雌激素皮埋剂的临床研究
【摘要】 目的 对本院研制的雌激素皮下埋植剂进行临床研究，为防治妇女更年期疾病提供更适宜的HRT(激素替代疗法)剂型。方法 统一标准选定受试对象，埋植后3个月，6个月，12个月进行多项试验，自身对照统计。结果 埋药3月，白带及宫颈涂片结果明显改善;埋药6月与埋药12月症状评分无明显差异;内分泌激素测定E 2 轻度上升，FSH略有下降;骨密度无明显变化;子宫内膜，乳房无改变。结论 雌激素皮埋剂经济、方便、安全、可靠、疗效满意。
关键词 雌激素 皮下埋植剂 绝经期 激素替代疗法
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)14-1297-03
The clinical study of subdermal estradiol implants
Zhou Ya，Xing Qingfeng，Yang Xuefang，et al.
, http://www.100md.com
Liaoning Institute of Fanmily Planning，Shengyang，Liaoning110031
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical effiects of the subdermal estradiol implants made in our instiˉtute which were used for hormone replacement therapy(HRT).Methods Twenty-four voluntary postmenopausal women seeking treatment for climacteric symptoms participated in this open，randomized study.the subjects received four subdermal implants with a controlled daily release of estradiol in vitro.Climacteric symptoms and serum concentraˉtions of estradiol，follicle-stimulating hormone(FSH)，bone mass and otheritems have been followed up for12months.Results Leucorrhea and cervical smear result have been improved obviously after3months.There were no significant differences in symptom scores between increased and the serum concentration of FSH has been decreased lightly after12months.The bone mass had no significant difference after12months and there were no daverse effects found for enˉdometrium and breast after using progesterone every3months.Conclusion The subdermal estrodiol implants are acˉceptable for climacteric symptoms women which provide a simple，safe and effective method.
, 百拇医药
Key words subdermal estrodiol implants postmenopausal women hormone replacement therapy(HRT)
近年来随着妇女寿命的延长，开展绝经期生殖保健，提高这一人群的生活质量已日益成为当今社会关注的问题。由于绝经期妇女体内雌激素水平的降低，不仅出现更年期多种症状，亦可导致心血管疾病、骨质疏松、老年痴呆的发生。妇女一生中约有
1/3的时间是在绝经后度过的，为了预防上述疾病，激素替代疗法(HRT)在国内外的开展已较普遍。本研究采用本院自制的雌激素皮下埋植剂，提供给绝经期妇女使用，收到良好效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 年龄在40～60岁的妇女，绝经半年以上或月经已不规则，有绝经期综合症状，近3个月内未用过雌激素类药物，本人愿意使用雌激素皮埋剂而无禁忌证者(无肝肾疾病、结核病、无生殖系统肿瘤病、无糖尿病等内分泌疾病、无血液病和血栓性疾病等)共24例。
, 百拇医药
1.1.1 雌激素皮埋剂 是由辽宁省计划生育科学研究院药物研究室研制的雌二醇皮下缓释埋植剂，由医用硅橡胶管内含雌二醇构成，每支含E 2 48mg，每套4支，共含E 2 192mg。
1.2 研究方法
1.2.1 埋植前准备 详细询问病史，填写知情同意志愿书及接受表，体格检查(体重、血压、心脏、乳房等);妇科检查以及症状评分;白带常规、宫颈防癌涂片;阴道细胞涂片、阴 式B超、乳腺红外线检查、内分泌激素测定、血脂及骨密度检查。
1.2.2 埋植方法 按皮下埋植剂常规手术操作，埋植于左下肢内侧皮下。
1.2.3 埋植后随访 埋植后每3个月加用安宫黄体酮1次，连续12天，每日口服4mg，并随访撤退出血情况。随访于埋植后3、6、12个月进行，包括症状评分、白带、阴道细胞涂片、B超、乳房检查、12个月时血脂骨密度测定等，详细填写随访记录。
, 百拇医药
1.2.4 检查方法及标准
1.2.4.1 症状评分 根据改良Kupperman评分标准 [1] ，即选出常见的几种更年期症状，每项定出一个基本分，根据每个症状定为0、1、2、3四个程度因子，每项评分=基本分数×程度因子，总分为各项评分之和。<15分为轻度症状，16～29分为中度症状，>30分为重度症状。
1.2.4.2 阴道细胞学涂片 采用巴氏染色方法，根据阴道侧壁底层细胞和表层细胞计数为依据，判断雌激素的变化对卵巢功能的影响。
1.2.4.3 血脂测定 甘油三酯(TG)、总胆固醇(THOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用自动生化分析仪(北京)测定，正常值TG为0.40～1.80mmol/L;THOL为2.90～6.00mmol/L;HDL为1.00～3.00mmol/L;LDL为0.0～4.4mmol/L。
, 百拇医药
1.2.4.4 血清生殖激素测定 采用放射免疫法，仪器为中佳公司生产的GC-1200γ放射免疫计数器，由天津德普公司提供试剂药盒。当促卵泡生成素(FSH)>40mIU/ml，雌二醇(E 2)<20pg/ml时，反映卵巢相功能低落。
1.2.4.5 骨密度测定 采用北京核仪器厂生产BH-6012型单光子骨密度仪，放射源为镅 241 ，测定部位为非优势侧桡骨中远1/3和超远端的骨矿含量及骨密度，机器标准误差<3%。
骨密度正常值:按北京地区文献报道，30～40岁骨量峰值时妇女桡、尺骨的骨密度为0.699±0.06，以后以每年1.2%的速率流失，50～55岁时为0.616±0.09，61～65岁时为0.516±0.07，65岁以上老人为0.476±0.06，骨质丢失31.9%。
2 结果
2.1 受试对象自然状况 共接受合格埋植对象24名，年龄40～59岁，平均49.5±4.25岁;绝经年龄37～54岁，平均46±4.0岁;绝经年限0.5～10年，平均3.66±3.03年。2.2 对象症状评分变化 埋前最高评分32分，最低2分，平均18.25±8.54分，埋药3个月
, 百拇医药
后，最高评分11分，最低1分，平均5.79±3.05分;6个月后评分最高17分，最低0分，平均5.54±4.99分;12个月后评分最高8分，最低0分，平均4.17±2.85分(见表1)。各种主诉更年期症状均有明显的不同程度的改善。
表1 24例埋药前后症状评分变化 (略)
2.3 白带变化 埋植后白带清洁度明显好转，其中只有1例经过1个月的消炎药物治疗。见表2。
2.4 阴道细胞涂片变化 见表3，4。
2.5 血脂测定情况 TG、THOL埋药前及埋药后1年无明显变化(P>0.05)，HDL用药后略上升0.1%，差异无显著性，LDL轻度上升，无统计学意义。
表2 埋药前后白带变化 略
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表3 埋植前后阴道表层细胞与底层细胞变化埋药前 埋药后 略
表4 埋药前后阴道壁细胞涂片对卵巢功能的影响 例(略)
2.6 骨密度及骨矿含量测定情况 见表5。埋药前桡骨中远1/3处骨密度(BMD 2 )0.601±0.05，埋药1年BMD 2 0.60±0.08，无明显变化;桡骨超远端骨密度(BMD 2 )测定值0.315±0.05，埋药1年后0.301±0.04，有轻度增加;骨矿含量(BMC 1 )桡骨中远1/3处0.663±0.08，埋药1年后0.676±0.07，桡骨超远端BMC 2 0.645±0.14，埋药1年后0.609±0.10。
2.7 性激素的测定 见表6。
表5 埋药前后骨含量变化 (X±s)略
表6 埋药前后血清性激素的变化 (X±s)略
, 百拇医药
2.8 子宫内膜的变化 埋药前内膜厚度4.08±0.19mm，埋药后6个月内膜厚度4.33±0.16mm，埋药12个月后内膜厚度4.17±0.08mm，埋药3个月口服安宫黄体酮后有撤血的占71.2%，埋药6个月后有撤血的占55.6%，埋药12个月有撤血的占33.3%。
2.9 其他副作用情况 埋药前平均体重为56.64±7.49kg，埋药后1年体重57.75±6.25kg，基本没有变化。埋药近期无1例刀口感染及局部反应。随访1年仅1例乳腺轻度增生，未见卵巢异常，无1例阴道不规则出血，宫颈防癌细胞涂片无1例异常。
3 讨论
绝经妇女激素替代疗法(HRT)是近年来医学界研究的重要课题。妇女绝经后雌激素的缺乏导致全身器官的代谢化变，而发生更年期综合征、心血管疾病、骨质疏松、老年痴呆等疾病 [2] 。雌激素对妇女健康十分重要，所以认为雌激素缺乏与其他内分泌激素缺乏一样，需要补充。但对补充雌激素，人们往往心有余悸，担心子宫内膜癌、乳腺癌的发生，但国内外多年的研究证实HRT不仅满足了绝经期妇女的生理需要，达到改善症状的目的，同时可以预防骨质疏松、老年痴呆及心血管疾病的发生 [3] 。本研究采用小剂量天然雌激素皮下控释制剂，药物经皮下直接吸收入血，避免了肝脏的首过效应以及一系列不良反映，某种程度上优于口服、肌注雌激素 [4] 。
, 百拇医药
临床应用结果显示埋药后更年期多种症状明显改善，埋药后6个月与埋药后12个月评分差异无显著性，表明该控释给药剂型能恒定释放雌激素;同时白带常规化验显示老年性阴道炎的比例逐月下降;阴道细胞涂片表层细胞数 逐月增加，底层细胞数用药后减少以及对卵巢影响均提示埋药后体内雌激素的提高。血内分泌激素的测定反应，FSH、LH有下降趋势，E 2 轻度上升，提示小剂量持续雌激素对垂体下丘脑的负反馈作用，可能轻度抑制FSH，而使卵巢相功能衰减缓慢。
本研究埋药前后血脂的变化并不明显，HDL改善较小，原因在于本制剂的释药量较小仅为30μg/d，以致本应逐月升高的TG、THOL无明显改变。埋药前后桡骨中远1/3处骨密度(BMD)测定无明显变化，超远端轻度下降;骨矿含量(BMC)埋药后轻度增加，均反映用药后有预防骨丢失、维持骨密度作用。埋药前后子宫内膜无明显改变，显示本埋植剂是安全可靠的，但还是应在医生的定期监测下应用。
面对目前多种雌激素制剂的使用，原则上予以最低有效剂量，达到既补充治疗又避免副作用的目的 [5] 。本研究表明雌激素皮埋剂在临床应用安全可靠，无副反应，接受性、顺从性好。使用雌激素皮埋剂可达到经济实用、便于记忆、安全可靠、疗效满意的效果。
, 百拇医药
参考文献
1 卫生部继续医学教育委员会组编.女性生殖内分泌激素补充疗法，北京:中国协和医科大学出版社，1999，40.
2 张以文.绝经妇女激素替代疗法的利弊与临床决策.中华妇产科杂志，1997，9:515.
3 吴赛珠.性激素与老年疾病.北京:中国科技出版社，1998，78.
4 钱丽娟，宋殿荣.雌激素贴剂的进展.国外医学·妇产科学册，1997，(24)5:266.
5 方咏，张林彤，姚晖.绝经与性激素补充.广州:暨南大学出版社，2001，169.
作者单位: 110031 辽宁省计划生育科学研究院
(编 辑 一坤), 百拇医药(周雅)
关键词 雌激素 皮下埋植剂 绝经期 激素替代疗法
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)14-1297-03
The clinical study of subdermal estradiol implants
Zhou Ya，Xing Qingfeng，Yang Xuefang，et al.
, http://www.100md.com
Liaoning Institute of Fanmily Planning，Shengyang，Liaoning110031
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical effiects of the subdermal estradiol implants made in our instiˉtute which were used for hormone replacement therapy(HRT).Methods Twenty-four voluntary postmenopausal women seeking treatment for climacteric symptoms participated in this open，randomized study.the subjects received four subdermal implants with a controlled daily release of estradiol in vitro.Climacteric symptoms and serum concentraˉtions of estradiol，follicle-stimulating hormone(FSH)，bone mass and otheritems have been followed up for12months.Results Leucorrhea and cervical smear result have been improved obviously after3months.There were no significant differences in symptom scores between increased and the serum concentration of FSH has been decreased lightly after12months.The bone mass had no significant difference after12months and there were no daverse effects found for enˉdometrium and breast after using progesterone every3months.Conclusion The subdermal estrodiol implants are acˉceptable for climacteric symptoms women which provide a simple，safe and effective method.
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Key words subdermal estrodiol implants postmenopausal women hormone replacement therapy(HRT)
近年来随着妇女寿命的延长，开展绝经期生殖保健，提高这一人群的生活质量已日益成为当今社会关注的问题。由于绝经期妇女体内雌激素水平的降低，不仅出现更年期多种症状，亦可导致心血管疾病、骨质疏松、老年痴呆的发生。妇女一生中约有
1/3的时间是在绝经后度过的，为了预防上述疾病，激素替代疗法(HRT)在国内外的开展已较普遍。本研究采用本院自制的雌激素皮下埋植剂，提供给绝经期妇女使用，收到良好效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 年龄在40～60岁的妇女，绝经半年以上或月经已不规则，有绝经期综合症状，近3个月内未用过雌激素类药物，本人愿意使用雌激素皮埋剂而无禁忌证者(无肝肾疾病、结核病、无生殖系统肿瘤病、无糖尿病等内分泌疾病、无血液病和血栓性疾病等)共24例。
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1.1.1 雌激素皮埋剂 是由辽宁省计划生育科学研究院药物研究室研制的雌二醇皮下缓释埋植剂，由医用硅橡胶管内含雌二醇构成，每支含E 2 48mg，每套4支，共含E 2 192mg。
1.2 研究方法
1.2.1 埋植前准备 详细询问病史，填写知情同意志愿书及接受表，体格检查(体重、血压、心脏、乳房等);妇科检查以及症状评分;白带常规、宫颈防癌涂片;阴道细胞涂片、阴 式B超、乳腺红外线检查、内分泌激素测定、血脂及骨密度检查。
1.2.2 埋植方法 按皮下埋植剂常规手术操作，埋植于左下肢内侧皮下。
1.2.3 埋植后随访 埋植后每3个月加用安宫黄体酮1次，连续12天，每日口服4mg，并随访撤退出血情况。随访于埋植后3、6、12个月进行，包括症状评分、白带、阴道细胞涂片、B超、乳房检查、12个月时血脂骨密度测定等，详细填写随访记录。
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1.2.4 检查方法及标准
1.2.4.1 症状评分 根据改良Kupperman评分标准 [1] ，即选出常见的几种更年期症状，每项定出一个基本分，根据每个症状定为0、1、2、3四个程度因子，每项评分=基本分数×程度因子，总分为各项评分之和。<15分为轻度症状，16～29分为中度症状，>30分为重度症状。
1.2.4.2 阴道细胞学涂片 采用巴氏染色方法，根据阴道侧壁底层细胞和表层细胞计数为依据，判断雌激素的变化对卵巢功能的影响。
1.2.4.3 血脂测定 甘油三酯(TG)、总胆固醇(THOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用自动生化分析仪(北京)测定，正常值TG为0.40～1.80mmol/L;THOL为2.90～6.00mmol/L;HDL为1.00～3.00mmol/L;LDL为0.0～4.4mmol/L。
, 百拇医药
1.2.4.4 血清生殖激素测定 采用放射免疫法，仪器为中佳公司生产的GC-1200γ放射免疫计数器，由天津德普公司提供试剂药盒。当促卵泡生成素(FSH)>40mIU/ml，雌二醇(E 2)<20pg/ml时，反映卵巢相功能低落。
1.2.4.5 骨密度测定 采用北京核仪器厂生产BH-6012型单光子骨密度仪，放射源为镅 241 ，测定部位为非优势侧桡骨中远1/3和超远端的骨矿含量及骨密度，机器标准误差<3%。
骨密度正常值:按北京地区文献报道，30～40岁骨量峰值时妇女桡、尺骨的骨密度为0.699±0.06，以后以每年1.2%的速率流失，50～55岁时为0.616±0.09，61～65岁时为0.516±0.07，65岁以上老人为0.476±0.06，骨质丢失31.9%。
2 结果
2.1 受试对象自然状况 共接受合格埋植对象24名，年龄40～59岁，平均49.5±4.25岁;绝经年龄37～54岁，平均46±4.0岁;绝经年限0.5～10年，平均3.66±3.03年。2.2 对象症状评分变化 埋前最高评分32分，最低2分，平均18.25±8.54分，埋药3个月
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后，最高评分11分，最低1分，平均5.79±3.05分;6个月后评分最高17分，最低0分，平均5.54±4.99分;12个月后评分最高8分，最低0分，平均4.17±2.85分(见表1)。各种主诉更年期症状均有明显的不同程度的改善。
表1 24例埋药前后症状评分变化 (略)
2.3 白带变化 埋植后白带清洁度明显好转，其中只有1例经过1个月的消炎药物治疗。见表2。
2.4 阴道细胞涂片变化 见表3，4。
2.5 血脂测定情况 TG、THOL埋药前及埋药后1年无明显变化(P>0.05)，HDL用药后略上升0.1%，差异无显著性，LDL轻度上升，无统计学意义。
表2 埋药前后白带变化 略
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表3 埋植前后阴道表层细胞与底层细胞变化埋药前 埋药后 略
表4 埋药前后阴道壁细胞涂片对卵巢功能的影响 例(略)
2.6 骨密度及骨矿含量测定情况 见表5。埋药前桡骨中远1/3处骨密度(BMD 2 )0.601±0.05，埋药1年BMD 2 0.60±0.08，无明显变化;桡骨超远端骨密度(BMD 2 )测定值0.315±0.05，埋药1年后0.301±0.04，有轻度增加;骨矿含量(BMC 1 )桡骨中远1/3处0.663±0.08，埋药1年后0.676±0.07，桡骨超远端BMC 2 0.645±0.14，埋药1年后0.609±0.10。
2.7 性激素的测定 见表6。
表5 埋药前后骨含量变化 (X±s)略
表6 埋药前后血清性激素的变化 (X±s)略
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2.8 子宫内膜的变化 埋药前内膜厚度4.08±0.19mm，埋药后6个月内膜厚度4.33±0.16mm，埋药12个月后内膜厚度4.17±0.08mm，埋药3个月口服安宫黄体酮后有撤血的占71.2%，埋药6个月后有撤血的占55.6%，埋药12个月有撤血的占33.3%。
2.9 其他副作用情况 埋药前平均体重为56.64±7.49kg，埋药后1年体重57.75±6.25kg，基本没有变化。埋药近期无1例刀口感染及局部反应。随访1年仅1例乳腺轻度增生，未见卵巢异常，无1例阴道不规则出血，宫颈防癌细胞涂片无1例异常。
3 讨论
绝经妇女激素替代疗法(HRT)是近年来医学界研究的重要课题。妇女绝经后雌激素的缺乏导致全身器官的代谢化变，而发生更年期综合征、心血管疾病、骨质疏松、老年痴呆等疾病 [2] 。雌激素对妇女健康十分重要，所以认为雌激素缺乏与其他内分泌激素缺乏一样，需要补充。但对补充雌激素，人们往往心有余悸，担心子宫内膜癌、乳腺癌的发生，但国内外多年的研究证实HRT不仅满足了绝经期妇女的生理需要，达到改善症状的目的，同时可以预防骨质疏松、老年痴呆及心血管疾病的发生 [3] 。本研究采用小剂量天然雌激素皮下控释制剂，药物经皮下直接吸收入血，避免了肝脏的首过效应以及一系列不良反映，某种程度上优于口服、肌注雌激素 [4] 。
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临床应用结果显示埋药后更年期多种症状明显改善，埋药后6个月与埋药后12个月评分差异无显著性，表明该控释给药剂型能恒定释放雌激素;同时白带常规化验显示老年性阴道炎的比例逐月下降;阴道细胞涂片表层细胞数 逐月增加，底层细胞数用药后减少以及对卵巢影响均提示埋药后体内雌激素的提高。血内分泌激素的测定反应，FSH、LH有下降趋势，E 2 轻度上升，提示小剂量持续雌激素对垂体下丘脑的负反馈作用，可能轻度抑制FSH，而使卵巢相功能衰减缓慢。
本研究埋药前后血脂的变化并不明显，HDL改善较小，原因在于本制剂的释药量较小仅为30μg/d，以致本应逐月升高的TG、THOL无明显改变。埋药前后桡骨中远1/3处骨密度(BMD)测定无明显变化，超远端轻度下降;骨矿含量(BMC)埋药后轻度增加，均反映用药后有预防骨丢失、维持骨密度作用。埋药前后子宫内膜无明显改变，显示本埋植剂是安全可靠的，但还是应在医生的定期监测下应用。
面对目前多种雌激素制剂的使用，原则上予以最低有效剂量，达到既补充治疗又避免副作用的目的 [5] 。本研究表明雌激素皮埋剂在临床应用安全可靠，无副反应，接受性、顺从性好。使用雌激素皮埋剂可达到经济实用、便于记忆、安全可靠、疗效满意的效果。
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参考文献
1 卫生部继续医学教育委员会组编.女性生殖内分泌激素补充疗法，北京:中国协和医科大学出版社，1999，40.
2 张以文.绝经妇女激素替代疗法的利弊与临床决策.中华妇产科杂志，1997，9:515.
3 吴赛珠.性激素与老年疾病.北京:中国科技出版社，1998，78.
4 钱丽娟，宋殿荣.雌激素贴剂的进展.国外医学·妇产科学册，1997，(24)5:266.
5 方咏，张林彤，姚晖.绝经与性激素补充.广州:暨南大学出版社，2001，169.
作者单位: 110031 辽宁省计划生育科学研究院
(编 辑 一坤), 百拇医药(周雅)