超过正常范围(3.5～5.5mmol/L)，糖尿病血糖未控制(空腹血糖>10mmol/L或餐后血糖>12.22mmol/L);(11)有临床意义的血液系统疾病:血红蛋白:男性<110g/L，女性<90g/L，凝血酶原时间(PT)或INR超过可接受的治疗范围(仅用华法令或者其他口服抗凝药的病人需要此项检查)，血小板计数<100×10 9 /L或中性粒细胞计数<1.5×10 9 /L;(12)对试验药物成分[氢氯噻嗪(HCTZ)或含磺酰基药物]过敏，或有多种药物过敏史，医生认为不适宜参加本试验者;(13)有自身免疫性疾病，胶原血管性疾病或支气管痉挛性疾病需药物治疗者;(14)合并其他任何抗高血压药物治疗;(15)需用硝酸盐类药物、β-肾上腺素能受体阻滞剂、补钾或限钾的利尿剂;(16)有精神疾病史或需用治疗精神病的药物(临时用抗焦虑药是允许的);(17)应用口服避孕药以及类固醇及肾上腺皮质激素(局部类固醇和稳定的绝经后雌激素替代治疗除外);(18)需服用包括洋地黄在内的抗心律失常药物治疗者;(19)入选前12个月内应用细胞毒性药物治疗;(20)正在应用或可能应用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，<325mg/d稳定剂量的阿司匹林除外;(21)入选前30天接受过其他研究药物(包括安慰剂)。
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1.4 试验方法 本研究是一个随机化、平行分组、对照双盲试验，包括2周单盲导入期(A)和8周双盲治疗期(B)，总疗程10周。根据入选标准初步筛选高血压患者，停用以往的抗高血压药物，进入安慰剂导入期。如安慰剂导入期第2周末坐位舒张压(SeDBP)测值符合90mmHg≤SeDBP<110mmHg则入选，共入选100例轻、中度原发性高血压患者，病人被随机分组进入8周双盲治疗期(B)期，接受下列治疗中的一组药物，复方制剂组:伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方片剂;单剂组:伊贝沙坦150mg片剂;每日1次服用。如果B期4周末时血压控制不满意(SeDBP≥85mmHg)随后4周的剂量将被分别增加至伊贝沙坦300mg或伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg。
1.5 观察指标 观察血压(坐位右臂为准)和脉搏。每次随访测量血压前坐位休息至少10min，并应在每天的8～10点，血压连续测量3次，每次间隔1min，计算3次的平均值;若3次测量值相差5mmHg以上，应再测量2次，共5次，计算5次的平均值。测脉搏以30s乘以2来获得。
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试验前后应检查的指标:身高，体重，心电图，胸片，血尿常规，肝功能(GPT、GOT)，血尿素氮(BUN)，肌酐(Cr)，尿酸(UA)，空腹血糖(Glu)，血清钾、钠、氯和血总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)。
1.6 疗效评价 主要评价标准是:坐位收缩压、舒张压和脉压在双盲阶段治疗8周后相当于治疗前基值(单盲安慰剂期的最后一次测量值)的改变;次要评价标准是:总有效率、显效、有效和无效。参照中华心血管病杂志 [5] 有关心血管药物临床试验评价方法的建议，规定如下:显效:SeDBP降至<85mmHg，并且与基线相比降低≥10mmHg或与基线相比降低≥20mmHg;有效:SeDBP降至<85mmHg，但降低<10mmHg或与基线相比降低10～19mmHg;无效:不符合上述条件。显效和有效二者合称有反应，以显效和有效的人数评价总有效率。
1.7 安全性评估 安全性通过体检、实验室检查发现及不良事件监察来评估。
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1.8 统计学方法 所有计数资料表示为例数(百分数)，计量资料表示为X±s，计数资料的显著性检验采用X 2 检验，计量资料的显著性检验原则上采用t检验和方差分析，部分资料的显著性检验为除外年龄等因素的影响而采用协方差检验。所有统计学分析用SPSS6.0软件处理。
2 研究结果
2.1 两组的基础情况 病例来源于门诊以及社区轻、中度原发性高血压患者共100例，其中男59例，女41例;年龄28～56岁。伊贝沙坦/氢氯噻嗪组51例(有1例因低血压而退出试验)，男31例，女20例;平均年龄为55.0±9.7岁，平均身高为166.4±16.0cm，平均体重为72.3±10.3kg。伊贝沙坦组有49例，男28例，女21例;平均年龄为54.7±10.5岁，平均身高为166.2±15.2cm，平均体重为71.9±13.4kg。两组病人在人口结构和基础情况上差异无显著性，在入选时血压、脉率的基线水平差异亦无显著性。见表1和表2。
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用药情况:治疗B期4周末，因为血压控制不满意(SeDBP≥85mmHg)，而在随后4周将剂量增加至伊贝沙坦300mg或伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg的病例数为:伊贝沙坦+氢氯噻嗪组4例;伊贝沙坦组6例。
2.2 血压的变化
2.2.1 两组药物治疗前后血压的降低幅度的比较 治疗8 周以后，伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的坐位收缩压(SeSBP)下降了23.6±11.5mmHg，坐位舒张压(SeDBP)下降了15.0±8.5mmHg，脉压下降了9.0±7.5mmHg;伊贝沙坦组的坐位收缩压(SeDBP)下降了16.0±14.8mmHg，坐位舒张压(SeDBP)下降了12.8±9.2mmHg，脉压下降了3.1±9.8mmHg;比较两组治疗前后收缩压、舒张压和脉压的下降幅度，P<0.01，统计学上差异有显著性。见表3，4。
表1 伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的病人构成及基础情况(略)
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表2 伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的病人血压脉率基线水平比较(略)
表3 治疗前后伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组坐位收缩压的比较(略)
表4 治疗前后伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组坐位舒张压的比较(略)
2.2.2 药物治疗前后舒张压降低的有效率的比较 治疗8 周以后，伊贝沙坦+氢氯噻嗪组50例(因药物副作用自行终止试验1例)病人的坐位舒张压降低的有效率为94.0%，其中显效34例，有效13例，无效3例;伊贝沙坦组49例病人的坐位舒张压降低的有效率为91.8%，其中显效27例，有效18例，无效4例。两组的有效率在统计学上虽然差异无显著性(P>0.05)，但是两组的显效例数和有效例数比较，差异有显著性(P<0.05)。见表5。
2.3 脉率与体重的变化 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组脉率变化差值为2.0次/min，P=0.6459;伊贝沙坦组脉率变化的差值为0.7次/min，P=0.0864;两组治疗前后脉率的变化无统计学意义。治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组体重 变化差值为0.1kg，P=0.9419;伊贝沙坦组体重变化的差值为0.4kg，P=0.3849;两组治疗前后体重的变化无统计学意义。见表6。
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表5 治疗前后坐位舒张压下降的有效率比较 (略)
表6 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组脉率、体重的比较(略)
2.4 实验室和辅助检查的相关指标的变化 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组的血、尿常规，肝、肾功能，空腹血糖，血尿酸，血清钾，钠、氯以及血脂常规(总胆固 醇、甘油三酯、HDL、LDL)生化指标的改变无明显的统计学差异。见表7。
表7 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组生化指标比较(略)
2.5 副作用 治疗8周以后，复方制剂组1例因低血压(BP80～90/55～60mmHg)诱发脑供血不足，出现眩晕、恶心等不适而自行终止试验。出现的副作用主要有:头痛、肌肉骨骼痛、面色潮红、疲劳和恶心呕吐等，因为入选的例数较少，在副作用方面比较差异无显著性。
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3 讨论
高血压的治疗在上个世纪取得了很大进展，新药的开发及应用功不可没，50～60年代，β-受体阻滞剂被开发出来;60～70年代诞生了钙拮抗剂，70年代以后，药理学家又开发出了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。90年代到本世纪初，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如氯沙坦(科素亚)、伊贝沙坦(安博维)大规模临床研究证实该药安全性好，不良反应发生率与安慰剂类似，而且开始广泛用于治疗高血压 [1～4] 。
一些临床试验的结果表明，在高血压病人中单独使用伊贝沙坦降低血压能产生与利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂以及钙拮抗剂相似的降压作用。然而，尽管单独使用这些药物能有效降低血压，仍有约70%的患者需要通过联用两种以上的药物来增加降压效果，以期达到目标血压。根据全国高血压预防、检测、评价和治疗委员会的第6次报告(JNCV1):“联用两种或两种以上不同类型的药物能够加强降压效果，从而将剂量相关的可能的不良反应降至最少，极小剂量的利尿剂能够加强其他药物的作用而不产生代谢副作用” [5] 。
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1999年WHO/ISH高血压治疗指南和我国的高血压防治指南中提到可采用小剂量固定配方复方制剂治疗高血压，我国从60年代以来便开始自行研制开发复方制剂，如复方降压片、降压0号等，但这些复方制剂均为经验用药，并无正规的大规模临床研究验证其疗效及安全性;另外，这些复方制剂中单药的配伍尚不够合理。例如，某些复方制剂中仍然含有现已基本不用的利血平，我国目前急待研究新的复方降压制剂，各组分间药物配伍应符合目前高血压治疗趋势。
复方降压药治疗高血压很早以前就已经出现，之所以提出使用小剂量固定配方的复合制剂治疗高血压，其思路是:第一，各种配方从不同角度、不同机制降压，达到相加或协同作用，另外制成复方后各组分剂量减少，会使不良反应发生率降到最低甚至到相抵消;第二，许多高血压患者需终身服药，病人能否规律服药与治疗效果密切相关，将固定剂量的两种甚至更多种药物做成1片，在提高病人长期服药的依从性角度，显然优于服用多种药物 [6] 。
伊贝沙坦作为新一类降压药物———血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表，单独使用已能充分降低收缩压和舒张压 [7～9] ，国外临床试验表明，伊贝沙坦/氢氯噻嗪的复方制剂，降压效果优于伊贝沙坦单剂，而且安全性和耐受性良好 [10，11] 。
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本试验旨在了解国人应用伊贝沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂与伊贝沙坦单剂降低血压的比较，研究发现:应用伊贝沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂可以更有效地降低坐位收缩压和舒张压，其中收缩压由149.8±12.8mmHg下降为126.2±15.1mmHg，下降幅度为23.6±11.5mmHg;舒张压由96.6±4.2mmHg下降为81.4±10.6mmHg，下降幅度为15.0±8.5mmHg;脉压下降了9.0±7.5mmHg。与伊贝沙坦单剂相 比，这3项指标均有进一步明显的下降，也就是说，应用复方制剂治疗同样程度的高血压患者，能更有效地降低血压，使患者血压更容易接近我们所期望的靶目标值，减少并发症的发生，更好的保护病人的心、脑、肾等重要器官，降低致残率与致死率 [12] 。
此外，随着年龄的增大或动脉血压的升高，主动脉僵硬度增加，波反射速度加快，反射点近移，反射波落在中央动脉压力波时相从舒张期提前到收缩期，致使主动脉压力波形产生收缩晚期压力波跃升，这也是中老年高血压患者常常发生单纯收缩期高血压的原因，患者临床表现为收缩压升高和脉压的增大。脉压反映了动脉血压的波动情况，越来越多的证据显示，脉压升高是中老年人冠心病的独立危险因素，Kanal WB和Collins R等研究表明脉压每升高10mmHg，心血管死亡的相对危险在血压正常组上升了20%，而在高血压组上升了9% [13] 。而本试验的结果提示，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂能更大程度地降低高血压患者的脉压，降低了患者发生心脑血管意外的危险性 [14] 。
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再者，对于那些需要用两种药物控制血压达标的患者来说，使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂治疗，方法更为简便，不易遗忘，病人的依从性更好，以保证血压得以良好控制，减少各脏器的并发症，进一步提高人们的生活质量。
从试验的观察指标发现，复方制剂组与单剂组相比，脉率、体重较治疗前没有明显变化，临床各项化验指标，例如肝、肾功能、血脂、血糖以及电解质等，在治疗前后也没有明显的差异。
因此，本试验可以说明，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是一个有效的降压复方合剂，其疗效确切，耐受性和依从性好，尤其对于那些为了降低血压而必须联合用药的病人，可以作为一个首选药物。
参考文献
1 GoldergMR，DEMey C，Wroblewski JM，et al.Differential effects of oral losartan and enalapirl on local venous and systemic pressor responses to angiotenain I and liin healthy men.Clin Pharmacol Ther，1996，59:72.
, 百拇医药
2 Weber MA，Byyny RL，Pratt JH，et al.blood pressure effects of the anˉgiotensinⅡrecepton blocket losartan.West J Med，1998，168:272.
3 Massabuau P，Fourcade J，Gallinier M，et al.Ambulatory blood pressure monitoring and left vetricular hypertrophy correlationsand trial of preˉdictive values.Arch Mal Coeur-Vaiss，1992，85:1173-1179.
4 单江，张雪华，蔡思宇.厄贝沙坦治疗高血压病的疗效观察.中华心血管病杂志，2001，29(9):570.
5 心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志，1998，26(1):5-11.
, 百拇医药
6 孙宁玲，洪婷婷，王鸿懿，等.原发性高血压交感神经活性的变化及缬沙坦对其活性的影响.中国循环杂志，2001，16:331-333.
7 Carr AA，Prisant LM.Losartan:firt of a new class of angiotensin antagoˉnists for the management of hypertnesion.J Clin Pharmacol，1996，36:3-12.
8 Dzau VJ.Evolving concepts of the renin-angiotensin system.Focus on renal and vasculat mechanisms.Am J Hypertens，1988，19:334-337.
9 Smith RD，Chiu AT，Wong PC，et al.Pharmacology of no peptide anˉgiotensinⅡreceptor antagonists.Ann Rev Pharmacol Toxicol，1992，32:135-165.
, http://www.100md.com
10 Weir MR，Elkins M，Liss C et al.Efficacy，tolerability and quality of life of losartan，alone or with hydrochlorothiazide，versus nifedipine GITS in patients with essential hypertension.Clin Theraput，1996，18:411-428.
11 Oparil S，Bart E，Elkins M.Efficacy，tolerability，and quality of life of losartan，Alone or with HCTZ.in patients with essential hypertension.clin Therapeut，1996，18:608-625.
12 Foote EF，Hal Stenson CE.New therapeutic agents in the management of hypertension AngiotensinⅡreceptor antagonists and rein inhibitors.Ann pharmacother，1993，27:1459-1503.
, 百拇医药
13 Collins R，Peto R，Mac Mahon S，et al.Blood pressure，stroke and coroˉ nary heart disease.Part2Short-term reductions in blood pressure:Overview of randomized drug trials in their epidemiological context.Lancet，1999，335:827-838.
14 Neutel JM，Smith DH，Ram CV，et al.Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents.Am J Med，1993，94:181-187.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(收稿日期:2003-06-28)
(编辑 纪永健), 百拇医药(刘立新 赵秀丽)
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关键词 高血压 伊贝沙坦 氢氯噻嗪 复方制剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)07-0577-06
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patients with mild to moderate essential hypertension
Liu Lixin，Zhao Xiuli
Cardiovascular center of Tong-Ren Hospital Affilicated To Capital Medical University，100730.
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【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of the irbesartan150mg(a new angiotesmⅡrecepˉtor antagonist)/hydrochlorothiazed12.5mg combination in patients with mild to moderate hypertension.Method The trial began with a2weeks single-blind lead-in periiod(perod A)followed by a8weeks double-blind therapy(period B)，which were randomized.parallel group In period A the patients stopped taking the antihypertensive agents once taken.If their seated diastolic blood pressure(SeDBP)was90～110mmHg at the end of period A they would be put in two groups.And then51patients were randomized to irbesartan150mg/hydrochlorothiazed12.5mg combination and49patients were randomized to irbesartan150mg taking agents qd in period B.With dose of irbesartan300mg/hyˉdrochlorothiazed12.5mg combination or irbesartan300mg if the SeDBP≥85mmHg at4th week in period B all the daˉta were calculated with SPSS6.0.Results At end of the period B irbesartan/bydrochlorothiazed combination has reˉduced the seated systolic blood pressure(SeSBP)and SeDBP by additional23.6±11.5and15.8±8.5mmHg comˉpared with result of16.0±14.8and12.8±9.2mmHg of irbesartan monotherapy(P<0.001);the reduction in pulse pressure of irbesartan/hydrochlorothiazed is9.0±7.5mmHg compared with3.1±9.8mmHg of irbesartan monotheraˉpy(P<0.001);The diffirence of validity ratio in antihypertion between irbesartan/hydrochlorothiazed and irbesartan monotherapy indicated94.0%over91.8%which showed there is no diffirence in statistics，but we can find the difˉferent ratio of availability and validity in two groups:availability.Conclusion Irbesartan/hydrochlorothiazed combinaˉtion has provide significant advantage compared with monotherapy of irbesartan in patients with mild to moderate hyˉpertension as optimal blood pressure control，less feasibility of adverse and excellent tolerability.
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Key words hypertension irbesartan hydrochlorothiazed combination
本试验是比较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方制剂和伊贝沙坦150mg单剂治疗轻中度原发性高血压[90mmHg≤平均坐位舒张压(SeDBP)<110mmHg]的降压效果以及两组药物对肝、肾功能，血脂，血糖以及电解质的影响。
1 研究设计
1.1 病人选择 本研究分为两个研究中心进行，经过初选共入选100名轻、中度原发性高血压的患者。
1.2 入选标准 (1)年龄18～75岁之间，男性及采取有效避孕措施或绝经后的妇女;(2)有原发性高血压史，或者新近发现高血压病人，明确诊断为轻、中度原发性高血压，即血压符合90mmHg≤平均坐位舒张压(SeDBP)<110mmHg，平均坐位收缩压(SeSBP)<180mmHg;(3)签署知情同意书。
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1.3 排除标准 (1)怀孕、哺乳或者没有采取有效避孕措施有怀孕可能的女性(有效避孕措施包括:宫内节育器、节育术后);(2)已知或怀疑有继发性高血压(如主动脉狭窄、肾动脉狭窄);(3)入选本试验前6个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗死、接受冠状动脉旁路移植术或PTCA;(4)心力衰竭或有病史记录的左室射血分数<45%(放射性核素心室造影照片、超声心动图或对比心室造影照片);(5)心肌病或瓣膜性心脏病;(6)出现严重的病理性心律失常，包括室性或室上性心律失常，预激综合征，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，病窦综合征;(7)癫痫，入选本试验前6个月内有TIA或脑血管意外史;(8)有临床意义的肝脏疾病;谷丙转氨酶[ALAT(SGPT)]、谷草转氨酶[ASAT(SGOT)]超过正常上限的2倍，血清总胆红素高于正常上限的1.5倍;(9)有临床意义的肾脏疾病:血肌酐超过正常上限的1.5倍，尿蛋白≥(++);(10)有临床意义的代谢疾病:包括痛风，复查血钾超过正常范围(3.5～5.5mmol/L)，糖尿病血糖未控制(空腹血糖>10mmol/L或餐后血糖>12.22mmol/L);(11)有临床意义的血液系统疾病:血红蛋白:男性<110g/L，女性<90g/L，凝血酶原时间(PT)或INR超过可接受的治疗范围(仅用华法令或者其他口服抗凝药的病人需要此项检查)，血小板计数<100×10 9 /L或中性粒细胞计数<1.5×10 9 /L;(12)对试验药物成分[氢氯噻嗪(HCTZ)或含磺酰基药物]过敏，或有多种药物过敏史，医生认为不适宜参加本试验者;(13)有自身免疫性疾病，胶原血管性疾病或支气管痉挛性疾病需药物治疗者;(14)合并其他任何抗高血压药物治疗;(15)需用硝酸盐类药物、β-肾上腺素能受体阻滞剂、补钾或限钾的利尿剂;(16)有精神疾病史或需用治疗精神病的药物(临时用抗焦虑药是允许的);(17)应用口服避孕药以及类固醇及肾上腺皮质激素(局部类固醇和稳定的绝经后雌激素替代治疗除外);(18)需服用包括洋地黄在内的抗心律失常药物治疗者;(19)入选前12个月内应用细胞毒性药物治疗;(20)正在应用或可能应用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，<325mg/d稳定剂量的阿司匹林除外;(21)入选前30天接受过其他研究药物(包括安慰剂)。
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1.4 试验方法 本研究是一个随机化、平行分组、对照双盲试验，包括2周单盲导入期(A)和8周双盲治疗期(B)，总疗程10周。根据入选标准初步筛选高血压患者，停用以往的抗高血压药物，进入安慰剂导入期。如安慰剂导入期第2周末坐位舒张压(SeDBP)测值符合90mmHg≤SeDBP<110mmHg则入选，共入选100例轻、中度原发性高血压患者，病人被随机分组进入8周双盲治疗期(B)期，接受下列治疗中的一组药物，复方制剂组:伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方片剂;单剂组:伊贝沙坦150mg片剂;每日1次服用。如果B期4周末时血压控制不满意(SeDBP≥85mmHg)随后4周的剂量将被分别增加至伊贝沙坦300mg或伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg。
1.5 观察指标 观察血压(坐位右臂为准)和脉搏。每次随访测量血压前坐位休息至少10min，并应在每天的8～10点，血压连续测量3次，每次间隔1min，计算3次的平均值;若3次测量值相差5mmHg以上，应再测量2次，共5次，计算5次的平均值。测脉搏以30s乘以2来获得。
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试验前后应检查的指标:身高，体重，心电图，胸片，血尿常规，肝功能(GPT、GOT)，血尿素氮(BUN)，肌酐(Cr)，尿酸(UA)，空腹血糖(Glu)，血清钾、钠、氯和血总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)。
1.6 疗效评价 主要评价标准是:坐位收缩压、舒张压和脉压在双盲阶段治疗8周后相当于治疗前基值(单盲安慰剂期的最后一次测量值)的改变;次要评价标准是:总有效率、显效、有效和无效。参照中华心血管病杂志 [5] 有关心血管药物临床试验评价方法的建议，规定如下:显效:SeDBP降至<85mmHg，并且与基线相比降低≥10mmHg或与基线相比降低≥20mmHg;有效:SeDBP降至<85mmHg，但降低<10mmHg或与基线相比降低10～19mmHg;无效:不符合上述条件。显效和有效二者合称有反应，以显效和有效的人数评价总有效率。
1.7 安全性评估 安全性通过体检、实验室检查发现及不良事件监察来评估。
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1.8 统计学方法 所有计数资料表示为例数(百分数)，计量资料表示为X±s，计数资料的显著性检验采用X 2 检验，计量资料的显著性检验原则上采用t检验和方差分析，部分资料的显著性检验为除外年龄等因素的影响而采用协方差检验。所有统计学分析用SPSS6.0软件处理。
2 研究结果
2.1 两组的基础情况 病例来源于门诊以及社区轻、中度原发性高血压患者共100例，其中男59例，女41例;年龄28～56岁。伊贝沙坦/氢氯噻嗪组51例(有1例因低血压而退出试验)，男31例，女20例;平均年龄为55.0±9.7岁，平均身高为166.4±16.0cm，平均体重为72.3±10.3kg。伊贝沙坦组有49例，男28例，女21例;平均年龄为54.7±10.5岁，平均身高为166.2±15.2cm，平均体重为71.9±13.4kg。两组病人在人口结构和基础情况上差异无显著性，在入选时血压、脉率的基线水平差异亦无显著性。见表1和表2。
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用药情况:治疗B期4周末，因为血压控制不满意(SeDBP≥85mmHg)，而在随后4周将剂量增加至伊贝沙坦300mg或伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg的病例数为:伊贝沙坦+氢氯噻嗪组4例;伊贝沙坦组6例。
2.2 血压的变化
2.2.1 两组药物治疗前后血压的降低幅度的比较 治疗8 周以后，伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的坐位收缩压(SeSBP)下降了23.6±11.5mmHg，坐位舒张压(SeDBP)下降了15.0±8.5mmHg，脉压下降了9.0±7.5mmHg;伊贝沙坦组的坐位收缩压(SeDBP)下降了16.0±14.8mmHg，坐位舒张压(SeDBP)下降了12.8±9.2mmHg，脉压下降了3.1±9.8mmHg;比较两组治疗前后收缩压、舒张压和脉压的下降幅度，P<0.01，统计学上差异有显著性。见表3，4。
表1 伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的病人构成及基础情况(略)
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表2 伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组的病人血压脉率基线水平比较(略)
表3 治疗前后伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组坐位收缩压的比较(略)
表4 治疗前后伊贝沙坦组与伊贝沙坦+氢氯噻嗪组坐位舒张压的比较(略)
2.2.2 药物治疗前后舒张压降低的有效率的比较 治疗8 周以后，伊贝沙坦+氢氯噻嗪组50例(因药物副作用自行终止试验1例)病人的坐位舒张压降低的有效率为94.0%，其中显效34例，有效13例，无效3例;伊贝沙坦组49例病人的坐位舒张压降低的有效率为91.8%，其中显效27例，有效18例，无效4例。两组的有效率在统计学上虽然差异无显著性(P>0.05)，但是两组的显效例数和有效例数比较，差异有显著性(P<0.05)。见表5。
2.3 脉率与体重的变化 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组脉率变化差值为2.0次/min，P=0.6459;伊贝沙坦组脉率变化的差值为0.7次/min，P=0.0864;两组治疗前后脉率的变化无统计学意义。治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组体重 变化差值为0.1kg，P=0.9419;伊贝沙坦组体重变化的差值为0.4kg，P=0.3849;两组治疗前后体重的变化无统计学意义。见表6。
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表5 治疗前后坐位舒张压下降的有效率比较 (略)
表6 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组脉率、体重的比较(略)
2.4 实验室和辅助检查的相关指标的变化 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组的血、尿常规，肝、肾功能，空腹血糖，血尿酸，血清钾，钠、氯以及血脂常规(总胆固 醇、甘油三酯、HDL、LDL)生化指标的改变无明显的统计学差异。见表7。
表7 治疗前后伊贝沙坦+氢氯噻嗪组与伊贝沙坦组生化指标比较(略)
2.5 副作用 治疗8周以后，复方制剂组1例因低血压(BP80～90/55～60mmHg)诱发脑供血不足，出现眩晕、恶心等不适而自行终止试验。出现的副作用主要有:头痛、肌肉骨骼痛、面色潮红、疲劳和恶心呕吐等，因为入选的例数较少，在副作用方面比较差异无显著性。
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3 讨论
高血压的治疗在上个世纪取得了很大进展，新药的开发及应用功不可没，50～60年代，β-受体阻滞剂被开发出来;60～70年代诞生了钙拮抗剂，70年代以后，药理学家又开发出了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。90年代到本世纪初，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如氯沙坦(科素亚)、伊贝沙坦(安博维)大规模临床研究证实该药安全性好，不良反应发生率与安慰剂类似，而且开始广泛用于治疗高血压 [1～4] 。
一些临床试验的结果表明，在高血压病人中单独使用伊贝沙坦降低血压能产生与利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂以及钙拮抗剂相似的降压作用。然而，尽管单独使用这些药物能有效降低血压，仍有约70%的患者需要通过联用两种以上的药物来增加降压效果，以期达到目标血压。根据全国高血压预防、检测、评价和治疗委员会的第6次报告(JNCV1):“联用两种或两种以上不同类型的药物能够加强降压效果，从而将剂量相关的可能的不良反应降至最少，极小剂量的利尿剂能够加强其他药物的作用而不产生代谢副作用” [5] 。
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1999年WHO/ISH高血压治疗指南和我国的高血压防治指南中提到可采用小剂量固定配方复方制剂治疗高血压，我国从60年代以来便开始自行研制开发复方制剂，如复方降压片、降压0号等，但这些复方制剂均为经验用药，并无正规的大规模临床研究验证其疗效及安全性;另外，这些复方制剂中单药的配伍尚不够合理。例如，某些复方制剂中仍然含有现已基本不用的利血平，我国目前急待研究新的复方降压制剂，各组分间药物配伍应符合目前高血压治疗趋势。
复方降压药治疗高血压很早以前就已经出现，之所以提出使用小剂量固定配方的复合制剂治疗高血压，其思路是:第一，各种配方从不同角度、不同机制降压，达到相加或协同作用，另外制成复方后各组分剂量减少，会使不良反应发生率降到最低甚至到相抵消;第二，许多高血压患者需终身服药，病人能否规律服药与治疗效果密切相关，将固定剂量的两种甚至更多种药物做成1片，在提高病人长期服药的依从性角度，显然优于服用多种药物 [6] 。
伊贝沙坦作为新一类降压药物———血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表，单独使用已能充分降低收缩压和舒张压 [7～9] ，国外临床试验表明，伊贝沙坦/氢氯噻嗪的复方制剂，降压效果优于伊贝沙坦单剂，而且安全性和耐受性良好 [10，11] 。
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本试验旨在了解国人应用伊贝沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂与伊贝沙坦单剂降低血压的比较，研究发现:应用伊贝沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂可以更有效地降低坐位收缩压和舒张压，其中收缩压由149.8±12.8mmHg下降为126.2±15.1mmHg，下降幅度为23.6±11.5mmHg;舒张压由96.6±4.2mmHg下降为81.4±10.6mmHg，下降幅度为15.0±8.5mmHg;脉压下降了9.0±7.5mmHg。与伊贝沙坦单剂相 比，这3项指标均有进一步明显的下降，也就是说，应用复方制剂治疗同样程度的高血压患者，能更有效地降低血压，使患者血压更容易接近我们所期望的靶目标值，减少并发症的发生，更好的保护病人的心、脑、肾等重要器官，降低致残率与致死率 [12] 。
此外，随着年龄的增大或动脉血压的升高，主动脉僵硬度增加，波反射速度加快，反射点近移，反射波落在中央动脉压力波时相从舒张期提前到收缩期，致使主动脉压力波形产生收缩晚期压力波跃升，这也是中老年高血压患者常常发生单纯收缩期高血压的原因，患者临床表现为收缩压升高和脉压的增大。脉压反映了动脉血压的波动情况，越来越多的证据显示，脉压升高是中老年人冠心病的独立危险因素，Kanal WB和Collins R等研究表明脉压每升高10mmHg，心血管死亡的相对危险在血压正常组上升了20%，而在高血压组上升了9% [13] 。而本试验的结果提示，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂能更大程度地降低高血压患者的脉压，降低了患者发生心脑血管意外的危险性 [14] 。
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再者，对于那些需要用两种药物控制血压达标的患者来说，使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂治疗，方法更为简便，不易遗忘，病人的依从性更好，以保证血压得以良好控制，减少各脏器的并发症，进一步提高人们的生活质量。
从试验的观察指标发现，复方制剂组与单剂组相比，脉率、体重较治疗前没有明显变化，临床各项化验指标，例如肝、肾功能、血脂、血糖以及电解质等，在治疗前后也没有明显的差异。
因此，本试验可以说明，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是一个有效的降压复方合剂，其疗效确切，耐受性和依从性好，尤其对于那些为了降低血压而必须联合用药的病人，可以作为一个首选药物。
参考文献
1 GoldergMR，DEMey C，Wroblewski JM，et al.Differential effects of oral losartan and enalapirl on local venous and systemic pressor responses to angiotenain I and liin healthy men.Clin Pharmacol Ther，1996，59:72.
, 百拇医药
2 Weber MA，Byyny RL，Pratt JH，et al.blood pressure effects of the anˉgiotensinⅡrecepton blocket losartan.West J Med，1998，168:272.
3 Massabuau P，Fourcade J，Gallinier M，et al.Ambulatory blood pressure monitoring and left vetricular hypertrophy correlationsand trial of preˉdictive values.Arch Mal Coeur-Vaiss，1992，85:1173-1179.
4 单江，张雪华，蔡思宇.厄贝沙坦治疗高血压病的疗效观察.中华心血管病杂志，2001，29(9):570.
5 心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志，1998，26(1):5-11.
, 百拇医药
6 孙宁玲，洪婷婷，王鸿懿，等.原发性高血压交感神经活性的变化及缬沙坦对其活性的影响.中国循环杂志，2001，16:331-333.
7 Carr AA，Prisant LM.Losartan:firt of a new class of angiotensin antagoˉnists for the management of hypertnesion.J Clin Pharmacol，1996，36:3-12.
8 Dzau VJ.Evolving concepts of the renin-angiotensin system.Focus on renal and vasculat mechanisms.Am J Hypertens，1988，19:334-337.
9 Smith RD，Chiu AT，Wong PC，et al.Pharmacology of no peptide anˉgiotensinⅡreceptor antagonists.Ann Rev Pharmacol Toxicol，1992，32:135-165.
, http://www.100md.com
10 Weir MR，Elkins M，Liss C et al.Efficacy，tolerability and quality of life of losartan，alone or with hydrochlorothiazide，versus nifedipine GITS in patients with essential hypertension.Clin Theraput，1996，18:411-428.
11 Oparil S，Bart E，Elkins M.Efficacy，tolerability，and quality of life of losartan，Alone or with HCTZ.in patients with essential hypertension.clin Therapeut，1996，18:608-625.
12 Foote EF，Hal Stenson CE.New therapeutic agents in the management of hypertension AngiotensinⅡreceptor antagonists and rein inhibitors.Ann pharmacother，1993，27:1459-1503.
, 百拇医药
13 Collins R，Peto R，Mac Mahon S，et al.Blood pressure，stroke and coroˉ nary heart disease.Part2Short-term reductions in blood pressure:Overview of randomized drug trials in their epidemiological context.Lancet，1999，335:827-838.
14 Neutel JM，Smith DH，Ram CV，et al.Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents.Am J Med，1993，94:181-187.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(收稿日期:2003-06-28)
(编辑 纪永健), 百拇医药(刘立新 赵秀丽)