健择在难治性非霍奇金淋巴瘤治疗中的应用研究
【摘要】 目的 观察健择联合顺铂、强的松治疗难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效。方法健择1000mg/m2 ，静滴，第1天和第8天;顺铂25mg/m 2 ，静滴，第1～3天;强的松60mg/m 2口服，第1～5天。治疗10例难治性非霍奇金淋巴瘤。以3～4周为1周期，每例患者至少连用3个周期。结果 全组共10例，CR2例，PR5例，总有效率70%。4例具有B类症状患者中，2例症状消失，1例明显改善，1例无改善。毒副反应主要是轻度的胃肠道反应和少数患者出现明显骨髓抑制。结论 健择联合顺铂、强的松治疗难治性非霍奇金淋巴瘤有较好的近期疗效，大部分患者可耐受其毒副反应，是值得临床进一步验证的补救性化疗方案。
关键词 非霍奇金淋巴瘤 健择 顺铂 强的松
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)08-0692-02
The clinical application of gemcitabine in the treatment
, http://www.100md.com
of refractory non-Hodgkin’s lymphoma
Huang Riping，Ma Shudong，Sheng Xinxiu，et al.
The People’s Hospital of Dao Xian，Hunan425300.
【Abstract】 Objective To study the effects of gemcitabine combined cisplatine and predinisone in the treatˉment of refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma(NHL).Methods A total of10patients with refractory NHL was reated with gemcitabine，1000mg/m 2 ，VD，d1，8;cisplatine，25mg/m 2 ，VD，d1～3;and prednisone，60mg/m2 ，po，d1～5.A cycles of the treatment was for three to four weeks.All patients received no less than three cycles of chemotherapy.Results CR2cases，PR5cases and total response rate was70%.Two patients’symptoms disapˉpeared，and1of4patients was alleviated of type B symptoms.The main side effects include mild myelosuppression and gastrointestinal effects.Conclusion The regimen of gemcitabine combined cisplatine and predinisone had better short-term therapeutic effects，and it is a rescue chemotherapy regimen to NHL.Most of the patients can tolerated the haematological toxicity.
, 百拇医药
Key words Non-Hodgkin’s lymphoma gemcitabine cisplatin
非霍奇金淋巴瘤经过
综合治疗后部分可达到完全缓解，其中有一部分起始就对化疗不敏感，进入中晚期后，即使使用二三线化疗方案，疗效也不令人满意。自2000年4月～2002年4月我们用新药健择联用顺铂、强的松对这部分患者进行化疗，取得了较好的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全组10例患者。其中男7例，女3例，年龄13～65岁，平均年龄45岁。临床分期(Ann Arbor.1971):ⅢA期2例，ⅢB期2例，ⅣA4例，ⅣB2例。T细胞来源3例，B细胞来源7例。原发部位:咽淋巴环4例，颈部2例，锁骨上2例，纵隔1例，胃肠道1例。均为经CHOP(CTX+ADM+或EPI+VCR+PDN)、BACOP(BLM+ADM+CTX+VCR+PDN)、ProMACE-CytaBOM(PDN+MTX+CR+ADM+CTX+Vp-16+Ara-C+VCR)方案化疗失败病例。Karnofˉsky评分均>60分。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 健择1000mg/m 2 ，加入生理盐水100ml中，静滴，第1天和第8天;顺铂25mg/m 2 ，加入生理盐水500ml中，静滴，适当水化和碱化，第1～3天;强的松片60mg/m 2 ，口服，第1～5天。每3～4周为1周期，全部患者均不少于3个周期。健择和顺铂每次用药前均用雷赛龙3mg加入生理盐水100ml中静滴止吐;如化疗后白细胞低于2×10 9 /L，或化疗前白细胞低于4×10 9 /L，则用G-CSF100μg皮下注射，1次/日，直至白细胞升至8×10 9 /L以上。
1.3 疗效及毒性评价 以临床物理检查及影像学检查(如X线片、B超、CT片、MRI)结果为依据，按WHO标准分为:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)。B类症状改善是指发热、盗汗好转持续4周以上。每周期化疗前化验血尿粪常规和肝肾功能检查胸片、心电图及腹部B超，化疗后复查血常规，每周1次。毒副反应按WHO标准，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。
, 百拇医药
2 结果
2.1 近期疗效 10例患者中，CR2例，占20%;PR5例，占50%;总有效率70%。1例ⅢA期和1例ⅢB期达CR;1例ⅢA期、1例ⅢB期、2例ⅣA期、1例ⅣB期达PR;2例ⅣA期为NC，1例ⅣB期为PD。
2.2 症状改善 4例具有B类症状患者中，2例症状消失，1例明显改善，1例无改善
2.3 毒副反应 白细胞下降Ⅰ度3例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例;贫血Ⅰ度1例;血小板下降Ⅰ度1例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。胃肠道反应:Ⅰ度8例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。心脏毒性:Ⅰ度1例。肝功能损害Ⅰ度1例。轻度耳鸣1例。肾毒性1例(轻度Cr升高)。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤一般需接受综合性治疗，即放疗、化疗、甚至手术治疗等。到中晚期时以联合化疗为主 [1，2] 。在恶性淋巴瘤化疗过程中，产生了以CHOP方案为金标准的化疗方案 [3] ，但该方案在非霍奇金淋巴瘤治疗中完全缓解率为60%左右，其余病例则化疗失败。这部分难治性非霍奇金淋巴瘤患者，常启用二、三化疗方案，而这些化疗方案常常是加大药物剂量或者是增加药物种类，同时需G-CSF或GM-CSF支持，如IMVp-16(IFO+MTX+Vp-16)、MIME(Me-GAG+IFO+MTX+Vp-16)或MINE(Me-GAG+IFO+MIT+Vp-16)、ESHAP(Vp-16+metastab+Ara-C+DDP)等，其完全缓解率为20%～40%，但获得长时间缓解不超过10% [2，4～6] 。
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健择是一种阿糖胞苷类似物，它的原形物在体内通过脱氧胞苷激酶代谢为具有抗肿瘤活性的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，前者通过核糖核苷酸还原酶抑制脱氧核苷酸三磷酸的合成，从而影响正常的DNA合成;后者与脱氧胞苷三磷酸竞争渗入DNA，使DNA链断裂。健择对非小细胞肺癌和晚期胰腺癌具有良好的抗肿瘤疗效，毒性反应低，这在临床中得到验证。1988年Bemell等 [7] 用单药健择治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤，化疗1～2周期后，有1例完全缓解，2例部分缓解，提示健择在这类疾病治疗中值得注意;而健择治疗非霍奇金淋巴瘤国内罕见报道，阿糖胞苷在非霍奇金淋巴瘤的化疗中也是一种有效的药物，因此，健择联合其他抗肿瘤药物在治疗难治性非霍奇金淋巴瘤中值得一试。在难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗中，我们联合应用健择、顺铂、强的松治疗10例患者，结果显示，CR2例，PR5例，总有效率70%。化疗毒副反应主要为轻度贫血和骨髓抑制，但大部分患者可耐受。本方法比健择单药治疗难治性非霍奇金淋巴瘤疗效(20%) [8] 有显著提高，化疗毒性无明显增加，且B类症状明 显改善，提高了患者的生存质量，显示了较高的近期疗效。值得注意的是6例Ⅳ期病例无一例达CR，而NC和PD者均为Ⅳ期病例，说明一线化疗不敏感及进入中晚期的化疗失败者预后不佳。
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综上所述，健择、顺铂、强的松联合化疗方案为难治性非霍奇金淋巴瘤的补救性治疗提供了一种可选择的化疗方案，值得临床进一步验证，远期疗效有待进一步观察。
参考文献
1 Artelli M，De Svissatic G.Current gudelines for the management of agˉgressive non-Hodgkin’slymphoma.Drugs，1997，53:957-972.
2 Kimby E，Brandt L，Nygren P，et al.A systematic overview of chemotherapy effects inaggressivenon-Hodgkin’s lymphoma.Acta Oncol，2001，40:198-212.
3 Mckelvey EM，Gottileb JA，Wilson HE，et al.Hydroxydaunomycin(Adriˉamycin)combination chemotherapy in malignant lyphoma.Cancer，1976，38:1484-1493.
, 百拇医药
4 De Lord C，Newland AC，Linch DC，et al.Failure of IMV-16as second-line treatment for relapsed orrefractory high grade non-Hodgkin’s lymphoma.Hematol Oncol，1992，10:81-86.
5 Enblad G，Hagberg H，Glimelius B.Methyl-GAG，ifosfamide，methotrexate and etoposide(MIME)as salvage therapy for non-Hodgkin’s lymphomas:a Swedish national prospective study.Swedish Lymphoma Study Group.Acta Oncol，1996，35:165-170.
6 Velasquez WS，McLaughlin P，Tucker S，et al.ESHAP-an effective chemotherapy regimin in refractory and relapsing lymphoma:a4-year follow-up study.J Clin Oncol，1994，12:1169-1176.
, http://www.100md.com
7 Bemell P，Ohm L.Promising activity of gemcitabine in refractory high-gradenon-Hodgkin’s lymphoma.Br J Haematol，1998，101:203-204.
8 Fossa A，Santoro A，Hiddemann W，et al.Gemcitabine as a signle agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.J Clin Oncol，1999，17:3786-3792.
作者单位:1 425300 湖南省道县人民医院
2 510515 广州第一军医大学南方医院肿瘤科
(收稿日期:2003-08-19)
(编辑 刘娜), http://www.100md.com(黄日平)
关键词 非霍奇金淋巴瘤 健择 顺铂 强的松
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)08-0692-02
The clinical application of gemcitabine in the treatment
, http://www.100md.com
of refractory non-Hodgkin’s lymphoma
Huang Riping，Ma Shudong，Sheng Xinxiu，et al.
The People’s Hospital of Dao Xian，Hunan425300.
【Abstract】 Objective To study the effects of gemcitabine combined cisplatine and predinisone in the treatˉment of refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma(NHL).Methods A total of10patients with refractory NHL was reated with gemcitabine，1000mg/m 2 ，VD，d1，8;cisplatine，25mg/m 2 ，VD，d1～3;and prednisone，60mg/m2 ，po，d1～5.A cycles of the treatment was for three to four weeks.All patients received no less than three cycles of chemotherapy.Results CR2cases，PR5cases and total response rate was70%.Two patients’symptoms disapˉpeared，and1of4patients was alleviated of type B symptoms.The main side effects include mild myelosuppression and gastrointestinal effects.Conclusion The regimen of gemcitabine combined cisplatine and predinisone had better short-term therapeutic effects，and it is a rescue chemotherapy regimen to NHL.Most of the patients can tolerated the haematological toxicity.
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Key words Non-Hodgkin’s lymphoma gemcitabine cisplatin
非霍奇金淋巴瘤经过
综合治疗后部分可达到完全缓解，其中有一部分起始就对化疗不敏感，进入中晚期后，即使使用二三线化疗方案，疗效也不令人满意。自2000年4月～2002年4月我们用新药健择联用顺铂、强的松对这部分患者进行化疗，取得了较好的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全组10例患者。其中男7例，女3例，年龄13～65岁，平均年龄45岁。临床分期(Ann Arbor.1971):ⅢA期2例，ⅢB期2例，ⅣA4例，ⅣB2例。T细胞来源3例，B细胞来源7例。原发部位:咽淋巴环4例，颈部2例，锁骨上2例，纵隔1例，胃肠道1例。均为经CHOP(CTX+ADM+或EPI+VCR+PDN)、BACOP(BLM+ADM+CTX+VCR+PDN)、ProMACE-CytaBOM(PDN+MTX+CR+ADM+CTX+Vp-16+Ara-C+VCR)方案化疗失败病例。Karnofˉsky评分均>60分。
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1.2 治疗方法 健择1000mg/m 2 ，加入生理盐水100ml中，静滴，第1天和第8天;顺铂25mg/m 2 ，加入生理盐水500ml中，静滴，适当水化和碱化，第1～3天;强的松片60mg/m 2 ，口服，第1～5天。每3～4周为1周期，全部患者均不少于3个周期。健择和顺铂每次用药前均用雷赛龙3mg加入生理盐水100ml中静滴止吐;如化疗后白细胞低于2×10 9 /L，或化疗前白细胞低于4×10 9 /L，则用G-CSF100μg皮下注射，1次/日，直至白细胞升至8×10 9 /L以上。
1.3 疗效及毒性评价 以临床物理检查及影像学检查(如X线片、B超、CT片、MRI)结果为依据，按WHO标准分为:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)。B类症状改善是指发热、盗汗好转持续4周以上。每周期化疗前化验血尿粪常规和肝肾功能检查胸片、心电图及腹部B超，化疗后复查血常规，每周1次。毒副反应按WHO标准，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。
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2 结果
2.1 近期疗效 10例患者中，CR2例，占20%;PR5例，占50%;总有效率70%。1例ⅢA期和1例ⅢB期达CR;1例ⅢA期、1例ⅢB期、2例ⅣA期、1例ⅣB期达PR;2例ⅣA期为NC，1例ⅣB期为PD。
2.2 症状改善 4例具有B类症状患者中，2例症状消失，1例明显改善，1例无改善
2.3 毒副反应 白细胞下降Ⅰ度3例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例;贫血Ⅰ度1例;血小板下降Ⅰ度1例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。胃肠道反应:Ⅰ度8例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。心脏毒性:Ⅰ度1例。肝功能损害Ⅰ度1例。轻度耳鸣1例。肾毒性1例(轻度Cr升高)。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤一般需接受综合性治疗，即放疗、化疗、甚至手术治疗等。到中晚期时以联合化疗为主 [1，2] 。在恶性淋巴瘤化疗过程中，产生了以CHOP方案为金标准的化疗方案 [3] ，但该方案在非霍奇金淋巴瘤治疗中完全缓解率为60%左右，其余病例则化疗失败。这部分难治性非霍奇金淋巴瘤患者，常启用二、三化疗方案，而这些化疗方案常常是加大药物剂量或者是增加药物种类，同时需G-CSF或GM-CSF支持，如IMVp-16(IFO+MTX+Vp-16)、MIME(Me-GAG+IFO+MTX+Vp-16)或MINE(Me-GAG+IFO+MIT+Vp-16)、ESHAP(Vp-16+metastab+Ara-C+DDP)等，其完全缓解率为20%～40%，但获得长时间缓解不超过10% [2，4～6] 。
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健择是一种阿糖胞苷类似物，它的原形物在体内通过脱氧胞苷激酶代谢为具有抗肿瘤活性的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，前者通过核糖核苷酸还原酶抑制脱氧核苷酸三磷酸的合成，从而影响正常的DNA合成;后者与脱氧胞苷三磷酸竞争渗入DNA，使DNA链断裂。健择对非小细胞肺癌和晚期胰腺癌具有良好的抗肿瘤疗效，毒性反应低，这在临床中得到验证。1988年Bemell等 [7] 用单药健择治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤，化疗1～2周期后，有1例完全缓解，2例部分缓解，提示健择在这类疾病治疗中值得注意;而健择治疗非霍奇金淋巴瘤国内罕见报道，阿糖胞苷在非霍奇金淋巴瘤的化疗中也是一种有效的药物，因此，健择联合其他抗肿瘤药物在治疗难治性非霍奇金淋巴瘤中值得一试。在难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗中，我们联合应用健择、顺铂、强的松治疗10例患者，结果显示，CR2例，PR5例，总有效率70%。化疗毒副反应主要为轻度贫血和骨髓抑制，但大部分患者可耐受。本方法比健择单药治疗难治性非霍奇金淋巴瘤疗效(20%) [8] 有显著提高，化疗毒性无明显增加，且B类症状明 显改善，提高了患者的生存质量，显示了较高的近期疗效。值得注意的是6例Ⅳ期病例无一例达CR，而NC和PD者均为Ⅳ期病例，说明一线化疗不敏感及进入中晚期的化疗失败者预后不佳。
, http://www.100md.com
综上所述，健择、顺铂、强的松联合化疗方案为难治性非霍奇金淋巴瘤的补救性治疗提供了一种可选择的化疗方案，值得临床进一步验证，远期疗效有待进一步观察。
参考文献
1 Artelli M，De Svissatic G.Current gudelines for the management of agˉgressive non-Hodgkin’slymphoma.Drugs，1997，53:957-972.
2 Kimby E，Brandt L，Nygren P，et al.A systematic overview of chemotherapy effects inaggressivenon-Hodgkin’s lymphoma.Acta Oncol，2001，40:198-212.
3 Mckelvey EM，Gottileb JA，Wilson HE，et al.Hydroxydaunomycin(Adriˉamycin)combination chemotherapy in malignant lyphoma.Cancer，1976，38:1484-1493.
, 百拇医药
4 De Lord C，Newland AC，Linch DC，et al.Failure of IMV-16as second-line treatment for relapsed orrefractory high grade non-Hodgkin’s lymphoma.Hematol Oncol，1992，10:81-86.
5 Enblad G，Hagberg H，Glimelius B.Methyl-GAG，ifosfamide，methotrexate and etoposide(MIME)as salvage therapy for non-Hodgkin’s lymphomas:a Swedish national prospective study.Swedish Lymphoma Study Group.Acta Oncol，1996，35:165-170.
6 Velasquez WS，McLaughlin P，Tucker S，et al.ESHAP-an effective chemotherapy regimin in refractory and relapsing lymphoma:a4-year follow-up study.J Clin Oncol，1994，12:1169-1176.
, http://www.100md.com
7 Bemell P，Ohm L.Promising activity of gemcitabine in refractory high-gradenon-Hodgkin’s lymphoma.Br J Haematol，1998，101:203-204.
8 Fossa A，Santoro A，Hiddemann W，et al.Gemcitabine as a signle agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.J Clin Oncol，1999，17:3786-3792.
作者单位:1 425300 湖南省道县人民医院
2 510515 广州第一军医大学南方医院肿瘤科
(收稿日期:2003-08-19)
(编辑 刘娜), http://www.100md.com(黄日平)