羟喜树碱联合维拉帕米玻璃体内注射的临床应用研究
【摘要】 目的 应用一定剂量的羟喜树碱(HCPT)，维拉帕米(Ver)在玻璃体切割术中注入玻璃体腔内，观察对玻璃体增殖物的抑制作用。方法 对51只眼视网膜脱离体伴增生性玻璃体视网膜病变PVR的患者施行玻璃体手术加玻璃体腔内药物注射，与单纯手术组37只眼视网膜脱离伴PVR做对比观察。结果 手术加注药组与单纯手术组比较，术后3～5个月随访治愈率分别为88.23%，70.27%，两组比较差异有显著性(P<0.05)。视网膜表面增生膜和网膜下机化膜比术前加重的发生率分别为13.72%，34.43%，两组比较差异有显著性(P<0.05)，手术加注药组无严重的并发症。结论 提示羟喜树碱联合维拉帕米玻璃体腔内注射将是防治PVR的一种很有效的方法。
关键词 羟喜树碱(HCPT) 维拉帕米(Ver) 玻璃体腔内注射 增生性玻璃体视网膜病变
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)14-1278-03
, http://www.100md.com
Intravitreal injection of hydroxycamptothecin and verapamil
in treatment of proliferative vitreoretinopathy
Rong Ao，Bi Yanlong，Li Wen，et al.
Department of Ophthalmology，Tongji Hospital of Tongji University，Shanghai200065.
【Abstract】 Objective To investigate the inhibitory effect of intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and verapamil(Ver)on proliferative vitreoretinopathy.Methods Fifty-one eyes with retinal detachment complicated withproliferative vitreoretinopathy underwent surgery and intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and verapamill(Ver)and follow-up for3～5months.The curative effect was compared with that of purely surgery on37eyes with retinal detachment complicated with PVR.Results Retinal reattachment was found in most eyes in both groups postoperatively.The cure rate was88.23%in the surgery plus injection group and was70.2%in purely surgery group respectively(P<0.05).The worsening rate of epiretinal membrane and subretinal membrane was13.72%in the surgery plus injection group and32.43%in the purely surgery group respectively(P<0.05).Conˉclusion Intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and Verapamil(Ver)is effective against proliferative vitreoretinopathy.
, 百拇医药
Key words hydroxycamptothecin verapamil vitreous body injection proliferative vitreoretinopathy
增生性玻璃体视网膜病变(PVR)的发病机制是视网膜表面，玻璃体后面及视网膜下广泛纤维增殖膜收缩、牵拉 [1～3] 。是原发性视网膜脱离常见的并发症及复位手术失败的主要原因，也是眼球后部穿孔伤和各种原因引起的玻璃体积血并发牵引
性视网膜脱离的病变基础 [4，5] 。玻璃体切割联合视网膜复位手术目前虽已有较高的成功率，可以去除玻璃体内增生物，但不能阻止细胞的继续增殖，术后复发常有发生 [4] 。本研究在动物实验及以往有关药物的临床应用研究的基础上 [6～9] ，自2000年起，应用HCPT联合维拉帕米在安全剂量下，施行玻璃体切割术中的玻璃体内注射，达到术后进一步抑制细胞增殖反应的目的，获得较满意效果，现总结如下。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 (1)手术加注药组:51例(51只眼)，术前均告知患者及家属，并知情同意，其中，男35例，女16例，年龄19～72岁，平均55.2岁。屈光状态:高度近视眼33眼，中度近视15眼，轻度近视或正常眼3眼，孔源性视网膜脱离合并玻璃体浓缩，机化牵引38眼，黄斑裂孔或合并 周边裂孔者6只眼，玻璃体出血机化伴牵引性视网膜脱离，孔不明确者7眼。PVR分级为:C 2 ～C 3 级25眼，C 3 级17眼，D级9眼。(2)单纯手术组:37例(37只眼)，男24例，女13例，年龄22～74岁，平均51.1岁，屈光状态:高度近视21眼，中度近视12眼，轻度近视或正视眼4眼。孔源性视网膜脱离合并玻璃体机化牵引，浓缩者24眼，黄斑孔或合并周边裂孔9眼，玻璃体出血机化，伴牵引性视网膜脱离，孔不明确者4眼。PVR分级为:C 2 ～C 3 级19眼，C 3 级12眼，D级6眼。
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1.2 材料 (1)药品HCPT:10-HCPT注射液(湖北黄石飞云制药公司生产)，维拉帕米(Ver)，盐酸维拉帕米(上海禾丰制药公司生产)，应用时稀释至玻璃体浓度为5mg/L(混合时剂量各半):药物混合后用1ml注射器抽取0.1ml备用。(2)手术设备:Storz3422型眼科显微手术系统和可以人眼底氩离子激光仪用于玻璃体切除术、全气液交换术及眼内激光光凝术。
1.3 方法
1.3.1 手术方法 手术均施行标准三通道闭合式玻璃体切割术加剥膜、全气液交换术、眼内光凝、眼内填充术。手术均由同一位经验丰富的熟练术者进行，术中膜剥除尽量充分，必要时应用全氟萘烷(重水)和行视网膜切开。有7眼联合白内障超声乳化加人工晶体植入术，9只眼联合晶体切割术。施行硅油填充者59眼，用长效膨胀气体C 3 F 8 填充者29眼。
1.3.2 注药方法 在无菌状态下将10-HCPT和维拉帕米稀释至浓度各为5mg/L。等量混合，抽入结核菌素注射器内0.1～0.2ml，注射时机选择在全气液交换后，此时选用31/2针头，在手术显微镜下从颞上方或鼻上方角巩膜缘后3.5～4.0mm，睫状体扁平部进针，针尖指向眼球中心，避免损伤晶状体，使针尖斜面向上，在瞳孔区见到针尖后退针少许，将药物缓缓注入0.1ml。拔出针头，然后按常规方法注入硅油或C 3 F 8 膨胀气体，结束手术。所有患者均在术后1年内每月行眼底镜及眼压检查，主要观察术眼的视网膜复位情况，视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况。部分患者行眼底照相，并进行相应的比较分析。
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1.3.3 统计学处理 本研究观察术后3～5个月，2组病人的治愈率、2组病人的视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况以及2组病人硅油取出术后复发性网脱的发生率，二组比较均用X 2 检验。
2 结果
2.1 视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况 术后3～5个月随访观察眼底，发现手术加注药组有7例视网膜表面增殖膜和网膜下机化膜较术前明显，发生率为13.72%，而单纯手术组则出现11例，达32.43%，两组比较差异有显著性(P<0.05)。
2.2 视网膜复位 (1)手术加药组:术后1周～1个月51只眼48眼达解剖复位，3～5个月后，共有6眼发生复发性视网膜脱离，治愈率88.23%。而单纯手术组:术后1周～1个月，亦有33眼达视网膜解剖复位，但3～5个月后，有11眼发生复发性视网膜脱离，治愈率70.2%，二组治愈率比较差异有显著性(P<0.05)。(2)硅油取出术后，复发网脱的发生率，手术加注药组共有12例患者6～12个月内取出硅油，硅油取出术后1个月内复发网脱2眼;单纯手术组9眼取出硅油术后1月内复发1眼，二组比较差异无显著性(P>0.05)。(3)二组治愈率与病例条件有关，即与PVR分级有关。手术加注药组6例复发视网膜脱离及硅油取出术后2例患者，PVR D级5眼，C 3 级4眼;而单纯手术组复发11例患者中，PVR D级4眼，C 2 ～C 3 级3眼，C 3 级4眼;行硅油取出术后1例复发为术前C 3 级。
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2.3 视力 3～5个月随访发现手术加注药组40例，单纯手术组23例，视网膜复位眼视力均有不同程度提高，其中矫正视力0.2～0.5者，手术加注药组19例，单纯手术组10例。2.4 并发症 (1)手术加注药组有6例出现视网膜少量散在的点状出血灶，8周左右均消失。(2)手术加注药组在术后1月后有3眼出现轻度黄斑水肿，持续约8～10周逐渐好转，而单纯手术组无类似情况发生。(3)手术加注药组2例，单纯手术组3例，术后3天发生晶体后囊膜黄白色放射状浑浊，均为C 3 F 8 注气术后的病例，浑浊全部随气液吸收后自动好转，未影响预后。
3 讨论
目前，在研究药物防治PVR方面，体外筛选或动物实验的药物包括抗代谢药，皮质类固醇，钙离子拮抗剂和维甲酸等，均显示了不同程度的效果。其中抗代谢药的抑制效 果最强，国内荣翱等人在几种药物经动物实验体外筛选后 [7，8] ，选用了阿霉素联合地塞米松为临床试验用药，得到满意效果 [9] 。但是传统抗代谢药物都具有一定的细胞毒性，且抑制了所有细胞都具有的微管转运、RNA或DNA合成过程 [1，2，10] ，所以，寻找新型抗代谢药的应用是必要的。
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笔者经过药物的动物实验及体外筛选后 [6] ，选用10-羟喜树碱联合维拉帕米在玻璃体切割联合视网膜复位手术中采取玻璃体腔直接给药的方式，作为临床试验用药，得到满意的效果。本研究设计采用了新型DNA拓扑异构酶阻滞剂-HCPT和钙离子拮抗剂维拉帕米(Ver)联合临床应用。HCPT是喜树碱的羟基衍生物，其抑制肿瘤作用较喜树碱(comptothecin，CPT)强，抗瘤谱较广，毒性作用轻，临床上肿瘤化疗时剂量应用较小，是新型的抗肿瘤药物。HCPT可抑制DNA拓扑异构酶-I，使DNA断裂。对细胞周期S期有明显的抑制作用，对G 1 和G 2 期也有影响，为细胞周期特异性药物，与常用的抗癌药物无交叉耐药性。但是在HCPT对肿瘤细胞的细胞毒性研究中发现，其作用一定时间后，细胞就会有MDR现象(MDR即细胞的抗药性，或药物的易失效性)，从而大大减弱HCPT的药效 [3，11，12] 。而维拉帕米系钙离子拮抗剂，Ca 2+ 是细胞增生的启动因子，其浓度变化对细胞生长及有丝分裂具有调控作用，同时第二信使Ca 2+ 的变化是PVR发病机制之一 [5，6，10] 。有人证明Ca 2+ 拮抗剂Ver，三氟拉嗪可启动FB细胞内原胶原酶基因表达，显著增加细胞内原胶原酶的含量，使细胞由极性态向球形态转变，从而抑制FB的活。Ver不但具有上述作用，它还是典型的细胞MDR调节剂，即通过降低mdr-1mRNA表达，进而减少P-170糖蛋白的产生，从而抑制细胞MDR的表达 [5，10] 。我们设计采用HCPT联合Ver玻璃体内用药，正是考虑Ver很可能会阻滞HCPT的细胞抗药性或药物的易失效性(MDR)，从而使HCPT和Ver的抑制细胞增殖作用充分体现，还可使两种作用机制不同的药物联合应用时剂量减少，毒副作用减轻，作用强度扩大。
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本研究结果表明，HCPT联合Ver局部玻璃体眼内注射确实能有效的抑制玻璃体及视网膜表面的增生反应。而且，这两种药物均不溶于硅油，眼内注入硅油和C 3 F 8 膨胀气体气后，即嘱病人俯卧位保持1～2周，使眼球呈向下位置，一方面可使眼内填充物达到较好的顶压视网膜的作用;另一方面硅油填充于眼内的油泡形成的表面张力和C 3 F 8 在玻璃体腔内膨胀后形成气泡，其较强的表面张力均可使注入的药物很均匀地分布于视网膜表面，从而起到良好的效果。至于注射药物带来的一些可能并发症，如视网膜的点、片状出血和黄斑水肿等，如何避免和防治以及注射药物剂量和注药时机的关系等等，今后仍有待进一步研究。
参考文献
1 Pastor JG.Proliferative vitreoretinopathy:an overview.Surg Ophthal，1998，43，3-17.
, 百拇医药
2 Leaver PK.Proliferative vitreoretinopathy(Editorils).Br J Ophthalmol，1995，79:871-872.
3 Liu W，Zhang R Upregulation of P 21 WAF1/CIP1in human breast canˉcer cell lines MCF-7and MDA-MB-468undergoing apoptosis inˉduced by natural product anticancer drugs10-hydroxycamptothecin and camptothecin through P 53 -dependent and independent pathways.Int J Oncol，1998，12:4.793-804.4 Leaver PK.The treatment
of vitreoretinal scar tissue.Eye，1994，8:210-216.
, http://www.100md.com
5 姜彩辉，张卯年，等.维拉帕米防治外伤性增殖性玻璃体视网膜病变的实验研究.中华眼底病杂志，1999，15(2):69.
6 毕燕龙，荣翱，等.HCPT联合Ver诱导兔结膜成纤维细胞的凋亡实验研究.眼科新进展，2002，22(1):18-20.
7 荣翱，李锦文.阿霉素眼内注射剂量的实验研究.中华眼科杂志，1997，33(1):55.
8 荣翱，李锦文.阿霉素联合地塞米松防治增殖性玻璃体视网膜病变的实验研究.眼科新进展，1998，18:77-79.
9 荣翱，李锦文.阿霉素联合地塞米松玻璃体内注射的临床应用. 中华医学杂志，2002，82(8):546-548.
10 Joly P，Lallemand A，Oumhamed Z.Effects of verapamil and S9788on MDR-1mRNA expression studied by in situ hybridization.Anticancer Res，1996，16:6B，3609-3614.
, 百拇医药
11 Mattern MR，Hofmann GA，Polsky RM，et al.In vitro and in vivo efˉfects of clinically important camptothecin analogues on multidrug-reˉsistant cell.Oncol Res，1993，5:12，467-474.
12 Tanizawa A，Pommier Y.Topoisomerase I alteration in a camptothecin-resistant cell line derived from Chinese hamster Dc3F cells in culˉture.Cancer Res，1992，52:1848-1854.
作者单位:1 200065 上海同济大学附属同济医院
2 上海同济大学附属铁路医院
(编 辑 清泉), 百拇医药
关键词 羟喜树碱(HCPT) 维拉帕米(Ver) 玻璃体腔内注射 增生性玻璃体视网膜病变
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)14-1278-03
, http://www.100md.com
Intravitreal injection of hydroxycamptothecin and verapamil
in treatment of proliferative vitreoretinopathy
Rong Ao，Bi Yanlong，Li Wen，et al.
Department of Ophthalmology，Tongji Hospital of Tongji University，Shanghai200065.
【Abstract】 Objective To investigate the inhibitory effect of intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and verapamil(Ver)on proliferative vitreoretinopathy.Methods Fifty-one eyes with retinal detachment complicated withproliferative vitreoretinopathy underwent surgery and intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and verapamill(Ver)and follow-up for3～5months.The curative effect was compared with that of purely surgery on37eyes with retinal detachment complicated with PVR.Results Retinal reattachment was found in most eyes in both groups postoperatively.The cure rate was88.23%in the surgery plus injection group and was70.2%in purely surgery group respectively(P<0.05).The worsening rate of epiretinal membrane and subretinal membrane was13.72%in the surgery plus injection group and32.43%in the purely surgery group respectively(P<0.05).Conˉclusion Intravitreal injection of hydroxycamptothecin(HCPT)and Verapamil(Ver)is effective against proliferative vitreoretinopathy.
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Key words hydroxycamptothecin verapamil vitreous body injection proliferative vitreoretinopathy
增生性玻璃体视网膜病变(PVR)的发病机制是视网膜表面，玻璃体后面及视网膜下广泛纤维增殖膜收缩、牵拉 [1～3] 。是原发性视网膜脱离常见的并发症及复位手术失败的主要原因，也是眼球后部穿孔伤和各种原因引起的玻璃体积血并发牵引
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1 对象与方法
1.1 对象 (1)手术加注药组:51例(51只眼)，术前均告知患者及家属，并知情同意，其中，男35例，女16例，年龄19～72岁，平均55.2岁。屈光状态:高度近视眼33眼，中度近视15眼，轻度近视或正常眼3眼，孔源性视网膜脱离合并玻璃体浓缩，机化牵引38眼，黄斑裂孔或合并 周边裂孔者6只眼，玻璃体出血机化伴牵引性视网膜脱离，孔不明确者7眼。PVR分级为:C 2 ～C 3 级25眼，C 3 级17眼，D级9眼。(2)单纯手术组:37例(37只眼)，男24例，女13例，年龄22～74岁，平均51.1岁，屈光状态:高度近视21眼，中度近视12眼，轻度近视或正视眼4眼。孔源性视网膜脱离合并玻璃体机化牵引，浓缩者24眼，黄斑孔或合并周边裂孔9眼，玻璃体出血机化，伴牵引性视网膜脱离，孔不明确者4眼。PVR分级为:C 2 ～C 3 级19眼，C 3 级12眼，D级6眼。
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1.2 材料 (1)药品HCPT:10-HCPT注射液(湖北黄石飞云制药公司生产)，维拉帕米(Ver)，盐酸维拉帕米(上海禾丰制药公司生产)，应用时稀释至玻璃体浓度为5mg/L(混合时剂量各半):药物混合后用1ml注射器抽取0.1ml备用。(2)手术设备:Storz3422型眼科显微手术系统和可以人眼底氩离子激光仪用于玻璃体切除术、全气液交换术及眼内激光光凝术。
1.3 方法
1.3.1 手术方法 手术均施行标准三通道闭合式玻璃体切割术加剥膜、全气液交换术、眼内光凝、眼内填充术。手术均由同一位经验丰富的熟练术者进行，术中膜剥除尽量充分，必要时应用全氟萘烷(重水)和行视网膜切开。有7眼联合白内障超声乳化加人工晶体植入术，9只眼联合晶体切割术。施行硅油填充者59眼，用长效膨胀气体C 3 F 8 填充者29眼。
1.3.2 注药方法 在无菌状态下将10-HCPT和维拉帕米稀释至浓度各为5mg/L。等量混合，抽入结核菌素注射器内0.1～0.2ml，注射时机选择在全气液交换后，此时选用31/2针头，在手术显微镜下从颞上方或鼻上方角巩膜缘后3.5～4.0mm，睫状体扁平部进针，针尖指向眼球中心，避免损伤晶状体，使针尖斜面向上，在瞳孔区见到针尖后退针少许，将药物缓缓注入0.1ml。拔出针头，然后按常规方法注入硅油或C 3 F 8 膨胀气体，结束手术。所有患者均在术后1年内每月行眼底镜及眼压检查，主要观察术眼的视网膜复位情况，视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况。部分患者行眼底照相，并进行相应的比较分析。
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1.3.3 统计学处理 本研究观察术后3～5个月，2组病人的治愈率、2组病人的视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况以及2组病人硅油取出术后复发性网脱的发生率，二组比较均用X 2 检验。
2 结果
2.1 视网膜表面增殖膜和视网膜下机化膜的发生情况 术后3～5个月随访观察眼底，发现手术加注药组有7例视网膜表面增殖膜和网膜下机化膜较术前明显，发生率为13.72%，而单纯手术组则出现11例，达32.43%，两组比较差异有显著性(P<0.05)。
2.2 视网膜复位 (1)手术加药组:术后1周～1个月51只眼48眼达解剖复位，3～5个月后，共有6眼发生复发性视网膜脱离，治愈率88.23%。而单纯手术组:术后1周～1个月，亦有33眼达视网膜解剖复位，但3～5个月后，有11眼发生复发性视网膜脱离，治愈率70.2%，二组治愈率比较差异有显著性(P<0.05)。(2)硅油取出术后，复发网脱的发生率，手术加注药组共有12例患者6～12个月内取出硅油，硅油取出术后1个月内复发网脱2眼;单纯手术组9眼取出硅油术后1月内复发1眼，二组比较差异无显著性(P>0.05)。(3)二组治愈率与病例条件有关，即与PVR分级有关。手术加注药组6例复发视网膜脱离及硅油取出术后2例患者，PVR D级5眼，C 3 级4眼;而单纯手术组复发11例患者中，PVR D级4眼，C 2 ～C 3 级3眼，C 3 级4眼;行硅油取出术后1例复发为术前C 3 级。
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2.3 视力 3～5个月随访发现手术加注药组40例，单纯手术组23例，视网膜复位眼视力均有不同程度提高，其中矫正视力0.2～0.5者，手术加注药组19例，单纯手术组10例。2.4 并发症 (1)手术加注药组有6例出现视网膜少量散在的点状出血灶，8周左右均消失。(2)手术加注药组在术后1月后有3眼出现轻度黄斑水肿，持续约8～10周逐渐好转，而单纯手术组无类似情况发生。(3)手术加注药组2例，单纯手术组3例，术后3天发生晶体后囊膜黄白色放射状浑浊，均为C 3 F 8 注气术后的病例，浑浊全部随气液吸收后自动好转，未影响预后。
3 讨论
目前，在研究药物防治PVR方面，体外筛选或动物实验的药物包括抗代谢药，皮质类固醇，钙离子拮抗剂和维甲酸等，均显示了不同程度的效果。其中抗代谢药的抑制效 果最强，国内荣翱等人在几种药物经动物实验体外筛选后 [7，8] ，选用了阿霉素联合地塞米松为临床试验用药，得到满意效果 [9] 。但是传统抗代谢药物都具有一定的细胞毒性，且抑制了所有细胞都具有的微管转运、RNA或DNA合成过程 [1，2，10] ，所以，寻找新型抗代谢药的应用是必要的。
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笔者经过药物的动物实验及体外筛选后 [6] ，选用10-羟喜树碱联合维拉帕米在玻璃体切割联合视网膜复位手术中采取玻璃体腔直接给药的方式，作为临床试验用药，得到满意的效果。本研究设计采用了新型DNA拓扑异构酶阻滞剂-HCPT和钙离子拮抗剂维拉帕米(Ver)联合临床应用。HCPT是喜树碱的羟基衍生物，其抑制肿瘤作用较喜树碱(comptothecin，CPT)强，抗瘤谱较广，毒性作用轻，临床上肿瘤化疗时剂量应用较小，是新型的抗肿瘤药物。HCPT可抑制DNA拓扑异构酶-I，使DNA断裂。对细胞周期S期有明显的抑制作用，对G 1 和G 2 期也有影响，为细胞周期特异性药物，与常用的抗癌药物无交叉耐药性。但是在HCPT对肿瘤细胞的细胞毒性研究中发现，其作用一定时间后，细胞就会有MDR现象(MDR即细胞的抗药性，或药物的易失效性)，从而大大减弱HCPT的药效 [3，11，12] 。而维拉帕米系钙离子拮抗剂，Ca 2+ 是细胞增生的启动因子，其浓度变化对细胞生长及有丝分裂具有调控作用，同时第二信使Ca 2+ 的变化是PVR发病机制之一 [5，6，10] 。有人证明Ca 2+ 拮抗剂Ver，三氟拉嗪可启动FB细胞内原胶原酶基因表达，显著增加细胞内原胶原酶的含量，使细胞由极性态向球形态转变，从而抑制FB的活。Ver不但具有上述作用，它还是典型的细胞MDR调节剂，即通过降低mdr-1mRNA表达，进而减少P-170糖蛋白的产生，从而抑制细胞MDR的表达 [5，10] 。我们设计采用HCPT联合Ver玻璃体内用药，正是考虑Ver很可能会阻滞HCPT的细胞抗药性或药物的易失效性(MDR)，从而使HCPT和Ver的抑制细胞增殖作用充分体现，还可使两种作用机制不同的药物联合应用时剂量减少，毒副作用减轻，作用强度扩大。
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本研究结果表明，HCPT联合Ver局部玻璃体眼内注射确实能有效的抑制玻璃体及视网膜表面的增生反应。而且，这两种药物均不溶于硅油，眼内注入硅油和C 3 F 8 膨胀气体气后，即嘱病人俯卧位保持1～2周，使眼球呈向下位置，一方面可使眼内填充物达到较好的顶压视网膜的作用;另一方面硅油填充于眼内的油泡形成的表面张力和C 3 F 8 在玻璃体腔内膨胀后形成气泡，其较强的表面张力均可使注入的药物很均匀地分布于视网膜表面，从而起到良好的效果。至于注射药物带来的一些可能并发症，如视网膜的点、片状出血和黄斑水肿等，如何避免和防治以及注射药物剂量和注药时机的关系等等，今后仍有待进一步研究。
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7 荣翱，李锦文.阿霉素眼内注射剂量的实验研究.中华眼科杂志，1997，33(1):55.
8 荣翱，李锦文.阿霉素联合地塞米松防治增殖性玻璃体视网膜病变的实验研究.眼科新进展，1998，18:77-79.
9 荣翱，李锦文.阿霉素联合地塞米松玻璃体内注射的临床应用. 中华医学杂志，2002，82(8):546-548.
10 Joly P，Lallemand A，Oumhamed Z.Effects of verapamil and S9788on MDR-1mRNA expression studied by in situ hybridization.Anticancer Res，1996，16:6B，3609-3614.
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11 Mattern MR，Hofmann GA，Polsky RM，et al.In vitro and in vivo efˉfects of clinically important camptothecin analogues on multidrug-reˉsistant cell.Oncol Res，1993，5:12，467-474.
12 Tanizawa A，Pommier Y.Topoisomerase I alteration in a camptothecin-resistant cell line derived from Chinese hamster Dc3F cells in culˉture.Cancer Res，1992，52:1848-1854.
作者单位:1 200065 上海同济大学附属同济医院
2 上海同济大学附属铁路医院
(编 辑 清泉), 百拇医药