与创面愈合相关的生长因子及其表达
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)10-0889-03
本文回顾了创面愈合的过程，并综述了目前研究发现的与创面愈合关系较为密切的几种生长因子及其表达。
1 创面愈合过程
创面愈合是指外伤或其它病变破坏造成组织损伤后，局部进行修补的一系列病理生理过程。创面愈合过程一般分为三期:炎症反应期、细胞增殖期、基质重建期。炎性反应是创面愈合的最初阶段，从受伤瞬间开始，发生一系列血管和细胞的变化，引起毛细血管通透性的增加和各种炎性细胞向伤处聚集，此期的基本要素包括血液凝固、纤维蛋白溶解、免疫应答和复杂的细胞反应。炎性细胞到达创面依次为中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，其时相性可能与炎性细胞各自的功能有关;其中巨噬细胞正常时和愈合后均罕见，而在愈合过程中明显增多，表明巨噬细胞与创面愈合有着密切的关系。血小板除发挥止血凝血作用外，还释放出多种活性物质如PDGF(血小板衍生生长因子)、TGF-β(转化生长因子β)等对炎细胞加以招引、趋化，从而有利于炎症的发展，招引来的炎细胞主要有中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等，它们发挥杀菌清创的功能，此外还释放大量生长因子在创面愈合中发挥重要作用。表皮细胞增殖是表皮修复的基础，发生DNA复制的S期细胞增多意味着细胞增殖活跃，细胞增殖期的主要特征是通过细胞(主要有表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等)的迁徙、分化、增殖而实现缺损组织的修复。包括三个环节:修复细胞的迁徙、增殖和分化，胶原的分泌、沉积和更新以及新血管的形成。实验显示表皮细胞周期中S期细胞于伤后3～5天增多，G 2 +M期细胞于伤后7天增多;表明浅度烫伤创面表皮细胞伤后48h完成DNA合成的准备，伤后3天起大量细胞进行DNA复制，伤后7天已完成复制的细胞分裂达高峰 [1] 。基质重建主要表现为胶原纤维交联度增加，过剩毛细血管网消退，肉芽组织最终转变为正常结缔组织。最后经过局部组织的改构与重建，逐渐恢复功能。
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2 生长因子(Growth factor)
随着创伤分子生物学的发展，各种生长因子在创伤领域的应用逐渐受到重视。在创伤修复的过程中伴随着生长因子的释放和参与，生长因子的表达也随着创面的发展而发生变化。例如炎症反应期以血液凝固、血小板脱颗粒开始，血小板α颗粒中含有多种生长因子，如血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮细胞生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)，是炎性细胞有力的趋化因子。巨噬细胞在伤口处开始合成并分泌其它生长因子包括TGF-β、TGF-α、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和肝素结合的EGF(HB-EGF)，它们可以刺激成纤维细胞、表皮细胞和血管内皮细胞向创伤部位移动。增殖修复期，随着成纤维细胞和其它细胞迁移至损伤部位，分裂 增殖，伤口纤维化增加，增殖和修复开始，伤口的炎性细胞减少，成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞继续合成生长因子，如IGF-1、bFGF、TGF-β、角化细胞生长因子(KGF)等，促进细胞增殖，细胞间基质蛋白合成和新的血管合成[2] 。以bFGF为例，具有明显的促愈合作用，其作用途径有:促进肉芽组织的生长、毛细血管新生及成纤维细胞增殖;加速细胞基质FN、LN及Ш型胶原的合成和沉积;还能够促进角膜上皮的再生，提高愈合率 [3] 。Davis等报道bFGF可诱导成纤维细胞合成和分泌Cyclophilin类蛋白和微球蛋白Bz，这两种蛋白在局部创面愈合过程中可诱导免疫细胞和非免疫细胞相互作用 [4] 。生长因子也越来越多的应用于创面治疗的实践，并取得了良好的效果。[5] 可以肯定生长因子参与了复杂的创面愈合的分子调控，并起到重要作用。并且，其表达也与创面愈合息息相关，在不同时期生长因子的表达分泌也有差异 [6] 。然而，生长因子的生物效应受到多种因素的影响，其表达也受到多种因素的调控。以下本文将近几年与创面愈合作用关系较为紧密的几种生长因子及其表达作一总结。
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2.1 PDGF PDGF是一种多肽生长因子，可作用于靶细胞膜上的相应受体，产生生物学效应，调控靶细胞的增殖、迁移和分化。PDGF具有广泛的生物学活性，在创面愈合的生理和病理学过程中发挥重要作用 [7] ，能诱导磷酯酰肌醇和花生四烯酸的释放，激活磷脂酶A2，参与前列腺素的合成，趋化炎性细胞。PDGF是多种细胞的促有丝分裂原，如平滑肌细胞、内皮细胞等，能作用于细胞周期。细胞增殖周期存在“感化态”和“促进态”，PDGF可以使处于静止状态的G 0 期细胞转变成具有复制“潜能”细胞，从G 0 期进入G 1 期，同时也是促进因子，与EGF、TGF、IGF共同作用使细胞跨越限制点，从G 1 期进入S期 [8] 。PDGF与这些因子的协同作用在体内和体外都已得到证实 [9] 。
PDGF有两个亚基(A、B)和两种受体(PDGFR-α、PDGFR-β)。在正常状态下，皮肤的表皮细胞不表达PDGF和PDGFR的基因，表皮细胞膜上不存在PDGF的受体 [10] 。原位杂交实验证实:PDGF、PDGFR在伤后第1天和第3天创面毛细血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞内有明显阳性反应。伤后第5天阳性反应减弱，至伤后第14天仅在创面毛细血管内皮细胞、成纤维细胞内有弱阳性反应。夹缝点杂交实验结果与原位杂交结果类似 [11] 。伤后的1～3天是创面愈合中炎性反应明显和细胞增殖活跃期，说明PDGF、PDGFR与创面愈合关系密切。陈伟等对皮肤溃疡中的PDGF、PDGFR表达研究表明:从正常皮肤组织经溃疡边缘到溃疡中心，PDGF-A和PDGF-B的蛋白表达呈升高趋势。在溃疡组织中，PDGF-A和PDGF-B蛋白主要分布于角质形成细胞、单核细胞和巨噬细胞的胞质内，两者的阳性细胞率分别升至为正常皮肤的1.41倍和1.13倍。也证实PDGF的表达与溃疡面的愈合存在一定的关系 [12] 。
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2.2 EGF EGF为有丝分裂刺激原，可以加快细胞分裂，促进增殖，还可以改变细胞的趋化性，增加细胞迁移。既往研究证明，创面愈合过程中，应用外源性EGF可以明显增加创面内胶原和细胞内DNA含量，加速创面愈合 [13] 。Yanaˉka，A等也证实EGF可以通过激活上皮细胞的Na(+)/H(+)交换来促进粘膜细胞的修复 [14] 。内源性EGF发挥其生物学作用的自分泌与旁分泌机制已为大量实验研究证实，近年来又有研究证实EGF可通过内分泌的方式发挥作用 [15]。
实验证实:EGF基因表达于伤后3天增强，伤后9天达峰值，伤后12天开始下降，至伤后16天EGF的表达仍有可能高于正常水平。EGFR基因表达于伤后1天明显增强并于3天达峰值，伤后5～9天下降逐步恢复至正常水平 [16] 。原位杂交显示伤后3天EGF基因表达于创面表皮细胞毛囊上皮细胞等 [1] 。近年来刘毅等对EGF的内分泌作用研究时发现，小鼠伤后血清中EGF含量迅速提高，在伤后1天即达到最高值，而后逐渐降低，至伤后10天恢复伤前水平，而摘除颌下腺后伤前血清中EGF的水平即降低，伤后EGF变化无规律，但均较未摘除组低 [17] 。EGF基因伤后3、5天表达明显增强，且处于较高的血清水平，而此期表皮细胞周期S期细胞明显增高，伤后7天EGF基因表达下降时，表皮细胞周期中G 2 和M期细胞增加，提示在创面愈合中EGF基因表达与表皮细胞周期间作用可能是相互的，EGF促进表皮细胞从G 1 期进入S期，而表皮细胞进入分裂相，不再需要EGF促分裂作用，G 2 +M期细胞可能反馈性下调EGF的基因表达。
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2.3 TGF-β TGF-β是一类分子量25000的双聚体蛋白多肽生长因子，作用于表皮细胞主要是TGF-β 1 ，近年来发现它在伤口愈合过程中起着重要的作用 [18] 。能直接刺激成纤维细胞外基质蛋白(包括纤维连接蛋白)、胶原、胺基葡糖等合成。并对新合成的细胞基质的降解具有明显的抑制作用。Robert等发现TGF-β能抑制蛋白磷酸化过程，从而阻止细胞进入G 1 期，抑制表皮细胞的增殖 [19] 。体外实验表明TGF-β对上皮细胞具有趋化作用，TGF-β能促进角质蛋白1～10倍的合成，从而加速角质细胞的成熟和分化，分化成熟的细胞行使正常功能 [20] 。体内实验证明，应用TGF-β能够促进胶原合成、伤口张力增加 [21] 。
实验证实:正常皮肤细胞内有少量的TGF-β基因表达，主要分布在上皮基底细胞层、真皮浅层。伤后4天，创面浅层成纤维细胞，毛囊上皮细胞内有阳性信号表达，主要分布在胞浆内。伤后7～8天，阳性信号强度较4天时明显增强，主要分布在创缘、创面浅层。同时，真皮深层的成纤维细胞及毛细血管内皮细胞也可见阳性信号。伤后12～14天TGF-β表达及强度与正常皮肤基本相同。TGF-β 1 基因表达伤后5天增强并达峰值，伤后10天表达减弱。TGF-β 2基因表达于伤后1天明显增强达峰值，伤后7天至正常水平。研究发现，创伤初期TGF-β的表达并无明显变化，而从7～8天起表达明显增强，而此时表皮细胞周期正处于细胞分裂高峰至完成再上皮化过程，提示TGF-β 1 可能参与创面愈合终止过程 [22] 。
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创伤能够诱导多种生长因子及其相应受体基因的表达，而这种表达同时又具有时相性和可逆性。目前已经知道生长因子在创面修复中发挥着重要作用，且它们之间也存在密切的相互调控的关系，要更好在实践中运用生长因 子，有必要进一步探索生长因子的表达及其之间的调控。
参考文献
1 姚敏，许伟石，史济湘.大鼠浅度烫伤创面愈合与相关生长因子及受体的基因表达.中华整形烧伤外科杂志，1999，15(2):85-89.
2 赵海涛，陈玉林.创面用药与创面愈合.现代康复，2000，5(1):10-11.
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6 Watelet JB，Gevaert P，Bachert C，et al.Secretion of TGF-beta l，TGF-beta2，EGF and PDGF into nasal fluid after sinus surgery.Eur-Arch-Otorhinolaryngol，2002，259(5):234-238.
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10 Antoniades HN，Galabopoulos T，Golden JN，et al.Injury induces in viˉvo expression of platelet-derived growth factor(PDGF)and PDGF reˉceptor mRNA in skin epithelial cells and PDGF mRNA in conective tisˉsue fibroblasts.Proc Natl Sci USA，1991，88(2):565-569.
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11 姚敏，许伟石，史济湘.大鼠浅度烫伤创面愈合中PDGF及受体基因的表达.中华创伤杂志，1999，15(10):55-56.
12 陈伟，付小兵.血小板源性生长因子和受体在皮肤溃疡中表达特征及其对溃疡形成影响的研究.中国危重病急救医学，2002，14(9):515-517.
13 Gonul B，ErdoganD，Ozogul C，et al.Effect of EGF dosage forms on alˉkaliburned corneal wound healing of mice.Burns，1995，21(1):7-10.
14 Yanaka A，Suzuki H，Shibahara T.EGF promotes gastric mucosal restiˉtution by activating Na(+)/H(+)exchange of epithelial cells.Am-J-Physiol-Gastroin
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test-Liver-Physiol，2002，282(5):G866-876.
15 刘毅，钟晓玲.内源性EGF促进深二度烫伤创面愈合的作用机制.西北国防医药，2001，22(3):214-217.
16 陈东明，牛星焘，谷庭敏，等.大鼠皮肤创面愈合过程中内源性EGF、EGFR、TGF-β1蛋白和基因的变化.解剖学杂志，2001，24(3):206-211.
17 刘毅，苏志红，胡大海，等.小鼠深二度烫伤创面愈合过程中血清内源性表皮生长因子含量变化及其意义.西北国防医学杂志，2001，22(1):13-14.
18 Cordeiro，MF.Beyond Mitomycin:TGF-beta and wound healing.Prog-Retin-Eye-Res，2002，21(1):75-89.
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22 王雪，牛星焘，陈东明.PDGF、TGF-β1在人断层皮片供区创面愈合过程中的基因表达及意义.中华整形烧伤外科杂志，1998，14(5):358-360.
作者单位:1 200002上海市黄浦区中心医院外科
2 200433第二军医大学卫生毒理教研室
3 200433第二军医大学长海医院烧伤科
(收稿日期:2003-09-28)
(编辑 刘娜), 百拇医药(谢轶群)
本文回顾了创面愈合的过程，并综述了目前研究发现的与创面愈合关系较为密切的几种生长因子及其表达。
1 创面愈合过程
创面愈合是指外伤或其它病变破坏造成组织损伤后，局部进行修补的一系列病理生理过程。创面愈合过程一般分为三期:炎症反应期、细胞增殖期、基质重建期。炎性反应是创面愈合的最初阶段，从受伤瞬间开始，发生一系列血管和细胞的变化，引起毛细血管通透性的增加和各种炎性细胞向伤处聚集，此期的基本要素包括血液凝固、纤维蛋白溶解、免疫应答和复杂的细胞反应。炎性细胞到达创面依次为中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，其时相性可能与炎性细胞各自的功能有关;其中巨噬细胞正常时和愈合后均罕见，而在愈合过程中明显增多，表明巨噬细胞与创面愈合有着密切的关系。血小板除发挥止血凝血作用外，还释放出多种活性物质如PDGF(血小板衍生生长因子)、TGF-β(转化生长因子β)等对炎细胞加以招引、趋化，从而有利于炎症的发展，招引来的炎细胞主要有中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等，它们发挥杀菌清创的功能，此外还释放大量生长因子在创面愈合中发挥重要作用。表皮细胞增殖是表皮修复的基础，发生DNA复制的S期细胞增多意味着细胞增殖活跃，细胞增殖期的主要特征是通过细胞(主要有表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等)的迁徙、分化、增殖而实现缺损组织的修复。包括三个环节:修复细胞的迁徙、增殖和分化，胶原的分泌、沉积和更新以及新血管的形成。实验显示表皮细胞周期中S期细胞于伤后3～5天增多，G 2 +M期细胞于伤后7天增多;表明浅度烫伤创面表皮细胞伤后48h完成DNA合成的准备，伤后3天起大量细胞进行DNA复制，伤后7天已完成复制的细胞分裂达高峰 [1] 。基质重建主要表现为胶原纤维交联度增加，过剩毛细血管网消退，肉芽组织最终转变为正常结缔组织。最后经过局部组织的改构与重建，逐渐恢复功能。
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2 生长因子(Growth factor)
随着创伤分子生物学的发展，各种生长因子在创伤领域的应用逐渐受到重视。在创伤修复的过程中伴随着生长因子的释放和参与，生长因子的表达也随着创面的发展而发生变化。例如炎症反应期以血液凝固、血小板脱颗粒开始，血小板α颗粒中含有多种生长因子，如血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮细胞生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)，是炎性细胞有力的趋化因子。巨噬细胞在伤口处开始合成并分泌其它生长因子包括TGF-β、TGF-α、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和肝素结合的EGF(HB-EGF)，它们可以刺激成纤维细胞、表皮细胞和血管内皮细胞向创伤部位移动。增殖修复期，随着成纤维细胞和其它细胞迁移至损伤部位，分裂 增殖，伤口纤维化增加，增殖和修复开始，伤口的炎性细胞减少，成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞继续合成生长因子，如IGF-1、bFGF、TGF-β、角化细胞生长因子(KGF)等，促进细胞增殖，细胞间基质蛋白合成和新的血管合成[2] 。以bFGF为例，具有明显的促愈合作用，其作用途径有:促进肉芽组织的生长、毛细血管新生及成纤维细胞增殖;加速细胞基质FN、LN及Ш型胶原的合成和沉积;还能够促进角膜上皮的再生，提高愈合率 [3] 。Davis等报道bFGF可诱导成纤维细胞合成和分泌Cyclophilin类蛋白和微球蛋白Bz，这两种蛋白在局部创面愈合过程中可诱导免疫细胞和非免疫细胞相互作用 [4] 。生长因子也越来越多的应用于创面治疗的实践，并取得了良好的效果。[5] 可以肯定生长因子参与了复杂的创面愈合的分子调控，并起到重要作用。并且，其表达也与创面愈合息息相关，在不同时期生长因子的表达分泌也有差异 [6] 。然而，生长因子的生物效应受到多种因素的影响，其表达也受到多种因素的调控。以下本文将近几年与创面愈合作用关系较为紧密的几种生长因子及其表达作一总结。
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2.1 PDGF PDGF是一种多肽生长因子，可作用于靶细胞膜上的相应受体，产生生物学效应，调控靶细胞的增殖、迁移和分化。PDGF具有广泛的生物学活性，在创面愈合的生理和病理学过程中发挥重要作用 [7] ，能诱导磷酯酰肌醇和花生四烯酸的释放，激活磷脂酶A2，参与前列腺素的合成，趋化炎性细胞。PDGF是多种细胞的促有丝分裂原，如平滑肌细胞、内皮细胞等，能作用于细胞周期。细胞增殖周期存在“感化态”和“促进态”，PDGF可以使处于静止状态的G 0 期细胞转变成具有复制“潜能”细胞，从G 0 期进入G 1 期，同时也是促进因子，与EGF、TGF、IGF共同作用使细胞跨越限制点，从G 1 期进入S期 [8] 。PDGF与这些因子的协同作用在体内和体外都已得到证实 [9] 。
PDGF有两个亚基(A、B)和两种受体(PDGFR-α、PDGFR-β)。在正常状态下，皮肤的表皮细胞不表达PDGF和PDGFR的基因，表皮细胞膜上不存在PDGF的受体 [10] 。原位杂交实验证实:PDGF、PDGFR在伤后第1天和第3天创面毛细血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞内有明显阳性反应。伤后第5天阳性反应减弱，至伤后第14天仅在创面毛细血管内皮细胞、成纤维细胞内有弱阳性反应。夹缝点杂交实验结果与原位杂交结果类似 [11] 。伤后的1～3天是创面愈合中炎性反应明显和细胞增殖活跃期，说明PDGF、PDGFR与创面愈合关系密切。陈伟等对皮肤溃疡中的PDGF、PDGFR表达研究表明:从正常皮肤组织经溃疡边缘到溃疡中心，PDGF-A和PDGF-B的蛋白表达呈升高趋势。在溃疡组织中，PDGF-A和PDGF-B蛋白主要分布于角质形成细胞、单核细胞和巨噬细胞的胞质内，两者的阳性细胞率分别升至为正常皮肤的1.41倍和1.13倍。也证实PDGF的表达与溃疡面的愈合存在一定的关系 [12] 。
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2.2 EGF EGF为有丝分裂刺激原，可以加快细胞分裂，促进增殖，还可以改变细胞的趋化性，增加细胞迁移。既往研究证明，创面愈合过程中，应用外源性EGF可以明显增加创面内胶原和细胞内DNA含量，加速创面愈合 [13] 。Yanaˉka，A等也证实EGF可以通过激活上皮细胞的Na(+)/H(+)交换来促进粘膜细胞的修复 [14] 。内源性EGF发挥其生物学作用的自分泌与旁分泌机制已为大量实验研究证实，近年来又有研究证实EGF可通过内分泌的方式发挥作用 [15]。
实验证实:EGF基因表达于伤后3天增强，伤后9天达峰值，伤后12天开始下降，至伤后16天EGF的表达仍有可能高于正常水平。EGFR基因表达于伤后1天明显增强并于3天达峰值，伤后5～9天下降逐步恢复至正常水平 [16] 。原位杂交显示伤后3天EGF基因表达于创面表皮细胞毛囊上皮细胞等 [1] 。近年来刘毅等对EGF的内分泌作用研究时发现，小鼠伤后血清中EGF含量迅速提高，在伤后1天即达到最高值，而后逐渐降低，至伤后10天恢复伤前水平，而摘除颌下腺后伤前血清中EGF的水平即降低，伤后EGF变化无规律，但均较未摘除组低 [17] 。EGF基因伤后3、5天表达明显增强，且处于较高的血清水平，而此期表皮细胞周期S期细胞明显增高，伤后7天EGF基因表达下降时，表皮细胞周期中G 2 和M期细胞增加，提示在创面愈合中EGF基因表达与表皮细胞周期间作用可能是相互的，EGF促进表皮细胞从G 1 期进入S期，而表皮细胞进入分裂相，不再需要EGF促分裂作用，G 2 +M期细胞可能反馈性下调EGF的基因表达。
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2.3 TGF-β TGF-β是一类分子量25000的双聚体蛋白多肽生长因子，作用于表皮细胞主要是TGF-β 1 ，近年来发现它在伤口愈合过程中起着重要的作用 [18] 。能直接刺激成纤维细胞外基质蛋白(包括纤维连接蛋白)、胶原、胺基葡糖等合成。并对新合成的细胞基质的降解具有明显的抑制作用。Robert等发现TGF-β能抑制蛋白磷酸化过程，从而阻止细胞进入G 1 期，抑制表皮细胞的增殖 [19] 。体外实验表明TGF-β对上皮细胞具有趋化作用，TGF-β能促进角质蛋白1～10倍的合成，从而加速角质细胞的成熟和分化，分化成熟的细胞行使正常功能 [20] 。体内实验证明，应用TGF-β能够促进胶原合成、伤口张力增加 [21] 。
实验证实:正常皮肤细胞内有少量的TGF-β基因表达，主要分布在上皮基底细胞层、真皮浅层。伤后4天，创面浅层成纤维细胞，毛囊上皮细胞内有阳性信号表达，主要分布在胞浆内。伤后7～8天，阳性信号强度较4天时明显增强，主要分布在创缘、创面浅层。同时，真皮深层的成纤维细胞及毛细血管内皮细胞也可见阳性信号。伤后12～14天TGF-β表达及强度与正常皮肤基本相同。TGF-β 1 基因表达伤后5天增强并达峰值，伤后10天表达减弱。TGF-β 2基因表达于伤后1天明显增强达峰值，伤后7天至正常水平。研究发现，创伤初期TGF-β的表达并无明显变化，而从7～8天起表达明显增强，而此时表皮细胞周期正处于细胞分裂高峰至完成再上皮化过程，提示TGF-β 1 可能参与创面愈合终止过程 [22] 。
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作者单位:1 200002上海市黄浦区中心医院外科
2 200433第二军医大学卫生毒理教研室
3 200433第二军医大学长海医院烧伤科
(收稿日期:2003-09-28)
(编辑 刘娜), 百拇医药(谢轶群)