噻吗洛尔的拆分和光学活性的噻吗洛尔合成方法研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)11-0994-03
自从普萘洛尔(Propranolol)成功地作为β-肾上腺素受体阻断剂用于临床以来，芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体阻断剂(Aryloxypropanolamines)不断涌现出来。噻吗洛尔(Timolol)是已知作用最强的β-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果。优于传统的降眼压药。目前临床使用的滴眼液是(S)-(-)-Timolol对映体，虽然对于哮喘病人禁用，但是普通患者如果长期持续使用也会引起较为严重的副作用甚至致命。据Richards和Tattersfield报道(R)-(+)-Timolol对映体在动物实验上其对β-肾上腺素受体阻断作用小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)-Timolol对映体的β 2 受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管的作用是(R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为(R)-(+)-Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timˉolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更为安全的、全身副作用更少的治疗青光眼的手性药物 [1，2] 。其结构式(略)。
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我们系统地检索了Timolol外消旋体拆分的技术和方法。近20年的文献资料表明，很多色谱方法均可用于Timˉolol的拆分，如薄层色谱法 [3] 、液相色谱法 [4～7] 、高效毛细管色谱法 [8] 等，但是对Timolol外消旋体的化学拆分方法未见文献报道。由于色谱法拆分手性药物规模较小，难以工业化且成本较高，仅具有理论研究意义。为给工业化生产(R)-(+)-Timolol对映体提供切实可行的技术、方法，现把其化学拆分方法和光学活性的Timolol的合成方法(略)综述如下:
(1)噻吗洛尔属于芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体阻断剂，在其分子的手性中心和β-位分别有羟基和氨基2个活性基团。因此可以和手性的酸成盐或成酯的方法来进行化学拆分。方法如下:
方法一:是将dl-噻吗洛尔游离碱和d-酒石酸在甲醇中加热溶解，冷却结晶，得S-噻吗洛尔-d-酒石酸盐。将盐加水碱化，乙醚提取得S-噻吗洛尔游离碱，用顺丁烯二酸成盐，得(S)-(-)-Timolol。从拆分母液中分离得到R-噻吗洛尔游离碱，同样得到(R)-(+)-Timolol。
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方法二:是将dl-噻吗洛尔游离碱与一手性的异氰酸酯衍生物反应得到一含脲结构的非对映异构体的中间体，拆分该非对映异构体得到其单独的异构体，在α-酮羧酸如丙酮酸中进行肼解脱去中间的脲结构，从而得到纯的光学异构体。
方法三:是dl-噻吗洛尔游离碱与(+)-二乙酰-L- 酒石酸酐成酯，在甲醇-水中析出晶体，分别得到其对映异构体，然后在酸中水解得到其光学纯的S-噻吗洛尔。
(2)根据文献报道，(S)-(-)-Timolol的手性合成方法归纳如下 [9～11] (合成路线图略):
路线一:以D-甘油醛为原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氢化反应得S-(-)-丙二醇胺衍生物(1)，收率54%。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑反应得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇(2)，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，但是该步收率非常低。
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路线二:路线一操作简单、方便，但是存在着收率低的缺点，为提高收率，可通过将化合物1(S)侧链上的醇羟基保护，再形成光学活性的中间体5，5和3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑的钠盐反应，得到2，2再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率36%。
路线三:为避免产生N-取代异构体，提高收率，可将(1)与苯甲醛缩合形成唑烷(8)，(8)再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成2，2再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率50%。
路线四:为避免D-甘油醛来源困难的缺点，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)来代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸铅的作用下，生成2分子的(R)-甘油醛丙酮叉(7)，7通过还原、氨基化及水解得到收率为70%的(1)，(1)与苯甲醛缩合形成唑烷(8)，(8)再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成(2)，(2)再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol(合成路线图略)。
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参考文献
1 Steigerwalt R D.Jr，Belcaro G，Cesarone M R，et al.Doppler ultrasonogˉraphy of the central retinal artery in patients with diabetes and vascular diseasetreated with topical timolol.Eye，1995，9(Pt4):495-501.
2 Netland P A，Weiss H S，Stewart WC，et al.Cardiovascular effects of topical cartolol hydrochloride and timolol maleate in patients with ocular hypertension and primary open-angle glaucoma.Night Study Group.Am J Ophthalmol，1997，123(4):465-477.
, 百拇医药
3 Aboul Enein H Y，El-AwadyMI，Heard CM.Direct enantiomeric resˉolution of some cardiovascular agents using synthetic polymers imprinted with(-)-S-timololas chiral stationary phase by thin layerchroˉmatography.Pharmazie，2002，57(3):169-171.
4 Toyo’oka T，Toriumi M，Ishii Y.Enantioseparation of beta-blockers laˉbelled with a chiral fluorescent reagent，R(-)-DBD-PyNCS，by reˉversed-phase liquid chromatography.J Pharm Biomed Anal，1997，15(9-10):1467-1476.
, 百拇医药
5 Kleidernigg O P Posch K，Lindner W.Synthesis and application of a new isothiocyanate as a chiral derivatizing agent for the indirect resolution of chiral amino alcohols and amines.Journal of Chromatography，1996，729(1-2):33-42.
6 Armstrong D W，Chen S，Chang C，et al.A new approach for the direct resolution of racemic beta adrenergic blocking agents by HPLC.Journal of Liquid Chromatography，1992，15(3):545-556.
7 Hassan Y，Aboul-Enein M，Rafiqul I.Direct separation and optimizaˉtion of timolol enantiomers on acellulose tri-3，5-dimethylphenylˉcarbamate HPLC chiral stationary phase.Journal of Chromatography，1990，511:109-114.
, 百拇医药
8 Lukkari P，Vuorela H，Riekkola M.L.Effect of buffer solution pH on the elution and separation of beta-blockers by micellar electrokineticcapillary chromatography.J Chromatogr，1993，652(2):451-457.
9 周智善，朱菊良.光学活性噻吗洛尔的合成.高等学校化学学报，1988，9(7):743-745.
10 Leonard M Weinstock，Dennnis MMulvey，Roger Tull.Synthesis of theβˉAdrenergic Blocking Agent Timolol from Optically Precursors.J Org Chem，1976，41(19):3121-3124.
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11 Nicholas Bodor，Alaaedin EIKoussi，Masanobu Kano，et al.Improved Deliverythrough Biological Membranes.26.Design，Synthesis，and Pharmacological Activityof a Novel Chemical Delivery System forβ-Adrenergic Blocking Agents.J Med Chem.1988，31(1):100-106.
作者单位:1 450052郑州大学药学院
2 200032复旦大学药学院合成药化教研室
(编辑 罗彬), 百拇医药(张建革)
自从普萘洛尔(Propranolol)成功地作为β-肾上腺素受体阻断剂用于临床以来，芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体阻断剂(Aryloxypropanolamines)不断涌现出来。噻吗洛尔(Timolol)是已知作用最强的β-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果。优于传统的降眼压药。目前临床使用的滴眼液是(S)-(-)-Timolol对映体，虽然对于哮喘病人禁用，但是普通患者如果长期持续使用也会引起较为严重的副作用甚至致命。据Richards和Tattersfield报道(R)-(+)-Timolol对映体在动物实验上其对β-肾上腺素受体阻断作用小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)-Timolol对映体的β 2 受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管的作用是(R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为(R)-(+)-Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timˉolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更为安全的、全身副作用更少的治疗青光眼的手性药物 [1，2] 。其结构式(略)。
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我们系统地检索了Timolol外消旋体拆分的技术和方法。近20年的文献资料表明，很多色谱方法均可用于Timˉolol的拆分，如薄层色谱法 [3] 、液相色谱法 [4～7] 、高效毛细管色谱法 [8] 等，但是对Timolol外消旋体的化学拆分方法未见文献报道。由于色谱法拆分手性药物规模较小，难以工业化且成本较高，仅具有理论研究意义。为给工业化生产(R)-(+)-Timolol对映体提供切实可行的技术、方法，现把其化学拆分方法和光学活性的Timolol的合成方法(略)综述如下:
(1)噻吗洛尔属于芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体阻断剂，在其分子的手性中心和β-位分别有羟基和氨基2个活性基团。因此可以和手性的酸成盐或成酯的方法来进行化学拆分。方法如下:
方法一:是将dl-噻吗洛尔游离碱和d-酒石酸在甲醇中加热溶解，冷却结晶，得S-噻吗洛尔-d-酒石酸盐。将盐加水碱化，乙醚提取得S-噻吗洛尔游离碱，用顺丁烯二酸成盐，得(S)-(-)-Timolol。从拆分母液中分离得到R-噻吗洛尔游离碱，同样得到(R)-(+)-Timolol。
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方法二:是将dl-噻吗洛尔游离碱与一手性的异氰酸酯衍生物反应得到一含脲结构的非对映异构体的中间体，拆分该非对映异构体得到其单独的异构体，在α-酮羧酸如丙酮酸中进行肼解脱去中间的脲结构，从而得到纯的光学异构体。
方法三:是dl-噻吗洛尔游离碱与(+)-二乙酰-L- 酒石酸酐成酯，在甲醇-水中析出晶体，分别得到其对映异构体，然后在酸中水解得到其光学纯的S-噻吗洛尔。
(2)根据文献报道，(S)-(-)-Timolol的手性合成方法归纳如下 [9～11] (合成路线图略):
路线一:以D-甘油醛为原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氢化反应得S-(-)-丙二醇胺衍生物(1)，收率54%。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑反应得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇(2)，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，但是该步收率非常低。
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路线二:路线一操作简单、方便，但是存在着收率低的缺点，为提高收率，可通过将化合物1(S)侧链上的醇羟基保护，再形成光学活性的中间体5，5和3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑的钠盐反应，得到2，2再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率36%。
路线三:为避免产生N-取代异构体，提高收率，可将(1)与苯甲醛缩合形成唑烷(8)，(8)再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成2，2再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率50%。
路线四:为避免D-甘油醛来源困难的缺点，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)来代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸铅的作用下，生成2分子的(R)-甘油醛丙酮叉(7)，7通过还原、氨基化及水解得到收率为70%的(1)，(1)与苯甲醛缩合形成唑烷(8)，(8)再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成(2)，(2)再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol(合成路线图略)。
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参考文献
1 Steigerwalt R D.Jr，Belcaro G，Cesarone M R，et al.Doppler ultrasonogˉraphy of the central retinal artery in patients with diabetes and vascular diseasetreated with topical timolol.Eye，1995，9(Pt4):495-501.
2 Netland P A，Weiss H S，Stewart WC，et al.Cardiovascular effects of topical cartolol hydrochloride and timolol maleate in patients with ocular hypertension and primary open-angle glaucoma.Night Study Group.Am J Ophthalmol，1997，123(4):465-477.
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3 Aboul Enein H Y，El-AwadyMI，Heard CM.Direct enantiomeric resˉolution of some cardiovascular agents using synthetic polymers imprinted with(-)-S-timololas chiral stationary phase by thin layerchroˉmatography.Pharmazie，2002，57(3):169-171.
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5 Kleidernigg O P Posch K，Lindner W.Synthesis and application of a new isothiocyanate as a chiral derivatizing agent for the indirect resolution of chiral amino alcohols and amines.Journal of Chromatography，1996，729(1-2):33-42.
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, http://www.100md.com
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作者单位:1 450052郑州大学药学院
2 200032复旦大学药学院合成药化教研室
(编辑 罗彬), 百拇医药(张建革)