蛋白激酶C在糖尿病血管并发症中的作用机制
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-6424(2003)08-0691-03
蛋白激酶C(PKC)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，以其活性依赖于Ca 2+ 而得名，广泛分布于人体组织细胞中，参与多种生命活动，如蛋白磷酸化、信号传递、细胞增殖和分裂、跨膜离子转运、平滑肌收缩、基因表达等。目前已经被克隆并确定结构性质的PKC异构体有12个。根据组织分布、底物性质及辅助因子情况可将PKC异构体分为三个组，A组(cPKC)，有-α、-β Ⅰ 、-β Ⅱ 、-γ;B组(nPKC)，有-δ、-ε、-η、-θ、-μ;C组(aPKC)，有-ζ、-λ、-ι。大量研究显示，PKC在糖尿病及其慢性并发症中发挥重要作用。其机制可能是作为胰岛素级联式信号转导中的一个下游环节，在胰岛素级联式反应的不同水平调节胰岛素的信号传递，甚至它的过度表达先于高胰岛素血症和高血糖的出现 [1] 。二酰甘油(DAG)是PKC在体内的主要激活物。已知体内DAG有多条合成途径，高血糖状态下，主要通过de novo合成酶途径增加DAG的生成，进而激活PKC。活化的PKC再通过介导多种血管活性物质、生长因子等对血管组织产生一系列不良反应，引起血管的结构和功能改变，如内皮损伤、血管通透性增加、平滑肌收缩和增殖、单核-巨噬细胞粘附、基底膜沉积和增厚等，从而在糖尿病血管并发症中发挥重要作用。
, 百拇医药
1 PKC在刺激血管活性物质生成方面
糖尿病高血糖通过PKC途径损伤血管内皮功能，特别是使具有舒张血管功能的一氧化氮(NO)释放减少 [2] 。糖尿病高血糖及糖化终产物可以通过PKC途径抑制视网膜血管内皮细胞NO合酶(NOS)的活性，减少NO释放，使视网膜的血流减少。在肾脏，高血糖诱导的PKC活化一方面对位于肾小球血管网、致密斑、髓袢细段的结构型NOS(cNOS)产生抑制作用，同时对位于肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞的诱导型NOS(iNOS)产生兴奋作用。这与糖尿病肾病早期的高滤过状态是一致的。PKC抑制剂可阻断高血糖对NO释放的减少，且这一作用在高血糖的早期比较明显。随着高血糖的持续，PKC抑制剂的这一作用逐渐减弱，提示还有其它因素参与高血糖后期的NO释放的抑制。
内皮素-1(ET-1)是一种内皮细胞分泌的具有强烈收缩血管作用的活性多肽，可对抗NO的舒张作用。同时还有促进细胞生长、增殖作用。PKC激动剂可以刺激动脉血管内皮的ET-1释放的增加。在经历较早期(4h)的分泌高峰后，呈逐渐下降趋势。而高血糖诱导的PKC活性增加可使ET-1的基因表达增加2倍以上 [3] ，进而改变局部的血流动力学状态，在糖尿病视网膜病变和肾脏病变中发挥作用。Chen等 [4] 的研究显示，高血糖诱导的血管通透性增加是由ET-1表达增加和肌动蛋白装配失调所致，而ET-1的表达增加是继发于PKC的活化。
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磷脂酶 2 (PLA 2 )在高血糖状况下，可以通过DAG-PKC途径活化，由无活性变为有活性。活化的PLA 2 促进花生四烯酸生成，再激活环氧化酶，生成PGI 2[5] ，产生血管扩张作用，参与糖尿病肾病早期的高滤过形成。同样，血小板内PKC介导的PLA 2 的活性增加也可以使血栓素合成酶活性增加，进而损伤血小板的致血管内皮舒张作用。
2 PKC在刺激细胞生长因子方面
血管内皮生长因子(VEGF)是由血管平滑肌分泌的三聚体糖蛋白，通过相应的受体发挥作用，具有增加血管通透性、单核细胞趋化及血管再生功能。持续的高血糖通过PKC依赖途径上调视网膜血管内皮和血管平滑肌细胞的VEGFmRNA的表达 [6] 。肾小球系膜细胞与平滑肌具有相似的性质，被认为是肾小球毛细血管的内皮细胞，故推测也应该有VEGF的受体。由于这种关系，使系膜细胞产生的VEGF可直接作用于肾小球内皮。Cha等 [7] 的研究证实了这一点。在高血糖条件下，系膜细胞的VEGF分泌明显升高，并在3h达到分泌的最高峰，随后逐渐下降。与在平滑肌研究中的结果是一致的。PKC抑制剂可阻断VEGF的过度表达，但在较长时间的高血糖情况或长期糖尿病状态下，VEGF可呈持续高分泌状态。这可能与糖尿病后期多种细胞因子、生长因子参与糖尿病病理改变有关。
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转移生长因子-β(TGF-β)也是一种多功能的调节蛋白。持续的高血糖状态及升高的糖化终产物可以通过PKC途径增加TGF-β的分泌，并由此启动一系列的病理反应，在多个环节上参与糖尿病肾病的发生。Tada等 [8] 在培养的人系膜细胞的研究中发现，高血糖通过PKC-TGF-β通路，刺激TSP-1(一种肾小球系膜外多功能糖蛋白)在转录水平的表达，从而使基膜增厚。糖化蛋白亦可以通过相同的通路刺激肾小球内皮细胞基底膜胶原的合成，同时降低其增殖能力，损伤其作为对抗有害循环物质的第一道屏障作用 [9] 。糖尿病高血糖在增加细胞外基质成分的同时还抑制其降解。通过相同的途径，活化的TGF-β改变基质金属蛋白酶(MMP)启动子的活性，降低MMP分泌，抑制其对胶原的降解作用 [10] 。此外，作为糖尿病肾脏病理的改变之一，肾小管间质的改变也不能忽视的。通过PKC-TGF-β信号通路，高血糖可抑制近曲小管细胞的增生 [11] 。
在PKC激活的多条信号传导途径中，促有丝分裂蛋白激酶(MAPK)作为体内信号传导通路之一，通过调节抑制细胞生长、细胞外基质基因表达等多种转录因子，在血管平滑肌细胞分化、增殖活动中起着十分重要的作用。大量的研究显示，MAPK可能参与糖尿病并发症的形成[12] 。高血糖条件下，系膜细胞通过PKC-α、ζ转位，激活MAPK，导致系膜细胞功能的紊乱。而血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素受体-1激活PKC [13] ，进而刺激MAPK四条通路之一的细胞外信号调节激酶(ERK)，参与平滑肌的生长、分化、转形。肾小球硬化的早期变化之一，就由循环的单核细胞通过粘附分子与其它配体相互作用后，结合到系膜细胞和内皮细胞上，在高葡萄糖浓度或甘露醇高渗条件下，通过PKC活化激活核因子-xB(NF-xB)，上调细胞内粘附分子-1在肾小球系膜细胞的表达，促进白细胞粘附到系膜细胞 [14] 。
, 百拇医药
细胞内Ca 2+ 、pH值作为信号传递的第二信使，在维持细胞功能方面具有非常重要的意义。糖尿病高血糖对PKC的活化可以改变细胞内Ca 2+ 稳定和pH值，以及细胞膜上离子泵的功能，影响细胞的分化、增殖。PKC的活化介导高血糖对心肌的损伤，可以通过PKC-ET-1影响细胞内钙离子稳定、心肌细胞收缩、增殖等方面的效应，进而影响心脏功能。在培养的小鼠平滑肌细胞中，升高的血糖通过PKC-PLA 2 途径降低Na + -K + -ATP酶活性。Kowlurn等 [15] 的研究发现在视网膜组织，糖尿病高血糖所诱导的ATP酶活性降低可随PKC-β活性正常化而恢复，说明视网膜ATP酶的活性降低是继发于糖尿病PKC活性异常。其机制可能是通过PKC磷酸化Na + -K + -ATP酶的α-催化亚单位，降低酶活性。
由于PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用越来越受到人们的重视，因此，针对这一途径的治疗措施也成为人 们研究的重点。大量的研究显示，维生素E通过刺激DAG激酶活性，促使DAG向磷脂酸转化，进而降低对PKC的刺激 [16]，预防并改善视网膜血流动力学状态，减少尿蛋白，延缓糖尿病微血管病变的发展。血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利可预防性阻断糖尿病高血糖所致的PKC活性增加，减少蛋白尿 [17] 。而血管紧张素受体阻断剂通过干扰PKC在细胞内的转位，减低PKC的活性 [18] 。针对PKC本身的抑制剂研究也取得一定的进展。LY333531，一种选择性PKC抑制剂可以预防性阻断高血糖诱导的Na + -K + -ATP酶、Ca 2+ -ATP酶活性的降低。
, 百拇医药
尽管PKC的发现已经有二十多年，但仍有很多问题没有搞清楚。比如不同异构体的PKC在体内的分布、各自的底物性质，特别是在不同病理性反应中的作用，以及在反应中与各种血管活性物质、生长因子、细胞因子、其它信号系统之间的相互关系、药物干预等，这都需要更系统、更全面的研究。
参考文献
1 Ikeda Y，Olsen G，Ziv E，et al.Celluar mechanism of nutritionally inˉduced insulin resistance in psammomys obesus:overexpression of protein kinase C in skeletal muscle precedes the onset of hyperinsulinemia and hyperglycemia.Diabetes
，2001，50:584-592.
, http://www.100md.com
2 De Vriese，Verbeuren TJ，Van de Voorde J，et al.Endothelial dysfuncˉtion in diabetes.Br J.Pharmacol，2000，Jul:1997:963-967.
3 Park J Y，Takahara N，Gabriele A，et al.Induction of endothelin-1exˉpression by glucose:An effect of protein kinase C activation.Diabetes，2000，49:1239-1248.
4 Chen S，Apostolova MD，Cherian MG，et al.Interaction of endothelin-1with vasoactive factorsin mediating glucose-induced increased permeˉability in endothelia cells.Lab Invest，2000，80:1311-1321.
, 百拇医药
5 Keogh RJ，Dunlop ME，Larkins RG.Effect of inhibition of aldose reduˉtase on glucose flux，diacylglycerol formation，nitric oxide synthase，and phospholipase A 2 activation.Metabolism，1997，46:41-47.
6 Williams B，Gallacher B，Pate H，et al.Glucose induced protein kinase C activation regulates vascular permeability factormRNA expression and peptide production by human vascular smooth muscle cells in vitro.Diaˉbetes，1997，46:1497-1503.
, 百拇医药 7 Cha DR，Kim NH，Yoon JW，et al.Role of vascular endothelial growth factor in diabetic nephropathy.Kidney Int Suppl，2000，77:104-112.
8 Tada H，Kuboki K，Nomura K，et al.High glucose levels enhance TGF-β1-thrombospondin-1pathway in cultured human mesangial cells via mechanisms dependent on glucose-induced PKC activation.J Diabetes Complication，2001，15:193-197.
9 Chen S，CohenMP，Lautensl GT，et al.Glycated albumin stimulates TGF-β1production and protein kinase C in glomerular endothelial cells.Kidney Int，2001，59:1695-1705.
, 百拇医药
10 Mclennan SV，Fisher E，Martell SY，et al.Effect of glucose on matrix metalloproteinase and plasmin activities in mesangial cells:Possible role in diabetic nephropathy.Kidney Int，2000，Suppl77:S-81-87.
11 Park SH，Choi HJ，Lee JH，et al.High glucose inhibits renal proximal tubule cell proliferation and involves PKC，ovidative stress，and TGF-β1.Kidney Int，2001，59:1695-1705.
12 Tomlinson DR.Mitogen-activated protein kinase as glucose tranducers for diabetic complications.Diabetologia，1999，42:1271-1281.
, 百拇医药
13 Wolf G，Ziyadeh FN.The role of angiotension II in diabetic nephropaˉthy:
Emphasis on nonhemo-dynamic mechanism.Am J Kidney Dis，1997，29:153-163.
14 Park CW，Kim HJ，Lee JW，et al.High glucose-induced intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)expression through an osmotic effect in rat mesangial cells is PKC-NF-xB-dependent.Diabetologia，2000，43:1544-1553.
15 Kowluru RN，Jirousek MK，Stramm L，et al.Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or experimental galactosemia:V.Relationship between Protein kinase C and ATPase.Diabetes，1998，47:464-469.
, 百拇医药
16 Ganz MB，Seftel A.Glucose-induced changes in protein kinase C and nitric oxide are prevented by vitamin E.Am J Physiol，2000，278:146-152.
17 Osicka TM，Sianna YY，Panagiotopoulos S，et al.Prevention of albuˉminuria by aminoguanidine or remipril in streptozotocin-induced diaˉbeticrars is associated with the normalization of glomerular protein jiˉnase C.Diabetes，2000，49:87-93.
18 Malhotra A，D.Reich A，Nakouzi V，et al.Experimental diabetes is asˉsociatedwith functional activation protein kinase C and phosphorylation of troponin Iin the heart，which are prevented by angiotension II recepˉtor blackade.Circ Res，1997，1027-1033.
作者单位:100853北京解放军总医院
(收稿日期:2003-09-28)
(编辑 夫凡), 百拇医药(苏俊(综述))
蛋白激酶C(PKC)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，以其活性依赖于Ca 2+ 而得名，广泛分布于人体组织细胞中，参与多种生命活动，如蛋白磷酸化、信号传递、细胞增殖和分裂、跨膜离子转运、平滑肌收缩、基因表达等。目前已经被克隆并确定结构性质的PKC异构体有12个。根据组织分布、底物性质及辅助因子情况可将PKC异构体分为三个组，A组(cPKC)，有-α、-β Ⅰ 、-β Ⅱ 、-γ;B组(nPKC)，有-δ、-ε、-η、-θ、-μ;C组(aPKC)，有-ζ、-λ、-ι。大量研究显示，PKC在糖尿病及其慢性并发症中发挥重要作用。其机制可能是作为胰岛素级联式信号转导中的一个下游环节，在胰岛素级联式反应的不同水平调节胰岛素的信号传递，甚至它的过度表达先于高胰岛素血症和高血糖的出现 [1] 。二酰甘油(DAG)是PKC在体内的主要激活物。已知体内DAG有多条合成途径，高血糖状态下，主要通过de novo合成酶途径增加DAG的生成，进而激活PKC。活化的PKC再通过介导多种血管活性物质、生长因子等对血管组织产生一系列不良反应，引起血管的结构和功能改变，如内皮损伤、血管通透性增加、平滑肌收缩和增殖、单核-巨噬细胞粘附、基底膜沉积和增厚等，从而在糖尿病血管并发症中发挥重要作用。
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1 PKC在刺激血管活性物质生成方面
糖尿病高血糖通过PKC途径损伤血管内皮功能，特别是使具有舒张血管功能的一氧化氮(NO)释放减少 [2] 。糖尿病高血糖及糖化终产物可以通过PKC途径抑制视网膜血管内皮细胞NO合酶(NOS)的活性，减少NO释放，使视网膜的血流减少。在肾脏，高血糖诱导的PKC活化一方面对位于肾小球血管网、致密斑、髓袢细段的结构型NOS(cNOS)产生抑制作用，同时对位于肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞的诱导型NOS(iNOS)产生兴奋作用。这与糖尿病肾病早期的高滤过状态是一致的。PKC抑制剂可阻断高血糖对NO释放的减少，且这一作用在高血糖的早期比较明显。随着高血糖的持续，PKC抑制剂的这一作用逐渐减弱，提示还有其它因素参与高血糖后期的NO释放的抑制。
内皮素-1(ET-1)是一种内皮细胞分泌的具有强烈收缩血管作用的活性多肽，可对抗NO的舒张作用。同时还有促进细胞生长、增殖作用。PKC激动剂可以刺激动脉血管内皮的ET-1释放的增加。在经历较早期(4h)的分泌高峰后，呈逐渐下降趋势。而高血糖诱导的PKC活性增加可使ET-1的基因表达增加2倍以上 [3] ，进而改变局部的血流动力学状态，在糖尿病视网膜病变和肾脏病变中发挥作用。Chen等 [4] 的研究显示，高血糖诱导的血管通透性增加是由ET-1表达增加和肌动蛋白装配失调所致，而ET-1的表达增加是继发于PKC的活化。
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磷脂酶 2 (PLA 2 )在高血糖状况下，可以通过DAG-PKC途径活化，由无活性变为有活性。活化的PLA 2 促进花生四烯酸生成，再激活环氧化酶，生成PGI 2[5] ，产生血管扩张作用，参与糖尿病肾病早期的高滤过形成。同样，血小板内PKC介导的PLA 2 的活性增加也可以使血栓素合成酶活性增加，进而损伤血小板的致血管内皮舒张作用。
2 PKC在刺激细胞生长因子方面
血管内皮生长因子(VEGF)是由血管平滑肌分泌的三聚体糖蛋白，通过相应的受体发挥作用，具有增加血管通透性、单核细胞趋化及血管再生功能。持续的高血糖通过PKC依赖途径上调视网膜血管内皮和血管平滑肌细胞的VEGFmRNA的表达 [6] 。肾小球系膜细胞与平滑肌具有相似的性质，被认为是肾小球毛细血管的内皮细胞，故推测也应该有VEGF的受体。由于这种关系，使系膜细胞产生的VEGF可直接作用于肾小球内皮。Cha等 [7] 的研究证实了这一点。在高血糖条件下，系膜细胞的VEGF分泌明显升高，并在3h达到分泌的最高峰，随后逐渐下降。与在平滑肌研究中的结果是一致的。PKC抑制剂可阻断VEGF的过度表达，但在较长时间的高血糖情况或长期糖尿病状态下，VEGF可呈持续高分泌状态。这可能与糖尿病后期多种细胞因子、生长因子参与糖尿病病理改变有关。
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转移生长因子-β(TGF-β)也是一种多功能的调节蛋白。持续的高血糖状态及升高的糖化终产物可以通过PKC途径增加TGF-β的分泌，并由此启动一系列的病理反应，在多个环节上参与糖尿病肾病的发生。Tada等 [8] 在培养的人系膜细胞的研究中发现，高血糖通过PKC-TGF-β通路，刺激TSP-1(一种肾小球系膜外多功能糖蛋白)在转录水平的表达，从而使基膜增厚。糖化蛋白亦可以通过相同的通路刺激肾小球内皮细胞基底膜胶原的合成，同时降低其增殖能力，损伤其作为对抗有害循环物质的第一道屏障作用 [9] 。糖尿病高血糖在增加细胞外基质成分的同时还抑制其降解。通过相同的途径，活化的TGF-β改变基质金属蛋白酶(MMP)启动子的活性，降低MMP分泌，抑制其对胶原的降解作用 [10] 。此外，作为糖尿病肾脏病理的改变之一，肾小管间质的改变也不能忽视的。通过PKC-TGF-β信号通路，高血糖可抑制近曲小管细胞的增生 [11] 。
在PKC激活的多条信号传导途径中，促有丝分裂蛋白激酶(MAPK)作为体内信号传导通路之一，通过调节抑制细胞生长、细胞外基质基因表达等多种转录因子，在血管平滑肌细胞分化、增殖活动中起着十分重要的作用。大量的研究显示，MAPK可能参与糖尿病并发症的形成[12] 。高血糖条件下，系膜细胞通过PKC-α、ζ转位，激活MAPK，导致系膜细胞功能的紊乱。而血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素受体-1激活PKC [13] ，进而刺激MAPK四条通路之一的细胞外信号调节激酶(ERK)，参与平滑肌的生长、分化、转形。肾小球硬化的早期变化之一，就由循环的单核细胞通过粘附分子与其它配体相互作用后，结合到系膜细胞和内皮细胞上，在高葡萄糖浓度或甘露醇高渗条件下，通过PKC活化激活核因子-xB(NF-xB)，上调细胞内粘附分子-1在肾小球系膜细胞的表达，促进白细胞粘附到系膜细胞 [14] 。
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细胞内Ca 2+ 、pH值作为信号传递的第二信使，在维持细胞功能方面具有非常重要的意义。糖尿病高血糖对PKC的活化可以改变细胞内Ca 2+ 稳定和pH值，以及细胞膜上离子泵的功能，影响细胞的分化、增殖。PKC的活化介导高血糖对心肌的损伤，可以通过PKC-ET-1影响细胞内钙离子稳定、心肌细胞收缩、增殖等方面的效应，进而影响心脏功能。在培养的小鼠平滑肌细胞中，升高的血糖通过PKC-PLA 2 途径降低Na + -K + -ATP酶活性。Kowlurn等 [15] 的研究发现在视网膜组织，糖尿病高血糖所诱导的ATP酶活性降低可随PKC-β活性正常化而恢复，说明视网膜ATP酶的活性降低是继发于糖尿病PKC活性异常。其机制可能是通过PKC磷酸化Na + -K + -ATP酶的α-催化亚单位，降低酶活性。
由于PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用越来越受到人们的重视，因此，针对这一途径的治疗措施也成为人 们研究的重点。大量的研究显示，维生素E通过刺激DAG激酶活性，促使DAG向磷脂酸转化，进而降低对PKC的刺激 [16]，预防并改善视网膜血流动力学状态，减少尿蛋白，延缓糖尿病微血管病变的发展。血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利可预防性阻断糖尿病高血糖所致的PKC活性增加，减少蛋白尿 [17] 。而血管紧张素受体阻断剂通过干扰PKC在细胞内的转位，减低PKC的活性 [18] 。针对PKC本身的抑制剂研究也取得一定的进展。LY333531，一种选择性PKC抑制剂可以预防性阻断高血糖诱导的Na + -K + -ATP酶、Ca 2+ -ATP酶活性的降低。
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尽管PKC的发现已经有二十多年，但仍有很多问题没有搞清楚。比如不同异构体的PKC在体内的分布、各自的底物性质，特别是在不同病理性反应中的作用，以及在反应中与各种血管活性物质、生长因子、细胞因子、其它信号系统之间的相互关系、药物干预等，这都需要更系统、更全面的研究。
参考文献
1 Ikeda Y，Olsen G，Ziv E，et al.Celluar mechanism of nutritionally inˉduced insulin resistance in psammomys obesus:overexpression of protein kinase C in skeletal muscle precedes the onset of hyperinsulinemia and hyperglycemia.Diabetes
，2001，50:584-592.
, http://www.100md.com
2 De Vriese，Verbeuren TJ，Van de Voorde J，et al.Endothelial dysfuncˉtion in diabetes.Br J.Pharmacol，2000，Jul:1997:963-967.
3 Park J Y，Takahara N，Gabriele A，et al.Induction of endothelin-1exˉpression by glucose:An effect of protein kinase C activation.Diabetes，2000，49:1239-1248.
4 Chen S，Apostolova MD，Cherian MG，et al.Interaction of endothelin-1with vasoactive factorsin mediating glucose-induced increased permeˉability in endothelia cells.Lab Invest，2000，80:1311-1321.
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5 Keogh RJ，Dunlop ME，Larkins RG.Effect of inhibition of aldose reduˉtase on glucose flux，diacylglycerol formation，nitric oxide synthase，and phospholipase A 2 activation.Metabolism，1997，46:41-47.
6 Williams B，Gallacher B，Pate H，et al.Glucose induced protein kinase C activation regulates vascular permeability factormRNA expression and peptide production by human vascular smooth muscle cells in vitro.Diaˉbetes，1997，46:1497-1503.
, 百拇医药 7 Cha DR，Kim NH，Yoon JW，et al.Role of vascular endothelial growth factor in diabetic nephropathy.Kidney Int Suppl，2000，77:104-112.
8 Tada H，Kuboki K，Nomura K，et al.High glucose levels enhance TGF-β1-thrombospondin-1pathway in cultured human mesangial cells via mechanisms dependent on glucose-induced PKC activation.J Diabetes Complication，2001，15:193-197.
9 Chen S，CohenMP，Lautensl GT，et al.Glycated albumin stimulates TGF-β1production and protein kinase C in glomerular endothelial cells.Kidney Int，2001，59:1695-1705.
, 百拇医药
10 Mclennan SV，Fisher E，Martell SY，et al.Effect of glucose on matrix metalloproteinase and plasmin activities in mesangial cells:Possible role in diabetic nephropathy.Kidney Int，2000，Suppl77:S-81-87.
11 Park SH，Choi HJ，Lee JH，et al.High glucose inhibits renal proximal tubule cell proliferation and involves PKC，ovidative stress，and TGF-β1.Kidney Int，2001，59:1695-1705.
12 Tomlinson DR.Mitogen-activated protein kinase as glucose tranducers for diabetic complications.Diabetologia，1999，42:1271-1281.
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13 Wolf G，Ziyadeh FN.The role of angiotension II in diabetic nephropaˉthy:
Emphasis on nonhemo-dynamic mechanism.Am J Kidney Dis，1997，29:153-163.
14 Park CW，Kim HJ，Lee JW，et al.High glucose-induced intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)expression through an osmotic effect in rat mesangial cells is PKC-NF-xB-dependent.Diabetologia，2000，43:1544-1553.
15 Kowluru RN，Jirousek MK，Stramm L，et al.Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or experimental galactosemia:V.Relationship between Protein kinase C and ATPase.Diabetes，1998，47:464-469.
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16 Ganz MB，Seftel A.Glucose-induced changes in protein kinase C and nitric oxide are prevented by vitamin E.Am J Physiol，2000，278:146-152.
17 Osicka TM，Sianna YY，Panagiotopoulos S，et al.Prevention of albuˉminuria by aminoguanidine or remipril in streptozotocin-induced diaˉbeticrars is associated with the normalization of glomerular protein jiˉnase C.Diabetes，2000，49:87-93.
18 Malhotra A，D.Reich A，Nakouzi V，et al.Experimental diabetes is asˉsociatedwith functional activation protein kinase C and phosphorylation of troponin Iin the heart，which are prevented by angiotension II recepˉtor blackade.Circ Res，1997，1027-1033.
作者单位:100853北京解放军总医院
(收稿日期:2003-09-28)
(编辑 夫凡), 百拇医药(苏俊(综述))