培哚普利和控释硝苯地平对原发性高血压患者纤溶系统的影响
【摘要】 目的 比较培哚普利和控释硝苯地平对原发性高血压患者纤溶系统的影响。方法 将60例轻、中度原发性高血压患者随机分为培哚普利组和控释硝苯地平组，每组30例，分别给予培哚普利(2～4mg每日1次)或控释硝苯地平(30mg每日一次)治疗8周。治疗前后测定血组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和纤维蛋白原浓度。同时测定血管紧张素(AngⅡ)，血管紧张素转换酶(ACE)及去甲肾上腺素浓度。结果 两组基线tPA和PAI-1浓度相似(P>0.05)。培哚普利治疗后较治疗前血PAI-1浓度下降，差异有显著性(P<0.05)，而tPA浓度无显著变化(P>0.05)。控释硝苯地平治疗后较治疗前血PAI-1浓度增加，而tPA浓度下降，差异有显著性(P均<0.05)。此外，培哚普利治疗后血ACE及AngⅡ浓度显著低于治疗前，差异有非常显著性(P<0.01)，而两组治疗前后血去甲肾上腺素水平轻度增加((P>0.05)。结论 培朵普利能显著降低原发性高血压患者PAI-1，增加纤溶活性;而控释硝苯地平则抑制纤溶活性。对于有血栓倾向的高危患者，需注意有无降压药物对纤溶系统的影响。
, 百拇医药
关键词 高血压 纤溶 血管紧张素转换酶抑制剂 钙拮抗剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)11-0976-03
Effects of perindopril and nifedipin CR on the fibrinolytic
system in essential hypertension
Liu Dichuan，Huang Jing，Li Zenggao
The Sencond Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing400010.
【Abstract】 Objective To compare the effects of perindopril and nifedipin CR on the fibrinolytic inpatients with essential hypertension.Methods Sixty patients with mild to moderate essential hypertension were randomized inˉto2mg to4mg Perindopril or30mg Nifedipin CR daily for8weeks.Plasma tissue plasminogen activator(tPA)，plasˉminogen activator inhibitor1(PAI-1)，fibrinogen，and serum angiotensinⅡ，angiotensin-converting enzyme(ACE)and plasma noradrenalin were measured before and after treatment.Results The base line tPA and PAI-1were simˉilar between the two groups，plasma PAI-1were significantly reduced and tPA were not changed in the perindopril group.In the nifedipin CR group，PAI-1was increased and tPA was decreased significantly after treatment.In addiˉtion，perindopril significantly reduced serum ACE and angiotensinⅡ，while both increased plasma noradrenalin conˉcentration slightly.Conclusion Perindopril significantly reduced PAI-1and increased the fibrinolytic activity，while nifedipin CR inhibitory fibrinolytic activity in essential hypertension，when selecting antihypertensive drugs for patients at a high risk of thrombosis，we should pay attention to their effect on the fibrinolytic system.
, 百拇医药
Key words hypertension fibrinolysis angiontensin converting enzyme inhibitorcalcium antagonist
高血压是冠心病的主要危险因素，然而在大规模临床试验中，降压治疗虽显著降低了脑卒中的危险，却未能显著降低冠状动脉事件的发生 [1] 。现已知高血压多伴有纤溶受损，血小板聚集力增加，参与动脉硬化及血栓形成。有研究发现高血压合并冠心病者，降压治疗后心血管事件增加 [2] 。提示有必要了解降压药物对纤溶系统的影响。
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和钙拮抗剂已广泛用于高血压病的治疗。有研究显示ACE和钙拮抗剂可影响心肌梗死和心绞痛患者纤溶系统 [3，4] ，而对高血压病的影响研究甚少。本研究拟比较ACE抑制剂—培哚普利(Perindopril)和长效钙拮抗剂—控释硝苯地平(Nifedipin CR)对原发性高血压患者纤溶系统的影响。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 研究对象 2001年7月～2003年1月门诊收治的轻中度原发性高血压患者60例，血压水平140～179/90～109mmHg(1mmHg=0.133kPa)，均符合世界卫生组织/国际高血压学会1999年指南1、2级高血压标准，除外继发性高血压、糖尿病、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、出血及感染性疾病，并停用原有降压药物1周后入选。随机分为培哚普利组(30例，男13例，女17例)。平均年龄(48.1±8.9)岁，平均血压(155.4±7.7/95.8±4.5)mmHg和控释硝苯地平组(30例，男11例，女19例)，平均年龄(49.7±10.9)岁，平均血压(151.1±1.71/95.3±4.7)mmHg。分别给予培哚普利2～4mg每日1次，控释硝苯地平30mg每日1次，连续观察8周。两组均从低剂量开始，每4周根据血压调整药物剂量。两组患者的性别、年龄、高血压病程及血压分级等一般情况具有可比性。
1.2 血压测量 治疗前、治疗4周、治疗8周分别于服药前准确测量血压，以柯氏言第Ⅰ相为收缩压，第Ⅴ相为舒张压，测量3次取均值，同时记录心率。
, 百拇医药
1.3 化验检查 治疗前、治疗8周后清晨空腹时静脉取血，测定血组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。纤维蛋白原、血管紧张素(Ang)Ⅱ，ACE及去甲肾上腺素浓度。其中tPA、PAI-1采用酶免法，去甲肾上腺素采用高效液相色谱法测定，上述检测批内差异<5%，批间差异<10%。
2 结果
两组间多项指标的基线值均差异无显著性(P均>0.05)。
2.1 血压、心率的变化 培哚普利组和控释硝苯地平组治疗后血压较治疗前均有所下降，差异有显著性(P<0.05～0.01)。组与组间差异无显著性(P>0.05)。两组治疗前后心率均轻度加快，差异均无显著性(P>0.05)，治疗后两组间心率差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 两组治疗前后血压、心率、血管活性物质浓度、纤溶指标的变化 略
, 百拇医药
2.2 血管活性物质的变化 培哚普利治疗后血清ACE和AngⅡ浓度低于治疗前，差异有非常显著性(P均<0.01)，治疗后培哚普利组ACE和AngⅡ浓度显著低于控释硝苯地平组(P均<0.05)，而两组治疗后去甲肾上腺素水平轻度升高，但差异均无显著性(P均>0.05)，见表1。
2.3 纤溶指标的变化 培哚普利组治疗后血浆tPA较治疗前轻微增加，但无统计学意义(P>0.05);控释硝苯地平组治疗后血浆tPA较治疗前下降28%，差异有显著性(P<0.05)。培哚普利组治疗后较治疗前PAI-1下降19%，而控释硝苯地平治疗后较治疗前PAI-1增加14%，差异均有显著性(P<0.05)。治疗后tPA水平培哚普利组高于控释硝苯地平组，而PAI-1水平前者低于后者，差异均有非常显著性(P均<0.01)。而纤维蛋白原两组治疗前后均无显著变化(P均>0.05)。见表1。
3 讨论
本研究发现，ACE抑制剂培哚普利和钙拮抗剂控释硝苯地平均可有效降低收缩压和舒张压，两者均使心率轻微加快。ACE抑制剂通过对ACE的抑制，减少AngⅠ向AngⅡ转化，发挥抗高血压作用，我们发现，培哚普利可以显著降低高血压病患者血清ACE及AngⅡ的浓度，对于血浆去甲肾上腺素无影响。而控释硝苯地平治疗前后血清ACE及AngⅡ浓度无显著变化，但却使血浆去甲肾上腺素轻度升 高，可能系钙拮抗剂降低血压及心肌收缩力反射性引起交感神经兴奋所致。
, 百拇医药
tPA和PAI-1是调节机体纤溶系统生理功能的一对关键物质，当两者间动态平衡遭到破坏时，容易发生血栓性疾病。本研究发现，培哚普利能显著降低高血压病患者血浆PAI-1，降幅达19%，而血浆tPA治疗前后则无显著变化。目前认为ACE抑制剂可以降低PAI-1，不影响tPA [5] ，可能与一氧化氮合成途径有关 [6] 。APSIS研究发现，维拉帕米能使稳定心绞痛患者血浆tPA抗原水平下降，而美托洛尔则增加tPA水平，推测可能与两种药物对内皮功能的影响不同有关 [4] 。在本组观察中，高血压患者采用控释硝苯地平治疗后血浆tPA下降27%，而PAI-1则增加14.5%，其中的机制不明，有研究认为钙拮抗剂能活化血小板，可能造成PAI-1增加 [7] 。此外，本研究发现培哚普利和控释硝苯地平对血浆纤维蛋白原均无显著影响。
STOP-H2研究显示，ACE抑制剂在降低老年高血压患者心血管事件方面优于钙拮抗剂 [8] 。汇总分析表明，ACE抑制剂在血压轻微下降时即可解决脑卒中和心血管事件，同时心力衰竭风险降低;而钙拮抗剂虽能显著降低血压，解决脑卒中，但却增加了冠心病风险 [9] 。近期另一项汇总分析也显示钙拮抗剂增加了心肌梗死，心力衰竭和主要心血管事件的发生 [10] 。这提示抗高血压药物有降压以外的其他作用影响预后。研究发现纤维活性下降与有害的血栓性临床事件有关。纤维系统受损是心肌梗死的独立危险因素 [11] 。ACE抑制剂降低PAI-1增加纤溶活性是否与其在临床试验中解决心血管事件相关尚待大样本对照研究。对于有血栓倾向的高危高血压病患者，需注意降压药物对纤溶系统的影响。
, 百拇医药
参考文献
1 Collins R，peto R，Macmahon S，et al.Blood pressure，stroke and coroˉnary heart diseases.Part2，short-term reduction in blood pressure:overview of randomized drug trials in their epidemiological context.Lancet，1990，335:827-838.
2 Psaty BM，Heck berts R，Koepsociated with antihypertensive drug theraˉpies.JAMA，1995，274:620-625.
3 Vaughan DE，Rouleau JL，Ridker PM，et al.Effects of ramipril on plasˉma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarcˉtion:HEART study investigators.Circulation，1997，96:442-447.
, 百拇医药
4 Held C，Hjemdahl P，Rehnqvist N，et al.Fibrinolytic variables and carˉdiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris treated with Verapamil or metoprolol.Results from the angina prognosis study in stookholm.Circulation，1997，95:2380-2386.
5 Brown NJ，Agirbasli MA，Williams GH，et al.Effect of activation and inˉhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1.Hypretenˉsion，1998，32:965-971.
6 Katoh M，Egashira K，Mitsui T，et al.Angiotensin converting enzyme inˉ hibitor prevents plasminogen activator inhibitor-1expression in a rat model with cardiovascular remodeling induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis.J Mol Cell cardioc，2000，32:73-83.
, 百拇医药
7 Aderman MH，Cohen HW，Ropue R，et al.The risk of cardiovascular morbidity and mortality associated with calcium channel blockers in antiˉhypertensive therapy.J Hypertens，1996，14(supp11):221.
8 Hansson L，Lindholm LH，Ekbom T，et al.Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients:cardiovascular mortality and mobidity the swedish trial in old patients with hypertension-2.Lancet，1999，354:1751-1756.
9 Blood pressure Lowering Treatment Trialists colloboration.Effects of ACE inhibitors，calcium antagonists and other blood-pressure-lowerˉing drugs:results of prospetively designed overviews of randomised triˉals.Lancet，2000，355:1955-1964.
, http://www.100md.com
10 Pahor M，pasty BM，Alderman MH，et al.Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first line antihypertensive therapies:meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet，2000，356:1949-1954.
11 Thogersen AM，Jansson JH，Boman K，et al.High Plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women:evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor.Circulaˉtion，1998，98:2241-2247.
作者单位: 400010 重庆医科大学附属第二医院
(收稿日期:2003-07-25)
(编辑 曲全), 百拇医药(刘地川)
, 百拇医药
关键词 高血压 纤溶 血管紧张素转换酶抑制剂 钙拮抗剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)11-0976-03
Effects of perindopril and nifedipin CR on the fibrinolytic
system in essential hypertension
Liu Dichuan，Huang Jing，Li Zenggao
The Sencond Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing400010.
【Abstract】 Objective To compare the effects of perindopril and nifedipin CR on the fibrinolytic inpatients with essential hypertension.Methods Sixty patients with mild to moderate essential hypertension were randomized inˉto2mg to4mg Perindopril or30mg Nifedipin CR daily for8weeks.Plasma tissue plasminogen activator(tPA)，plasˉminogen activator inhibitor1(PAI-1)，fibrinogen，and serum angiotensinⅡ，angiotensin-converting enzyme(ACE)and plasma noradrenalin were measured before and after treatment.Results The base line tPA and PAI-1were simˉilar between the two groups，plasma PAI-1were significantly reduced and tPA were not changed in the perindopril group.In the nifedipin CR group，PAI-1was increased and tPA was decreased significantly after treatment.In addiˉtion，perindopril significantly reduced serum ACE and angiotensinⅡ，while both increased plasma noradrenalin conˉcentration slightly.Conclusion Perindopril significantly reduced PAI-1and increased the fibrinolytic activity，while nifedipin CR inhibitory fibrinolytic activity in essential hypertension，when selecting antihypertensive drugs for patients at a high risk of thrombosis，we should pay attention to their effect on the fibrinolytic system.
, 百拇医药
Key words hypertension fibrinolysis angiontensin converting enzyme inhibitorcalcium antagonist
高血压是冠心病的主要危险因素，然而在大规模临床试验中，降压治疗虽显著降低了脑卒中的危险，却未能显著降低冠状动脉事件的发生 [1] 。现已知高血压多伴有纤溶受损，血小板聚集力增加，参与动脉硬化及血栓形成。有研究发现高血压合并冠心病者，降压治疗后心血管事件增加 [2] 。提示有必要了解降压药物对纤溶系统的影响。
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和钙拮抗剂已广泛用于高血压病的治疗。有研究显示ACE和钙拮抗剂可影响心肌梗死和心绞痛患者纤溶系统 [3，4] ，而对高血压病的影响研究甚少。本研究拟比较ACE抑制剂—培哚普利(Perindopril)和长效钙拮抗剂—控释硝苯地平(Nifedipin CR)对原发性高血压患者纤溶系统的影响。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 研究对象 2001年7月～2003年1月门诊收治的轻中度原发性高血压患者60例，血压水平140～179/90～109mmHg(1mmHg=0.133kPa)，均符合世界卫生组织/国际高血压学会1999年指南1、2级高血压标准，除外继发性高血压、糖尿病、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、出血及感染性疾病，并停用原有降压药物1周后入选。随机分为培哚普利组(30例，男13例，女17例)。平均年龄(48.1±8.9)岁，平均血压(155.4±7.7/95.8±4.5)mmHg和控释硝苯地平组(30例，男11例，女19例)，平均年龄(49.7±10.9)岁，平均血压(151.1±1.71/95.3±4.7)mmHg。分别给予培哚普利2～4mg每日1次，控释硝苯地平30mg每日1次，连续观察8周。两组均从低剂量开始，每4周根据血压调整药物剂量。两组患者的性别、年龄、高血压病程及血压分级等一般情况具有可比性。
1.2 血压测量 治疗前、治疗4周、治疗8周分别于服药前准确测量血压，以柯氏言第Ⅰ相为收缩压，第Ⅴ相为舒张压，测量3次取均值，同时记录心率。
, 百拇医药
1.3 化验检查 治疗前、治疗8周后清晨空腹时静脉取血，测定血组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。纤维蛋白原、血管紧张素(Ang)Ⅱ，ACE及去甲肾上腺素浓度。其中tPA、PAI-1采用酶免法，去甲肾上腺素采用高效液相色谱法测定，上述检测批内差异<5%，批间差异<10%。
2 结果
两组间多项指标的基线值均差异无显著性(P均>0.05)。
2.1 血压、心率的变化 培哚普利组和控释硝苯地平组治疗后血压较治疗前均有所下降，差异有显著性(P<0.05～0.01)。组与组间差异无显著性(P>0.05)。两组治疗前后心率均轻度加快，差异均无显著性(P>0.05)，治疗后两组间心率差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 两组治疗前后血压、心率、血管活性物质浓度、纤溶指标的变化 略
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2.2 血管活性物质的变化 培哚普利治疗后血清ACE和AngⅡ浓度低于治疗前，差异有非常显著性(P均<0.01)，治疗后培哚普利组ACE和AngⅡ浓度显著低于控释硝苯地平组(P均<0.05)，而两组治疗后去甲肾上腺素水平轻度升高，但差异均无显著性(P均>0.05)，见表1。
2.3 纤溶指标的变化 培哚普利组治疗后血浆tPA较治疗前轻微增加，但无统计学意义(P>0.05);控释硝苯地平组治疗后血浆tPA较治疗前下降28%，差异有显著性(P<0.05)。培哚普利组治疗后较治疗前PAI-1下降19%，而控释硝苯地平治疗后较治疗前PAI-1增加14%，差异均有显著性(P<0.05)。治疗后tPA水平培哚普利组高于控释硝苯地平组，而PAI-1水平前者低于后者，差异均有非常显著性(P均<0.01)。而纤维蛋白原两组治疗前后均无显著变化(P均>0.05)。见表1。
3 讨论
本研究发现，ACE抑制剂培哚普利和钙拮抗剂控释硝苯地平均可有效降低收缩压和舒张压，两者均使心率轻微加快。ACE抑制剂通过对ACE的抑制，减少AngⅠ向AngⅡ转化，发挥抗高血压作用，我们发现，培哚普利可以显著降低高血压病患者血清ACE及AngⅡ的浓度，对于血浆去甲肾上腺素无影响。而控释硝苯地平治疗前后血清ACE及AngⅡ浓度无显著变化，但却使血浆去甲肾上腺素轻度升 高，可能系钙拮抗剂降低血压及心肌收缩力反射性引起交感神经兴奋所致。
, 百拇医药
tPA和PAI-1是调节机体纤溶系统生理功能的一对关键物质，当两者间动态平衡遭到破坏时，容易发生血栓性疾病。本研究发现，培哚普利能显著降低高血压病患者血浆PAI-1，降幅达19%，而血浆tPA治疗前后则无显著变化。目前认为ACE抑制剂可以降低PAI-1，不影响tPA [5] ，可能与一氧化氮合成途径有关 [6] 。APSIS研究发现，维拉帕米能使稳定心绞痛患者血浆tPA抗原水平下降，而美托洛尔则增加tPA水平，推测可能与两种药物对内皮功能的影响不同有关 [4] 。在本组观察中，高血压患者采用控释硝苯地平治疗后血浆tPA下降27%，而PAI-1则增加14.5%，其中的机制不明，有研究认为钙拮抗剂能活化血小板，可能造成PAI-1增加 [7] 。此外，本研究发现培哚普利和控释硝苯地平对血浆纤维蛋白原均无显著影响。
STOP-H2研究显示，ACE抑制剂在降低老年高血压患者心血管事件方面优于钙拮抗剂 [8] 。汇总分析表明，ACE抑制剂在血压轻微下降时即可解决脑卒中和心血管事件，同时心力衰竭风险降低;而钙拮抗剂虽能显著降低血压，解决脑卒中，但却增加了冠心病风险 [9] 。近期另一项汇总分析也显示钙拮抗剂增加了心肌梗死，心力衰竭和主要心血管事件的发生 [10] 。这提示抗高血压药物有降压以外的其他作用影响预后。研究发现纤维活性下降与有害的血栓性临床事件有关。纤维系统受损是心肌梗死的独立危险因素 [11] 。ACE抑制剂降低PAI-1增加纤溶活性是否与其在临床试验中解决心血管事件相关尚待大样本对照研究。对于有血栓倾向的高危高血压病患者，需注意降压药物对纤溶系统的影响。
, 百拇医药
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6 Katoh M，Egashira K，Mitsui T，et al.Angiotensin converting enzyme inˉ hibitor prevents plasminogen activator inhibitor-1expression in a rat model with cardiovascular remodeling induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis.J Mol Cell cardioc，2000，32:73-83.
, 百拇医药
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8 Hansson L，Lindholm LH，Ekbom T，et al.Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients:cardiovascular mortality and mobidity the swedish trial in old patients with hypertension-2.Lancet，1999，354:1751-1756.
9 Blood pressure Lowering Treatment Trialists colloboration.Effects of ACE inhibitors，calcium antagonists and other blood-pressure-lowerˉing drugs:results of prospetively designed overviews of randomised triˉals.Lancet，2000，355:1955-1964.
, http://www.100md.com
10 Pahor M，pasty BM，Alderman MH，et al.Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first line antihypertensive therapies:meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet，2000，356:1949-1954.
11 Thogersen AM，Jansson JH，Boman K，et al.High Plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women:evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor.Circulaˉtion，1998，98:2241-2247.
作者单位: 400010 重庆医科大学附属第二医院
(收稿日期:2003-07-25)
(编辑 曲全), 百拇医药(刘地川)