他汀类药物的药理作用与临床应用
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)06-0552-02
心血管疾病如冠心病(CHD)、高脂血症、动脉粥样硬化(AS)等日益威胁着人类健康和生命，其发病与诸多因素(如血脂异常、血小板功能异常、高血压、糖尿病、吸烟等)有关，目前能较有效地控制心血管事件的发生和发展的药物为他汀类。本文将对他汀类药物的药理作用和临床应用作一概述。
1 药效学
1.1 抑制HMG-CoA还原酶 羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是催化HMG-CoA转化为甲基戊酸盐(MVA)的限速酶，化汀类药物结构与HMG-CoA相似，能抑制HMG-CoA向MVA的转化，使胆固醇(CH)合成受阻、低密度脂蛋白(LDL)生成减少，LDL受到基因的抑制解除，肝脏大量摄取血清中的LDL和中间密度脂蛋白(IDL)，从而降低了LDL和IDL的血浆浓度;另外，LDL的前体极低密度脂蛋白(VLDL)也大量减少，亦使LDL的生成减少;VLDL和LDL的结合增多，导致CH和TG下降、高密度脂蛋白(HDL)浓度升高。多项研究发现 [1] ，他汀类可使CH下降18%～25%，LDL-C下降25%～35%，TG下降10%～15%，HDL-C浓度上升5%～8%。
, 百拇医药
1.2 多向效应 他汀类抗AS和CHD的效应不单通过降脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同来完成。稳定血管内皮功能是他汀类的早期作用，已被证明内皮功能障碍的改善是他汀类对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用，也可能与增加LDL-C氧化阻力有关。关于他汀类的抗炎和稳定斑块作用，1999年Williams [2] 的研究对此提出了有力的证据，他用普伐他汀治疗患有AS的猴时发现其降巨噬细胞含量和新生血管形成的作用独立于降脂作用以外，说明普伐他汀能减少斑块炎症和加强斑块稳定性。由于其具有使粥样斑块脂质核缩小或消退、使病变斑块稳定、使冠状动脉内皮功能正常化等特点，因此我们主张用他汀类作为CHD和AS的一级和二级预防，来大大降低心血管事件的危险。
1.3 降低冠心病危险 CHD的一个重要致病原因为血脂异常，付强 [3] 等研究显示CHD患者血清TG浓度为1.76±0.6mmol/L，明显高于正常组的1.4±0.5mmol/L。另外活化的血小板和脂蛋白参与AS的病理过程，而血清LDL、VLDL、TG浓度的升高或HDL浓度的降低都使血小板活性增加，致使高脂血症患者其CHD并发症的发生和血栓的形成明显增加。医学上把血清TG、VLDL浓度升高和HDL浓度下降称为血脂异常三联征，TG越高血小板活性越强、血凝倾向越高，CHD越危险，研究表明致使CHD的TG阈值为1.0～1.7mmol/L。
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1.4 降低中风危险 中风分为缺血性和非缺血性两大类，其缺血性中风和CHD一样都是AS所致。致心脏疾病的发生和中风的一个重要相关蛋白为炎性蛋白(CRP)，用他汀类治疗能使CRP下降至中风阈值2.0mg/L以下，使缺血性中风的危险下降10%～30% [4] 。
2 临床应用
2.1 洛伐他汀 1993年MARS [5] 用洛伐他汀80mg/d与安慰剂组比较，服药组总胆固醇(TC)、LDL-C、ApoB浓度分别下降32%、38%、36%，HDL-C升高8.5%，这一试验说明洛伐他汀能明显改善CHD和AS病变的进展，并大大降低CHD、中风和心肌梗死的死亡率。
2.2 辛伐他汀 沈兴军 [6] 选用143例糖尿病并发高脂血症或混合型高脂血症ⅡB型患者口服辛伐他汀20mg/d，晚间顿服，6周后测得血清TC、LDL-C、TG浓度分别下降37.36%、26.95%、29.68%，HDL-C浓度升高16.78%，可使糖尿病患者获益43%。另外让165例 [7] 高胆固醇血症ⅡA型46例、ⅡB型119例口服辛伐他汀10mg/d，8周后TC、LDL-C、TG浓度分别下降25.0%、27.6%、24.6%，其降TC的总有效率为88.2%，降ⅡB型TG的总有效率为69.2%。国外研究表明用辛伐他汀治疗可减少总死亡率30%，降低CHD死亡危险达42%、非致死性心肌梗死达37%，使冠心病事件下降15%。
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2.3 普伐他汀 4512例 [8] CHD患者口服普伐他汀40mg/d，随访5年血清TC、LDL-C、TG分别下降18%、25%、11%，HDL-C浓度升高5%，CHD死亡率下降24%;在心肌梗死的亚群中CHD死亡率下降23%，总死亡率下降21%;不稳定型心绞痛亚群中CHD死亡率下降26%，心肌梗死死亡
率下降29%，中风危险下降19%。
2.4 氟伐他汀 30例 [4] ⅡA型和ⅡB型患者口服氟伐他汀20mg/d，4周后其TC、LDL-C、TG浓度分别下降13%、11%、8%，HDL-C浓度升高8%，8周后再得TC、LDL-C、TG浓度分别下降25%、22%、32%，其HDL-C浓度升高和4周时比较几乎无变化，而血小板表面激活标志物CD62P8周和4周时比较其结果基本相似，说明CD62P的下降可能与降脂作用有关，也许与其直接作用有关。而毛旭升 [9] 将氟伐他汀和微粒化非诺贝特进行疗效比较:将68例ⅡB患者随机分成A组:口服氟伐他汀20～40mg/d和B组:口服微粒化非诺贝特200mg/d，8周后A组血清TC、LDL-C、TG浓度分别下降28.7%、33.5%、48.05%;B组TC、LDL-C、TG分别下降22.51%、19.32%、50.41%，从结果可知氟代他汀降TC、LDL-C的作用较微粒化非诺贝待更为有效，但在降低纤维蛋白的方面结果刚好相反(-2.26%vs+7.28%);不良反应氟伐他汀较微粒化非诺贝特为小而轻。
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2.5 阿托伐他汀 217例 [10] 高脂血症患者随机分为A组:112例(ⅡA型58例ⅡB型54例)口服本品10mg/d;B组105例(ⅡA型48例ⅡB型57例)口服辛伐他汀10mg/d，治疗8周后ⅡA型血清TC、LDL-C两组均明显下降:A组为29.9%、39.3%，B组为27.9%、29.5%，可见阿托伐他汀降LDL-C幅度较辛伐他汀为强;在ⅡB型组中除TC、LDL-C下降外还可使增加的TG浓度明显下降，其TC、LDL-C、TG浓度分别下降:A组:30%、40%、30%;B组:25.9%、31.2%、16.9%，其降TG的作用明显优于辛伐他汀;对HDL-C浓度低下患者，阿托伐他汀和辛伐他汀升高HDL-C作用差异无显著性(11.5%vs10.5%)，降TC疗效差异无显著性(75.9%vs81.3%);对ⅡB型患者阿托伐他汀降TG总有效率为67.3%，与辛伐他汀组相似(64.1%)，两组不良反应差异无显著性。本品推荐剂量为10mg/d。
2.6 西立伐他汀 西立伐他汀是第三代HMG-CoA还原酶抑制剂，对肝脏HMG-CoA还原酶较其它他汀类有更高亲和力和更强的选择性，其效价为其它他汀类的100多倍，通过研究发现西立伐他汀有剂量依赖性 [11] :将470例原发性ⅡA型随机分为3组，分别为口服西立伐他汀0.1mg/d(119例)，0.2mg/d(117例)，0.3mg/d(116例)和安慰剂组(118例)，治疗8周后其血清TC浓度分别下降15.84%、19.05%、21.81%;LDL-C浓度分别下降21.81%、26.23%、29.68%;TG分别下降8.14%、11.11%、11.54%，发现西立伐他汀0.2mg/d和0.3mg/d降LDL-C能力女性强于男性(0.2mg/d为29.7%vs23.5%;0.3mg/d为33.7%vs27.5%)，升高HDL-C浓度随剂量增加无显著变化，分别为10.9%、11.3%、11.5%;ⅡB型患者口服西立伐他汀0.1mg/d其LDL-C下降15%～20%、TG下降20.3%、HDL-C升高12%;另外西立伐他汀较辛伐他汀降TG效果更明显，这可能与西立伐他汀较辛伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制强66倍以上有关，值得以后进一步的研究。本品推荐剂量为0.1～0.3mg/d。
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2.7 其它
2.7.1 贝特类(贝丁酸类) 其机制是增强脂蛋白酶作用，加速TG和VLDL的降解，常用剂量可使TG降40%～50%、HDL-C升高20%，主要适用于TG升高为主的患者 [12] 。禁用于胆结石、胆囊炎。
2.7.2 烟酸 也是增强脂蛋白酶作用，常用剂量使LDL-C降低15%～30%、TG降低20%～50%、HDL-C升高20%～30%，适用于TC增高、TG增高或HDL-C浓度低下者，但副作用较大，应用不多。
2.7.3 胆酸鳌合剂(隔置剂) 主要阻止胆酸或胆固醇的再吸收，促进其排出，常用剂量可使LDL-C下降15%～30%，PG和HDL-C浓度轻度升高，主要适用于年青患者或与他汀类合用，其副作用为味差、致便秘。
3 副作用
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大量研究表明，长时间应用他汀类大体上是安全的，偶可出现暂时性的副作用，但停药后即可恢复正常。其较常 见的副作用为:上腹痛、腹泻、恶心，偶见过敏反应、头痛、视力模糊;禁用于肝、肾功能不全者和孕妇。
4 合理用药
ⅡA型首选他汀类，ⅡB型:(1)TC或LDL-C很高而TG升高不多首选他汀类;(2)TG显著升高宜选用贝特类;(3)TG、TC、LDL-C升高都不显著则选用他汀类或贝特类均可;高甘油三酯血症首选贝特类;HDL-C低下者他汀类、贝特类、烟酸类或胆酸隔置剂都可选择。
5 相互作用
他汀类药物与抗酸剂，H 2 受体拮抗剂以及地高辛、华法令无相互作用，与消胆胺合用时该药相对生物利用度降低(约20%～30%)，如果将两药间隔数小时则可避免此影响，烟酸或贝特类和他汀类合用有可能出现肌炎等严重不良反应，但若他汀类晚服而贝特类、烟酸晨
, 百拇医药
服则可避免。
参考文献
1 钱熙国.他汀类药物临床验证总结.国外医学·内科分册，2000，27(7):277-281.
2 徐成斌.论急性冠状动脉综合症他汀药物早期应用的益处.中华心血管杂志，2001，29(3):129.
3 付强，骆秉铨，王人彭.血清甘油三酯代谢与冠状动脉病变的相关分析.临床心血管病杂志，2000，16(7):305-306.
4 羊镇宇，薄小萍.氟伐他汀对高脂血症患者血小板CD62P的影响.临床心血管病杂志，2000，16(9):406-407.
5 胡大一，王振纲.防治冠心病、高血压的“他汀革命”.中国药学杂志，2000，35(3):212.
, 百拇医药
6 沈兴平.辛伐他汀对糖尿病并发高脂血症或混合型高脂血症患者降脂疗效观察.临床心血管病杂志，2000，16(12):550-551.
7 伍卫，张旭明，蔡乃绳.国产辛伐他汀治疗高脂血症的临床观察.中国药学杂志，2000，35(3):199-201.
8 (英)LIPID组.普伐他汀对胆固醇水平不同的心血管病患者预防心血管疾病发作和死亡的作用.国外医学·心血管疾病分册，1999，26(2):124-126.
9 毛旭升，陈璀，白萍.氟伐他汀与微粒化非诺贝特治疗混合型高脂血症的比较.国外医学·心血管疾病分册，2000，27(3):166-168.
10 北京阿托伐他汀临床试验协作组.阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性.中华心血管杂志，2001，29(3):132-135.
11 王水强，张友宏，陶萍.西立伐他汀治疗原发性高胆固醇血症随机对照研究.中华心血管病杂志，2000，28(4):459-263.
12 徐成斌.血脂异常的药物治疗新进展.中华心血管病杂志，2001，29(3):189-192.
作者单位:318050浙江省台州医院路桥院区药剂科
(收稿日期:2003-09-27)
(编辑 李欣), http://www.100md.com(陈波 张喜红)
心血管疾病如冠心病(CHD)、高脂血症、动脉粥样硬化(AS)等日益威胁着人类健康和生命，其发病与诸多因素(如血脂异常、血小板功能异常、高血压、糖尿病、吸烟等)有关，目前能较有效地控制心血管事件的发生和发展的药物为他汀类。本文将对他汀类药物的药理作用和临床应用作一概述。
1 药效学
1.1 抑制HMG-CoA还原酶 羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是催化HMG-CoA转化为甲基戊酸盐(MVA)的限速酶，化汀类药物结构与HMG-CoA相似，能抑制HMG-CoA向MVA的转化，使胆固醇(CH)合成受阻、低密度脂蛋白(LDL)生成减少，LDL受到基因的抑制解除，肝脏大量摄取血清中的LDL和中间密度脂蛋白(IDL)，从而降低了LDL和IDL的血浆浓度;另外，LDL的前体极低密度脂蛋白(VLDL)也大量减少，亦使LDL的生成减少;VLDL和LDL的结合增多，导致CH和TG下降、高密度脂蛋白(HDL)浓度升高。多项研究发现 [1] ，他汀类可使CH下降18%～25%，LDL-C下降25%～35%，TG下降10%～15%，HDL-C浓度上升5%～8%。
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1.2 多向效应 他汀类抗AS和CHD的效应不单通过降脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同来完成。稳定血管内皮功能是他汀类的早期作用，已被证明内皮功能障碍的改善是他汀类对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用，也可能与增加LDL-C氧化阻力有关。关于他汀类的抗炎和稳定斑块作用，1999年Williams [2] 的研究对此提出了有力的证据，他用普伐他汀治疗患有AS的猴时发现其降巨噬细胞含量和新生血管形成的作用独立于降脂作用以外，说明普伐他汀能减少斑块炎症和加强斑块稳定性。由于其具有使粥样斑块脂质核缩小或消退、使病变斑块稳定、使冠状动脉内皮功能正常化等特点，因此我们主张用他汀类作为CHD和AS的一级和二级预防，来大大降低心血管事件的危险。
1.3 降低冠心病危险 CHD的一个重要致病原因为血脂异常，付强 [3] 等研究显示CHD患者血清TG浓度为1.76±0.6mmol/L，明显高于正常组的1.4±0.5mmol/L。另外活化的血小板和脂蛋白参与AS的病理过程，而血清LDL、VLDL、TG浓度的升高或HDL浓度的降低都使血小板活性增加，致使高脂血症患者其CHD并发症的发生和血栓的形成明显增加。医学上把血清TG、VLDL浓度升高和HDL浓度下降称为血脂异常三联征，TG越高血小板活性越强、血凝倾向越高，CHD越危险，研究表明致使CHD的TG阈值为1.0～1.7mmol/L。
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1.4 降低中风危险 中风分为缺血性和非缺血性两大类，其缺血性中风和CHD一样都是AS所致。致心脏疾病的发生和中风的一个重要相关蛋白为炎性蛋白(CRP)，用他汀类治疗能使CRP下降至中风阈值2.0mg/L以下，使缺血性中风的危险下降10%～30% [4] 。
2 临床应用
2.1 洛伐他汀 1993年MARS [5] 用洛伐他汀80mg/d与安慰剂组比较，服药组总胆固醇(TC)、LDL-C、ApoB浓度分别下降32%、38%、36%，HDL-C升高8.5%，这一试验说明洛伐他汀能明显改善CHD和AS病变的进展，并大大降低CHD、中风和心肌梗死的死亡率。
2.2 辛伐他汀 沈兴军 [6] 选用143例糖尿病并发高脂血症或混合型高脂血症ⅡB型患者口服辛伐他汀20mg/d，晚间顿服，6周后测得血清TC、LDL-C、TG浓度分别下降37.36%、26.95%、29.68%，HDL-C浓度升高16.78%，可使糖尿病患者获益43%。另外让165例 [7] 高胆固醇血症ⅡA型46例、ⅡB型119例口服辛伐他汀10mg/d，8周后TC、LDL-C、TG浓度分别下降25.0%、27.6%、24.6%，其降TC的总有效率为88.2%，降ⅡB型TG的总有效率为69.2%。国外研究表明用辛伐他汀治疗可减少总死亡率30%，降低CHD死亡危险达42%、非致死性心肌梗死达37%，使冠心病事件下降15%。
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2.3 普伐他汀 4512例 [8] CHD患者口服普伐他汀40mg/d，随访5年血清TC、LDL-C、TG分别下降18%、25%、11%，HDL-C浓度升高5%，CHD死亡率下降24%;在心肌梗死的亚群中CHD死亡率下降23%，总死亡率下降21%;不稳定型心绞痛亚群中CHD死亡率下降26%，心肌梗死死亡
率下降29%，中风危险下降19%。
2.4 氟伐他汀 30例 [4] ⅡA型和ⅡB型患者口服氟伐他汀20mg/d，4周后其TC、LDL-C、TG浓度分别下降13%、11%、8%，HDL-C浓度升高8%，8周后再得TC、LDL-C、TG浓度分别下降25%、22%、32%，其HDL-C浓度升高和4周时比较几乎无变化，而血小板表面激活标志物CD62P8周和4周时比较其结果基本相似，说明CD62P的下降可能与降脂作用有关，也许与其直接作用有关。而毛旭升 [9] 将氟伐他汀和微粒化非诺贝特进行疗效比较:将68例ⅡB患者随机分成A组:口服氟伐他汀20～40mg/d和B组:口服微粒化非诺贝特200mg/d，8周后A组血清TC、LDL-C、TG浓度分别下降28.7%、33.5%、48.05%;B组TC、LDL-C、TG分别下降22.51%、19.32%、50.41%，从结果可知氟代他汀降TC、LDL-C的作用较微粒化非诺贝待更为有效，但在降低纤维蛋白的方面结果刚好相反(-2.26%vs+7.28%);不良反应氟伐他汀较微粒化非诺贝特为小而轻。
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2.5 阿托伐他汀 217例 [10] 高脂血症患者随机分为A组:112例(ⅡA型58例ⅡB型54例)口服本品10mg/d;B组105例(ⅡA型48例ⅡB型57例)口服辛伐他汀10mg/d，治疗8周后ⅡA型血清TC、LDL-C两组均明显下降:A组为29.9%、39.3%，B组为27.9%、29.5%，可见阿托伐他汀降LDL-C幅度较辛伐他汀为强;在ⅡB型组中除TC、LDL-C下降外还可使增加的TG浓度明显下降，其TC、LDL-C、TG浓度分别下降:A组:30%、40%、30%;B组:25.9%、31.2%、16.9%，其降TG的作用明显优于辛伐他汀;对HDL-C浓度低下患者，阿托伐他汀和辛伐他汀升高HDL-C作用差异无显著性(11.5%vs10.5%)，降TC疗效差异无显著性(75.9%vs81.3%);对ⅡB型患者阿托伐他汀降TG总有效率为67.3%，与辛伐他汀组相似(64.1%)，两组不良反应差异无显著性。本品推荐剂量为10mg/d。
2.6 西立伐他汀 西立伐他汀是第三代HMG-CoA还原酶抑制剂，对肝脏HMG-CoA还原酶较其它他汀类有更高亲和力和更强的选择性，其效价为其它他汀类的100多倍，通过研究发现西立伐他汀有剂量依赖性 [11] :将470例原发性ⅡA型随机分为3组，分别为口服西立伐他汀0.1mg/d(119例)，0.2mg/d(117例)，0.3mg/d(116例)和安慰剂组(118例)，治疗8周后其血清TC浓度分别下降15.84%、19.05%、21.81%;LDL-C浓度分别下降21.81%、26.23%、29.68%;TG分别下降8.14%、11.11%、11.54%，发现西立伐他汀0.2mg/d和0.3mg/d降LDL-C能力女性强于男性(0.2mg/d为29.7%vs23.5%;0.3mg/d为33.7%vs27.5%)，升高HDL-C浓度随剂量增加无显著变化，分别为10.9%、11.3%、11.5%;ⅡB型患者口服西立伐他汀0.1mg/d其LDL-C下降15%～20%、TG下降20.3%、HDL-C升高12%;另外西立伐他汀较辛伐他汀降TG效果更明显，这可能与西立伐他汀较辛伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制强66倍以上有关，值得以后进一步的研究。本品推荐剂量为0.1～0.3mg/d。
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2.7 其它
2.7.1 贝特类(贝丁酸类) 其机制是增强脂蛋白酶作用，加速TG和VLDL的降解，常用剂量可使TG降40%～50%、HDL-C升高20%，主要适用于TG升高为主的患者 [12] 。禁用于胆结石、胆囊炎。
2.7.2 烟酸 也是增强脂蛋白酶作用，常用剂量使LDL-C降低15%～30%、TG降低20%～50%、HDL-C升高20%～30%，适用于TC增高、TG增高或HDL-C浓度低下者，但副作用较大，应用不多。
2.7.3 胆酸鳌合剂(隔置剂) 主要阻止胆酸或胆固醇的再吸收，促进其排出，常用剂量可使LDL-C下降15%～30%，PG和HDL-C浓度轻度升高，主要适用于年青患者或与他汀类合用，其副作用为味差、致便秘。
3 副作用
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大量研究表明，长时间应用他汀类大体上是安全的，偶可出现暂时性的副作用，但停药后即可恢复正常。其较常 见的副作用为:上腹痛、腹泻、恶心，偶见过敏反应、头痛、视力模糊;禁用于肝、肾功能不全者和孕妇。
4 合理用药
ⅡA型首选他汀类，ⅡB型:(1)TC或LDL-C很高而TG升高不多首选他汀类;(2)TG显著升高宜选用贝特类;(3)TG、TC、LDL-C升高都不显著则选用他汀类或贝特类均可;高甘油三酯血症首选贝特类;HDL-C低下者他汀类、贝特类、烟酸类或胆酸隔置剂都可选择。
5 相互作用
他汀类药物与抗酸剂，H 2 受体拮抗剂以及地高辛、华法令无相互作用，与消胆胺合用时该药相对生物利用度降低(约20%～30%)，如果将两药间隔数小时则可避免此影响，烟酸或贝特类和他汀类合用有可能出现肌炎等严重不良反应，但若他汀类晚服而贝特类、烟酸晨
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服则可避免。
参考文献
1 钱熙国.他汀类药物临床验证总结.国外医学·内科分册，2000，27(7):277-281.
2 徐成斌.论急性冠状动脉综合症他汀药物早期应用的益处.中华心血管杂志，2001，29(3):129.
3 付强，骆秉铨，王人彭.血清甘油三酯代谢与冠状动脉病变的相关分析.临床心血管病杂志，2000，16(7):305-306.
4 羊镇宇，薄小萍.氟伐他汀对高脂血症患者血小板CD62P的影响.临床心血管病杂志，2000，16(9):406-407.
5 胡大一，王振纲.防治冠心病、高血压的“他汀革命”.中国药学杂志，2000，35(3):212.
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6 沈兴平.辛伐他汀对糖尿病并发高脂血症或混合型高脂血症患者降脂疗效观察.临床心血管病杂志，2000，16(12):550-551.
7 伍卫，张旭明，蔡乃绳.国产辛伐他汀治疗高脂血症的临床观察.中国药学杂志，2000，35(3):199-201.
8 (英)LIPID组.普伐他汀对胆固醇水平不同的心血管病患者预防心血管疾病发作和死亡的作用.国外医学·心血管疾病分册，1999，26(2):124-126.
9 毛旭升，陈璀，白萍.氟伐他汀与微粒化非诺贝特治疗混合型高脂血症的比较.国外医学·心血管疾病分册，2000，27(3):166-168.
10 北京阿托伐他汀临床试验协作组.阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性.中华心血管杂志，2001，29(3):132-135.
11 王水强，张友宏，陶萍.西立伐他汀治疗原发性高胆固醇血症随机对照研究.中华心血管病杂志，2000，28(4):459-263.
12 徐成斌.血脂异常的药物治疗新进展.中华心血管病杂志，2001，29(3):189-192.
作者单位:318050浙江省台州医院路桥院区药剂科
(收稿日期:2003-09-27)
(编辑 李欣), http://www.100md.com(陈波 张喜红)