紫杉醇联合表阿霉素治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察
【摘要】 目的 探索非铂类药物紫杉醇和表阿霉素联合方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。方法 30例经病理或细胞学证实的Ⅳ期非小细胞肺癌，采用紫杉醇-表阿霉素联合化疗。紫杉醇120～150mg/m 2 ，静滴，第1天，表阿霉素50～70mg/m 2 ，静注，第1天。每28天为1周期。结果 疗效:本组中PR15例，无CR病例，SD4例，PD11例，客观有效率50%。中位有效缓解期7个月，全组中位生存期8个月，其中有效者中位生存时间13个月，无效者中位生存时间4.5月(3～5月)，差异有显著性(P<0.05)。18例接受3～4周期者中有效中位生存期为14个月，12例接受5～6周期者为8个月，差异有显著性。(P<0.05)。全组1年生存率37%(11例)。毒性反应:所有患者均出现有不同程度的骨髓抑制，其中2～3度21例(70%)。非血液学毒性以消化道反应为主，恶心或呕吐较为常见，但均能耐受或经对症处理缓解。结论 联合紫杉醇-表阿霉素3～4周期化疗用于转移性非小细胞肺癌是有效的，1年生存率令人鼓舞。骨髓毒性可通过G-CSF解决。
, 百拇医药
关键词 紫杉醇 表阿霉素 非小细胞肺癌 化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)12-1066-02
A clinical study of paclitaxel and epirubicin in treating
patients with advanced non-small cell lung cancer
Zhou Baoning，Tian Ren，Cao Xiufeng，et al.
Nanjing Medical University Affiliated Nanjing First Hospital，Nanjing210006.
, 百拇医药 【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of paclitaxel and epirubicin for patients with adˉvanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Thirty patients with histology or cytology proven stageⅣNSCLC and performance status(KPS)of70～90were entered into the study.Patients received epirubicin50～70mg/m 2 ，followed by paclitaxel120～150mg/m 2 by infusion，on Day1.The treatment was repeated every4week.Results All patients could be assessed for response，toxicity and survival.There were15partial responses，and no complete response.The objective response rate was50%.4patients had stable disease(SD)and11had progressive disease(PD).The median survival was8months，and the one-year survival rate was37%.The median time to progression in responders was7months;and responders were free from progression at a median follow-up13months.Median time toprogression in patients with SD was4.5months(P<0.05).Median time to progression for the18patients receiving3～4cycles was14months versus8months for patients treated with5～6cycles of chemotherapy(P<0.05).The toxˉicity in treatment was well tolerated by most patients.Myelosuppression was the main toxicity with WorldHealth Orgaˉnization Grade2～3neutropenia occurred in70%，but could be managedeasily with G-CSF.Nausea and vomiting were also the main nonhematologic toxicity and were wild and were easily controlled with antiemetics.Conclusion The combination of paclitaxel and epirubicin was found to be effective and tolerated in chemotherapy patients with metastatic NSCLC，with encouraging1-year survival，andwarrants further evaluation in a multicenter trial of large number of patients.
, 百拇医药
Key words paclitaxel epirubicin non-small cell lung cancer chemotherapy
紫杉醇作为细胞周期特异性药物，使微管异常聚合抑制解聚，从而阻碍肿瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长。由于其独特的作用机制和较少的耐药性，正广泛用于恶性肿瘤的治疗。为探索含顺铂为基础的联合化疗方案以外的治疗方案，我们从1997年1月～2001年12月间以紫杉醇联合表阿霉素治疗晚期非小细胞肺癌30例，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 全组30例患者均为经病理或细胞学证实的Ⅳ期非小细胞肺癌，男24例，女6例，中位年龄52岁(30 ～66岁)。体力状态评分(KPS)70～90分。其中腺癌16例，鳞癌10例，大细胞癌4例;初治6例，有手术或放疗史者14例，先前有化疗史10例(均距本方案化疗至少1个月以上)。1处转移者18例，2处以上转移者12例。治疗前均进行体格检查、血常规、肝肾功能、ECG和胸部及转移部位的CT或B超等检查。所有患者有可测的客观指标作疗效评价，无明显的化疗禁忌证。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 紫杉醇120～150mg/m 2 ，静滴，第1天(于用紫杉醇前12h口服地塞米松5～20mg，前30min肌注苯海拉明50mg，静注雷尼替丁50mg)。表阿霉素50～70mg/m 2 ，静注，第1天。每21～28天为1周期，计划4～6周期，但多为3～4周期。治疗中根据病情辅以G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、止吐、抗感染等对症支持治疗。
1.3 疗效及毒性反应评定标准 按WHO标准评定疗效和毒性。分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。所有患者按治疗2周期以上评价疗效，治疗1周期仅作毒性评价。
2 结果
2.1 疗效 全组共完成120个周期(2～6周期)，平均4个周期，全部30例均可进行疗效评价。本组中PR15例，SD4例，PD11例，无CR病例，客观有效率50%。全组1年生存率37%(11例)，中位有效缓解期7个月，中位生存期8个月，其中有效者中位生存时间13个月，无效者中位生存时间4.5个月(3～5个月)，差异有显著性(P<0.05)。18例接受3～4周期者中有效中位生存期为14个月，12例接受5～6周期者为8个月，差异有显著性(P<0.05)。
, 百拇医药
2.2 毒性反应
2.2.1 血液学毒性 骨髓抑制是主要的毒性反应，也是剂量限制性毒性，大多数患者均能耐受毒副反应。表1所示，所有患者均出现有不同程度骨髓抑制，其中2～3度21例(70%)。全部患者均接受了G-CSF的用药，一般为70～150μg/次，每周期连用3～5天，16例患者第1周期未用G-CSF。 表1 血液学毒性 例(%)略
2.2.2 非血液学毒性 消化道反应以恶心或呕吐较为常见，但均能耐受或经对症处理缓解;关节痛、肌痛亦常见，但不严重，周围神经病变多在2～3周期化疗后出现。无明显的肝、肾功能损害，本组中亦未见明显的心脏毒性，见表2。表2 非血液学毒性 例(%)略
3 讨论
非小细胞肺癌在确诊时往往有40%～50%已出现转移，其中局部转移达75%。在治疗上常常用含顺铂为基础的化疗方案 [1] ，并能减轻症状，改善生存质量和提高生存率。然而高质量的生存仍少，中位生存期仍有待提高，且其1年生存率仅为10%(15%～25%);同时以顺铂为主的化疗方案存在着明显的呕吐、外周神经病变、肾毒性和听力损伤，由此促使科学家们不断开发新药和改变联合化疗方案。
, 百拇医药
近年一些新药已显示出对晚期非小细胞肺癌的作用，单药可达20%的疗效且毒性小。尤其报道的紫杉醇联合化疗方案显示出高疗效率，明显改善1年生存期和缓解症 状 [2] ，其中以联合顺铂和卡铂报道较多 [3] ，及在合用另一新药用于晚期非小细胞肺癌 [4] 。然而报道紫杉醇联合非铂类药物的报道相对较少。紫杉醇单药的有效率为20%，1年生存率达40%，系细胞周期特异性药物，作用于微管。目前以该药联合铂类为治疗非小细胞肺癌的标准方案。表阿霉素是阿霉素的半合成衍生物，其心脏毒性和骨髓毒性均较阿霉素为低，单用或联合用于各种肿瘤。研究显示联合用药疗效较理想，由此促使我们进行联合紫杉醇化疗这方面的探讨。本组研究显示出50%有效率和中位有效缓解期7个月，中位生存期8个月，1年生存率37%，与文献报道一致 [5，6] 。骨髓抑制是主要的毒性反应。70%的患者在治疗中最少有1次出现3～4度的粒细胞减少。大多数血液学毒性需用G-CSF的支持治疗。G-CSF的应用有所选择性，仅在预示感染时短期使用，当粒细胞一旦恢复时停用。本组表阿霉素用量考虑到国人的体质差异和在联合化疗中的应用，未采用大剂量，亦未见有明显的心脏毒性病例。神经性病变在本组中有出现，多数为肢体麻感。文献报道显示出神经病变较多见，常为紫杉醇联合铂类药物[7] 。一些研究显示，目前以顺铂为基础的方案随机试验，提示3周期与6周期的化疗方案生存期有不同。实际上，长期的化疗将增加毒性 [8] ，不利于提高生存质量，且会增加神经毒性。我们的观点，在以紫杉醇为基础的方案中短期治疗(3～4周期)优于标准方案的6～8周期。本组研究提示联合紫杉醇-表阿毒素3～4周期化疗用于转移性非小细胞肺癌是有效的，1年生存率令人鼓舞，但有毒性限制性。骨髓毒性可通过G-CSF解决。治疗前作心脏评价有必要。该研究为探索非铂类方案作为一线治疗非小细胞肺癌起到了作用，进一步的观察有待大规模的应用与随机及对比研究。
, 百拇医药
参考文献
1 American Society of Clinical Oncology.Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer.J Clin Onˉcol，1997，15:2996-3018.
2 Bunn PA，Kelly K.New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer:a review of the literature and future directions.Clin Cancer Res，1998，5:1087-1100.3 Bonomi P.Review of paclitaxel/carboplatin in advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol，1999，26(2Suppl):55-59.
, http://www.100md.com
4 Bunn PA.Triplet chemotherapy with gemcitabine，a platinum，and a third agent in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol，1999，26(4Suppl):25-30.
5 Chen MC，Chiang AA，Chow JM，et al.Paclitaxel in combination with doxorubicin or epirubicin in treating advanced non-small-cell lung cancer.Proc Am Soc Oncol，1998，17:480.
6 Ceresoli GL，Dell’Oro S，Passoni P，et al.PhaseⅡstudy of paclitaxel and epirubicin as first-line treatment in patients with metastatic nonsˉmall cell lung carcinoma.Cancer，2000，89(1):89-96.
, 百拇医药
7 Berger T Malayeri R，Doppelbauer A，et al.Neurological monitoring of neurotoxicity induced by paclitaxel/cisplatin chemotherapy.Eur J Canˉcer，1997，3:1393-1399.
8 Smith IE，O’Brien MER，Norton A，et al.Duration of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer:a phaseⅢrandomized trial of3versus6courses of mitomycin C，vinblastine，cisplatin(MPV).Proc Am Soc Oncol，1998，17:457.
作者单位:1 210006南京医科大学附属南京第一医院肿瘤中心
2 410006湖南省肿瘤医院
(收稿日期:2003-08-11)
(编辑 罗彬), http://www.100md.com(周宝宁)
, 百拇医药
关键词 紫杉醇 表阿霉素 非小细胞肺癌 化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)12-1066-02
A clinical study of paclitaxel and epirubicin in treating
patients with advanced non-small cell lung cancer
Zhou Baoning，Tian Ren，Cao Xiufeng，et al.
Nanjing Medical University Affiliated Nanjing First Hospital，Nanjing210006.
, 百拇医药 【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of paclitaxel and epirubicin for patients with adˉvanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Thirty patients with histology or cytology proven stageⅣNSCLC and performance status(KPS)of70～90were entered into the study.Patients received epirubicin50～70mg/m 2 ，followed by paclitaxel120～150mg/m 2 by infusion，on Day1.The treatment was repeated every4week.Results All patients could be assessed for response，toxicity and survival.There were15partial responses，and no complete response.The objective response rate was50%.4patients had stable disease(SD)and11had progressive disease(PD).The median survival was8months，and the one-year survival rate was37%.The median time to progression in responders was7months;and responders were free from progression at a median follow-up13months.Median time toprogression in patients with SD was4.5months(P<0.05).Median time to progression for the18patients receiving3～4cycles was14months versus8months for patients treated with5～6cycles of chemotherapy(P<0.05).The toxˉicity in treatment was well tolerated by most patients.Myelosuppression was the main toxicity with WorldHealth Orgaˉnization Grade2～3neutropenia occurred in70%，but could be managedeasily with G-CSF.Nausea and vomiting were also the main nonhematologic toxicity and were wild and were easily controlled with antiemetics.Conclusion The combination of paclitaxel and epirubicin was found to be effective and tolerated in chemotherapy patients with metastatic NSCLC，with encouraging1-year survival，andwarrants further evaluation in a multicenter trial of large number of patients.
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Key words paclitaxel epirubicin non-small cell lung cancer chemotherapy
紫杉醇作为细胞周期特异性药物，使微管异常聚合抑制解聚，从而阻碍肿瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长。由于其独特的作用机制和较少的耐药性，正广泛用于恶性肿瘤的治疗。为探索含顺铂为基础的联合化疗方案以外的治疗方案，我们从1997年1月～2001年12月间以紫杉醇联合表阿霉素治疗晚期非小细胞肺癌30例，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 全组30例患者均为经病理或细胞学证实的Ⅳ期非小细胞肺癌，男24例，女6例，中位年龄52岁(30 ～66岁)。体力状态评分(KPS)70～90分。其中腺癌16例，鳞癌10例，大细胞癌4例;初治6例，有手术或放疗史者14例，先前有化疗史10例(均距本方案化疗至少1个月以上)。1处转移者18例，2处以上转移者12例。治疗前均进行体格检查、血常规、肝肾功能、ECG和胸部及转移部位的CT或B超等检查。所有患者有可测的客观指标作疗效评价，无明显的化疗禁忌证。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 紫杉醇120～150mg/m 2 ，静滴，第1天(于用紫杉醇前12h口服地塞米松5～20mg，前30min肌注苯海拉明50mg，静注雷尼替丁50mg)。表阿霉素50～70mg/m 2 ，静注，第1天。每21～28天为1周期，计划4～6周期，但多为3～4周期。治疗中根据病情辅以G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、止吐、抗感染等对症支持治疗。
1.3 疗效及毒性反应评定标准 按WHO标准评定疗效和毒性。分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。所有患者按治疗2周期以上评价疗效，治疗1周期仅作毒性评价。
2 结果
2.1 疗效 全组共完成120个周期(2～6周期)，平均4个周期，全部30例均可进行疗效评价。本组中PR15例，SD4例，PD11例，无CR病例，客观有效率50%。全组1年生存率37%(11例)，中位有效缓解期7个月，中位生存期8个月，其中有效者中位生存时间13个月，无效者中位生存时间4.5个月(3～5个月)，差异有显著性(P<0.05)。18例接受3～4周期者中有效中位生存期为14个月，12例接受5～6周期者为8个月，差异有显著性(P<0.05)。
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2.2 毒性反应
2.2.1 血液学毒性 骨髓抑制是主要的毒性反应，也是剂量限制性毒性，大多数患者均能耐受毒副反应。表1所示，所有患者均出现有不同程度骨髓抑制，其中2～3度21例(70%)。全部患者均接受了G-CSF的用药，一般为70～150μg/次，每周期连用3～5天，16例患者第1周期未用G-CSF。 表1 血液学毒性 例(%)略
2.2.2 非血液学毒性 消化道反应以恶心或呕吐较为常见，但均能耐受或经对症处理缓解;关节痛、肌痛亦常见，但不严重，周围神经病变多在2～3周期化疗后出现。无明显的肝、肾功能损害，本组中亦未见明显的心脏毒性，见表2。表2 非血液学毒性 例(%)略
3 讨论
非小细胞肺癌在确诊时往往有40%～50%已出现转移，其中局部转移达75%。在治疗上常常用含顺铂为基础的化疗方案 [1] ，并能减轻症状，改善生存质量和提高生存率。然而高质量的生存仍少，中位生存期仍有待提高，且其1年生存率仅为10%(15%～25%);同时以顺铂为主的化疗方案存在着明显的呕吐、外周神经病变、肾毒性和听力损伤，由此促使科学家们不断开发新药和改变联合化疗方案。
, 百拇医药
近年一些新药已显示出对晚期非小细胞肺癌的作用，单药可达20%的疗效且毒性小。尤其报道的紫杉醇联合化疗方案显示出高疗效率，明显改善1年生存期和缓解症 状 [2] ，其中以联合顺铂和卡铂报道较多 [3] ，及在合用另一新药用于晚期非小细胞肺癌 [4] 。然而报道紫杉醇联合非铂类药物的报道相对较少。紫杉醇单药的有效率为20%，1年生存率达40%，系细胞周期特异性药物，作用于微管。目前以该药联合铂类为治疗非小细胞肺癌的标准方案。表阿霉素是阿霉素的半合成衍生物，其心脏毒性和骨髓毒性均较阿霉素为低，单用或联合用于各种肿瘤。研究显示联合用药疗效较理想，由此促使我们进行联合紫杉醇化疗这方面的探讨。本组研究显示出50%有效率和中位有效缓解期7个月，中位生存期8个月，1年生存率37%，与文献报道一致 [5，6] 。骨髓抑制是主要的毒性反应。70%的患者在治疗中最少有1次出现3～4度的粒细胞减少。大多数血液学毒性需用G-CSF的支持治疗。G-CSF的应用有所选择性，仅在预示感染时短期使用，当粒细胞一旦恢复时停用。本组表阿霉素用量考虑到国人的体质差异和在联合化疗中的应用，未采用大剂量，亦未见有明显的心脏毒性病例。神经性病变在本组中有出现，多数为肢体麻感。文献报道显示出神经病变较多见，常为紫杉醇联合铂类药物[7] 。一些研究显示，目前以顺铂为基础的方案随机试验，提示3周期与6周期的化疗方案生存期有不同。实际上，长期的化疗将增加毒性 [8] ，不利于提高生存质量，且会增加神经毒性。我们的观点，在以紫杉醇为基础的方案中短期治疗(3～4周期)优于标准方案的6～8周期。本组研究提示联合紫杉醇-表阿毒素3～4周期化疗用于转移性非小细胞肺癌是有效的，1年生存率令人鼓舞，但有毒性限制性。骨髓毒性可通过G-CSF解决。治疗前作心脏评价有必要。该研究为探索非铂类方案作为一线治疗非小细胞肺癌起到了作用，进一步的观察有待大规模的应用与随机及对比研究。
, 百拇医药
参考文献
1 American Society of Clinical Oncology.Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer.J Clin Onˉcol，1997，15:2996-3018.
2 Bunn PA，Kelly K.New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer:a review of the literature and future directions.Clin Cancer Res，1998，5:1087-1100.3 Bonomi P.Review of paclitaxel/carboplatin in advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol，1999，26(2Suppl):55-59.
, http://www.100md.com
4 Bunn PA.Triplet chemotherapy with gemcitabine，a platinum，and a third agent in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol，1999，26(4Suppl):25-30.
5 Chen MC，Chiang AA，Chow JM，et al.Paclitaxel in combination with doxorubicin or epirubicin in treating advanced non-small-cell lung cancer.Proc Am Soc Oncol，1998，17:480.
6 Ceresoli GL，Dell’Oro S，Passoni P，et al.PhaseⅡstudy of paclitaxel and epirubicin as first-line treatment in patients with metastatic nonsˉmall cell lung carcinoma.Cancer，2000，89(1):89-96.
, 百拇医药
7 Berger T Malayeri R，Doppelbauer A，et al.Neurological monitoring of neurotoxicity induced by paclitaxel/cisplatin chemotherapy.Eur J Canˉcer，1997，3:1393-1399.
8 Smith IE，O’Brien MER，Norton A，et al.Duration of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer:a phaseⅢrandomized trial of3versus6courses of mitomycin C，vinblastine，cisplatin(MPV).Proc Am Soc Oncol，1998，17:457.
作者单位:1 210006南京医科大学附属南京第一医院肿瘤中心
2 410006湖南省肿瘤医院
(收稿日期:2003-08-11)
(编辑 罗彬), http://www.100md.com(周宝宁)