治疗肾病综合征引发乙肝病毒复制与肝功改变1例报告
【文献标识码】 D 【文章编号】 1726-6424(2003)05-0450-02
1 病例资料
患者，男，27岁，无肝病既往史，因高度水肿，尿蛋白()，于2002年底以肾病综合征收入院治疗。患者在治疗中中途出院18天，第2次入院时肾活检病理诊断为微小病变性肾小球病(非典型);肝B超正常，乙肝五项HBsAg、HBeAg、HBcAb呈阳性，至出院后35天，肝功急骤恶化，乙肝病毒DNA定量明显上升，由7.829×10E4拷贝/ml(2003/03/04)上升为1.567×10E7拷贝/ml(2003/04/16)。
1.1 三阶段治疗用药 见表1。
1.2 临床症状、体征特点 患者住院期间对激素治疗高度不敏感，且无激素样改变;环磷酰胺冲击后5天内水肿消退，至2次出院时尿蛋白()。出院后服用火把花根片及中药汤剂，1周后尿蛋白转阴并出现激素样改变，3天后因感染发热又呈尿蛋白()不再变化。患者无肝病症状和体征，仅在4月15日例行检查时才出现肝功极度变化。
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1.3 治疗前后相关生化酶类检验指标对照 见表2。
表1 三阶段治疗用药(略)
表2 治疗前后相关生化酶类检验指标对照(略)
2 分析
该患者入院时乙肝五项呈“小三阳”，某些酶类也不正常，应用免疫抑制剂和肝细胞毒性药物后并未立即出现肝功损伤，但当多种中西药物短期内连续应用后则出现肝损伤，其可能因素有:(1)环磷酰胺:虽具肝毒性 [1，2] ，但用药后5天(至2003/02/18)并未出现肝功改变，肾功正常，无环磷酰胺中毒临床症状，于3个月后(2003/04/15)复查才发现肝功异常，是否由该药导致难以确定 [1] 。(2)甲强龙:该患者乙肝五项呈“小三阳”，具有乙肝病毒复制的先决条件，血常规检查2次出现嗜酸性粒细胞降低，潜在“乙肝活动”的可能;当大剂量激素治疗时抑制了患者体内抗体的产生和细胞的吞噬功能，延缓了宿主清除HBV的能力，促使HBV在T细胞中复制 [3] 。故与甲强龙冲击治疗相关 [4，5] 。(3)雷公藤多甙与火把花根片:二药皆有肝毒性，前者更为明显，但大量临床应用所见，偶有肝功损害均呈一过性可逆反应，肝功损害程度也较轻，亦非本例肝毒性主药。但须留意患者是服两药4周后查肝功变化的，而药物“致敏期”通常正是在用药后1～4周 [1] 。(4)中药汤剂:该患者所服用中药汤剂乃我院名老中医经验方，以益气养阴为主，成分内不含有毒中草药，临床使用多年来从未出现过此类情况，但与某些药是否有协同作用值得思考。(5)该患者的特异体质:①患者肾活检病理诊断为“微小病变性肾小球病”，但大剂量激素与细胞毒性药物冲击治疗无效，是否存在着“原发性”肝内酶类代谢障碍。当各药联合应用后(激素+细胞毒药+雷公藤多甙+火把花根+中药未知成分)，或构成了肝药酶诱导作用而使毒性代谢产物增多(如环磷酰胺在肝内转化为具有肝毒性醛磷酰胺);或当诱导解除后相对增加了某药的血药浓度、或因肝药酶抑制作用使某药的血药浓度明显增加而产生了对肝细胞的毒性 [1，2] 。②宿主的免疫反 应:近年来不少学者认为宿主的免疫反应比病毒本身还重要，机制是由于药物对乙肝病毒正常免疫反应的抑制作用，使肝细胞受到广泛的感染，造成医源性带病毒状态，当免疫抑制疗法撤除后，免疫机能恢复，致使所有感染的肝细胞被破坏 [1，2] 。
, 百拇医药
3 结论
因治疗肾病出现“迟发性”肝功损害，又难以确认与某药直接相关，患者ALT急骤恶化又迅速回落，病程较短、停药后1周渐恢复，似药物性急性肝损害，但同时还具备肝实质严重损害特征(ALT升高显著及其他酶类仍继续升高不下)、乙肝病毒大量复制，符合药物诱发乙肝特点 [1] ，因此确认为二者兼有较为合适。此病例启示:虽已规范用药，仍会出现很多不确定因素，短期内多重用药会起到某种协同作用(在治疗与副反应两方面)，治疗肾病综合征时连续多重用药(尤其要是免疫抑制剂和细胞毒药)要留意患者乙肝五项与血清酶的总体水平，以及肝功代偿性较强的特点。如能测定患者血清中配体蛋白则有助于鉴别病毒或药物性肝炎，有条件可做抗-HBc、IgM淋巴细胞转化实验和巨噬细胞移动抑制实验 [1] ，鉴别后再考虑应用免疫抑制剂。
参考文献
1 张宪安.实用药源病学，北京:中国医药科技出版社，1997，271-369.
, http://www.100md.com
2 陈新谦.新编药物学，北京:人民卫生出版社，2003，973.
3 陈成伟.药物与中毒性肝病，上海:上海科学技术出版社，2002，135.
4 董德长.内科各系统疾病与肾脏，北京:人民卫生出版社，1996，784.
5 宋文宣.实用内科药物治疗学，北京:人民卫生出版社，2002，623.
作者单位:150036黑龙江省中医研究院肾一科
(收稿日期:2003-05-13)
(编辑 夏天), 百拇医药(孙满娟)
1 病例资料
患者，男，27岁，无肝病既往史，因高度水肿，尿蛋白()，于2002年底以肾病综合征收入院治疗。患者在治疗中中途出院18天，第2次入院时肾活检病理诊断为微小病变性肾小球病(非典型);肝B超正常，乙肝五项HBsAg、HBeAg、HBcAb呈阳性，至出院后35天，肝功急骤恶化，乙肝病毒DNA定量明显上升，由7.829×10E4拷贝/ml(2003/03/04)上升为1.567×10E7拷贝/ml(2003/04/16)。
1.1 三阶段治疗用药 见表1。
1.2 临床症状、体征特点 患者住院期间对激素治疗高度不敏感，且无激素样改变;环磷酰胺冲击后5天内水肿消退，至2次出院时尿蛋白()。出院后服用火把花根片及中药汤剂，1周后尿蛋白转阴并出现激素样改变，3天后因感染发热又呈尿蛋白()不再变化。患者无肝病症状和体征，仅在4月15日例行检查时才出现肝功极度变化。
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1.3 治疗前后相关生化酶类检验指标对照 见表2。
表1 三阶段治疗用药(略)
表2 治疗前后相关生化酶类检验指标对照(略)
2 分析
该患者入院时乙肝五项呈“小三阳”，某些酶类也不正常，应用免疫抑制剂和肝细胞毒性药物后并未立即出现肝功损伤，但当多种中西药物短期内连续应用后则出现肝损伤，其可能因素有:(1)环磷酰胺:虽具肝毒性 [1，2] ，但用药后5天(至2003/02/18)并未出现肝功改变，肾功正常，无环磷酰胺中毒临床症状，于3个月后(2003/04/15)复查才发现肝功异常，是否由该药导致难以确定 [1] 。(2)甲强龙:该患者乙肝五项呈“小三阳”，具有乙肝病毒复制的先决条件，血常规检查2次出现嗜酸性粒细胞降低，潜在“乙肝活动”的可能;当大剂量激素治疗时抑制了患者体内抗体的产生和细胞的吞噬功能，延缓了宿主清除HBV的能力，促使HBV在T细胞中复制 [3] 。故与甲强龙冲击治疗相关 [4，5] 。(3)雷公藤多甙与火把花根片:二药皆有肝毒性，前者更为明显，但大量临床应用所见，偶有肝功损害均呈一过性可逆反应，肝功损害程度也较轻，亦非本例肝毒性主药。但须留意患者是服两药4周后查肝功变化的，而药物“致敏期”通常正是在用药后1～4周 [1] 。(4)中药汤剂:该患者所服用中药汤剂乃我院名老中医经验方，以益气养阴为主，成分内不含有毒中草药，临床使用多年来从未出现过此类情况，但与某些药是否有协同作用值得思考。(5)该患者的特异体质:①患者肾活检病理诊断为“微小病变性肾小球病”，但大剂量激素与细胞毒性药物冲击治疗无效，是否存在着“原发性”肝内酶类代谢障碍。当各药联合应用后(激素+细胞毒药+雷公藤多甙+火把花根+中药未知成分)，或构成了肝药酶诱导作用而使毒性代谢产物增多(如环磷酰胺在肝内转化为具有肝毒性醛磷酰胺);或当诱导解除后相对增加了某药的血药浓度、或因肝药酶抑制作用使某药的血药浓度明显增加而产生了对肝细胞的毒性 [1，2] 。②宿主的免疫反 应:近年来不少学者认为宿主的免疫反应比病毒本身还重要，机制是由于药物对乙肝病毒正常免疫反应的抑制作用，使肝细胞受到广泛的感染，造成医源性带病毒状态，当免疫抑制疗法撤除后，免疫机能恢复，致使所有感染的肝细胞被破坏 [1，2] 。
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3 结论
因治疗肾病出现“迟发性”肝功损害，又难以确认与某药直接相关，患者ALT急骤恶化又迅速回落，病程较短、停药后1周渐恢复，似药物性急性肝损害，但同时还具备肝实质严重损害特征(ALT升高显著及其他酶类仍继续升高不下)、乙肝病毒大量复制，符合药物诱发乙肝特点 [1] ，因此确认为二者兼有较为合适。此病例启示:虽已规范用药，仍会出现很多不确定因素，短期内多重用药会起到某种协同作用(在治疗与副反应两方面)，治疗肾病综合征时连续多重用药(尤其要是免疫抑制剂和细胞毒药)要留意患者乙肝五项与血清酶的总体水平，以及肝功代偿性较强的特点。如能测定患者血清中配体蛋白则有助于鉴别病毒或药物性肝炎，有条件可做抗-HBc、IgM淋巴细胞转化实验和巨噬细胞移动抑制实验 [1] ，鉴别后再考虑应用免疫抑制剂。
参考文献
1 张宪安.实用药源病学，北京:中国医药科技出版社，1997，271-369.
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2 陈新谦.新编药物学，北京:人民卫生出版社，2003，973.
3 陈成伟.药物与中毒性肝病，上海:上海科学技术出版社，2002，135.
4 董德长.内科各系统疾病与肾脏，北京:人民卫生出版社，1996，784.
5 宋文宣.实用内科药物治疗学，北京:人民卫生出版社，2002，623.
作者单位:150036黑龙江省中医研究院肾一科
(收稿日期:2003-05-13)
(编辑 夏天), 百拇医药(孙满娟)