A型肉毒毒素在小儿痉挛型脑瘫治疗中的应用
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)05-0413-03
脑性瘫痪是指患儿在出生前或出生后脑的神经系统尚未发育成熟前，受到 缺氧、外伤、中毒或其他各种原因引起的非进行性脑细胞损伤，从而出现上运动神经元损伤 的四 肢运动功能障碍。脑瘫的发病率在 不同国家存在一定差异，但总体水平约为0.15%～0.8%。痉挛性脑瘫是其最常见的类型，单纯 痉挛性脑瘫及合并痉挛的混合型脑瘫患儿约占发病数的75%。局部肌痉挛可导致跨关节肌群肌 张力的不均衡，这不仅影响患儿的运动功能，还可导致关节挛缩畸形以及关节不稳定，严重 影响个体的生长发育和生活自理能力。缓解肌痉挛、改善患儿运动功能是脑瘫治疗的目的 [ 1] 。 1992年，英国的Cosgrove等 [2] 首次报道将A型肉毒毒素(BTX-A)应用于小儿痉挛 型脑瘫的治疗 [2] 。1993年美国的Koman发表了第一篇关于BTX-A治疗脑瘫的临床研究报 告。国内最早由梁惠英等 [4] 于1997年报道用于脑瘫的辅助康复治疗。目前，已有大量 的临床研究报告证实，BTX-A局部肌肉注射是治疗痉挛型脑瘫的一种简单、安全、有效的方法 。 肉毒毒素(BTX)是由肉毒杆菌产生的一种剧毒性的嗜神经毒素，分子量约150000，不通 过血脑屏障。根据抗原性的不同，分为A、B、C、D、E、F、G七种类型，不同类型毒素的分子 量、亚单位结构与药理作用相似，均可通过作用于突触囊泡阻滞外周胆碱能神经末梢乙酰胆 碱的释放。临床上应用最早，最广泛的是BTX-A。 目前，BTX-A局部肌肉注射已应用于神经科、眼科、耳鼻喉科、整形科、消化内科等多种 肌张力异常疾病的治疗 [5～7] 。在脑瘫治疗方面的应用主要是辅助纠正单纯痉挛型脑瘫 或合并肌痉挛的混合型脑瘫的功能性畸形，包括姿势异常、关节不稳定 [1] ;对于固定性 关节畸形，治疗效果差，多需矫形手术进行纠正;肌张力减低型脑瘫及合并重症肌无力的脑瘫 患儿禁忌BTX-A注射治疗 [8] 。患者的选择对治疗效果起决定性的作用 [16] 。BTX-A局部肌肉注射治疗方法简便，可在门诊进行。一般不需要麻醉，但局部麻醉可减少 注射时的不适。部分年幼患儿因不易配合治疗，可给予安定或水合氯醛镇静。需多靶肌多点 注射或电刺激监测时可考虑在无肌松的全身麻醉下进行注射。通常，将BTX-A用无菌生理盐水 稀释成100U/ml或500U/ml的溶液。根据需注射肌肉的深度及厚度，选用适当长度细针头配1m l注射器进行局部肌肉注射。注射部位主要选择在肌腹(神经肌肉接头部位)。某些肌肉，特 别是大的肌肉，需选择多个注射点。应注意，在每一个注射点，BTX-A的注射剂量不可超过5 0IU。单次BTX-A的注射总量主要取决于治疗肌肉的多少、大小，痉挛的水平以及患者的体重 [3，9，10] 。单次治疗，所有肌肉BTX-A注射的总量一般不超过400IU或12IU/kg。间隔 3～6个月，甚至12个月，注射1次，但主要根据治疗效果持续时间决定。为降低产生BTX-A抗 体的机率，通常BTX-A注射间隔不小于3个月 [11] 。 BTX-A局部肌肉注射治疗副作用少，以注射部位的酸胀、疼痛、局部短暂肌无力常见，可 有短期的低热。在大剂量注射时可出现肌张力过度减弱，甚至可影响注射部位相邻或远处的 肌肉，但是可逆的。极个别患者可出现自主神经系统症状，包括膀胱功能以及内脏功能的变 化，但均为短暂性的，如尿失禁或便秘，但与注射剂量关系不显著 [9，12～15] 。
, 百拇医药
虽然BTX-A局部肌肉注射是一种有效的治疗痉挛型脑瘫的方法，但为达到脑瘫患儿良好的 治疗效果以及远期的功能康复效果，在治疗过程中还应注意以下几个问题:
(1)早期治疗、 动态评估:只要肌痉挛存在，就一直会影响脑瘫患儿的生长发育。形成固定的关节挛缩畸形后 ， BTX-A治疗效果及其他的功能康复治疗效果很差。虽然 目前有脊神经后根切断术(SPR) 、鞘内注射氯苯氨丁酸等先进有效的治疗方法，但目前多数学者仍不主张用于脑瘫幼儿的治 疗。由此，早期的抗肌痉挛治疗尤显重要，BTX-A局部肌肉注射便是一种简单、安全、有效的 方法。由于年龄较大的儿童对BTX-A的反应亦较年幼的患儿差，疗效维持时间短，因而更强调 早期治疗的重要 [1，10] 。在治疗过程中，应注意定期评估患儿运动功能的状态及变化 趋势，及时作出治疗计划的调整，以获得较好的疗效 [16] 。
(2)治疗成功的关键是降低影响运动功能的相关肌肉的肌张力，恢复关节的平衡、稳定 。在肌电图描记或电刺激的引导下操作，可提高痉挛相关肌肉定位的准确性和治疗效果。再 者，注射时应尽可能将药物注射于神经肌肉接头处。这样可在提高疗效的同时，降低临床副 作用的发生 [8，11，14] 。
, 百拇医药
(3)反复注射BTX-A可产生毒素特异性抗体，但各型毒素均有各自的免疫特异性，相互 之间不产生交叉免疫反应。在出现BTX-A抗体、疗效减低后，可考虑换用BTX-B或BTX-F继续治 疗。此外，每次治疗时，应注射足量但不过量的肉毒毒素，避免不恰当的少量多次注射，确 保两次注射间隔超过3个月，减少产生抗体的机率，延长疗效与治疗时间 [1，10，14] 。
(4)此外，痉挛型脑瘫其肌痉挛发生的机制是上运动神经元对脊髓下行运动通路的抑制 减弱或中断以及α运动神经元过度兴奋。BTX-A的肌肉注射治疗仅作用于神经末梢，并没有根 本解决神经反射异常的问题，因而，BTX-A局部肌肉注射仅是一种有效但相对较短期的对症治 疗。BTX-A局部肌肉注射与鞘内注射氯苯氨丁酸均不能替代SPR手术的作用，如合并挛缩畸形 ，还需要相应的矫形手术治疗。而借助肉毒毒素治疗可使患儿达到一个更适合的年龄和发育 状态，接受进一步的手术及其他综合康复治疗。这也是BTX-A局部肌肉注射治疗痉挛型脑瘫的 一个远期目的。目前，也有部分学者联合应用BTX-A局部肌肉注射及SPR提高痉挛型脑瘫的治 疗效果。
, 百拇医药
总之，包括痉挛型脑瘫在内的脑瘫的治疗是一项对症性综合性系统工程，它涉及到骨科 医师、体疗技师、儿科医师、语言治疗师以及社会工作者。功能康复是脑瘫治疗的中心，BT X-A局部肌肉注射是脑瘫康复治疗中一种有效的辅助治疗方法，可提高其他各项康复治疗的效 果。但必须明确，它不应作为唯一的治疗方法。应根据脑瘫患者不同的需求，所处不同的疾 患状态，明确治疗的目的，有针对性地采用多种相应治疗方法联合使用的策略，以达到良好 的长期的治疗和康复效果 [16] 。
参考文献
1 Mark E，Gormley.Use of botulinum toxin type A in pediatric patients with c erebral palsy:a three-center restrospective chart review.Journal of Child Neurol ogy，2001，16(2):113-118.
, 百拇医药
2 李浩范.A型肉毒毒素在脑瘫患者的应用.国外医学·物理医学和康复学分册，1998，1 8(1):11-12.
3 Koman LA.Jour Pediatr Othop，1993，13(4):489-495.
4 梁惠英.肉毒杆菌毒素注射疗法在小儿脑瘫康复训练中的应用.中华理疗杂志，1999， 22(4):208-211.
5 Sctt AB，Kennedy RA，Stubbs HA.Botulinum A toxin in injection as a treatme nt for blepharospasm.Arch Ophth，1985，103:347.
6 Mauriello JA.Treatment of benigh essential blepharospasm and M hemiˉfacia l spasm with botulinum toxin:a preliminary study of68patients.Ophth Plastic Reco nstruct Surg，1985，4:283.
, http://www.100md.com
7 Tsui JK，Eiseu A，Mak E，et al.Apilot study on use of botulinumtoxin in sp asmodic torticollis.Can J Neural Sci，1985，12:314.
8 李红玲.A型肉毒毒素治疗肌痉挛的相关技术问题.中国临床康复，2002，6(11):155 0-1552.
9 梁惠英.BTA辅助小儿脑瘫康复训练的重要意义.国外医学·物理医学与康复学分册，1 999，19(1):18-21.
10 H Kerr Grahan，K Roger Aoki.Recommendations for the use of boˉtulinum to xin type A in the man agement of cerebral palsy:Gait Posiˉ tion，2000，11:67. 11 汤晓芙.临床应用肉毒毒素注射治疗时应注意的问题.中华神经 科杂志，2001，34(2):68-69.
, http://www.100md.com
12 Denislic M.Neuropediatrics，1995，26(5):249-252.
13 Herring GM.Arch Phys Med Rehabil，1997，78(9):1043.
14 Mariko kita，Donald E，Goodkin.Drugs used to treat spasticity.Drugs，2000 ，59(3):487-495.
15 Cosgrove AP.DevMed Child Neurol，1994，36(5):386-396.
16 Edgar T S.Clinical utility of botulinum toxin in the treatment of cereˉb ral palsy:comprehensive review.J-Child-Neurol，2001，16(1):37-46.
(收稿日期: 2002-11-18) (编辑 梅 燕), 百拇医药(杨超)
脑性瘫痪是指患儿在出生前或出生后脑的神经系统尚未发育成熟前，受到 缺氧、外伤、中毒或其他各种原因引起的非进行性脑细胞损伤，从而出现上运动神经元损伤 的四 肢运动功能障碍。脑瘫的发病率在 不同国家存在一定差异，但总体水平约为0.15%～0.8%。痉挛性脑瘫是其最常见的类型，单纯 痉挛性脑瘫及合并痉挛的混合型脑瘫患儿约占发病数的75%。局部肌痉挛可导致跨关节肌群肌 张力的不均衡，这不仅影响患儿的运动功能，还可导致关节挛缩畸形以及关节不稳定，严重 影响个体的生长发育和生活自理能力。缓解肌痉挛、改善患儿运动功能是脑瘫治疗的目的 [ 1] 。 1992年，英国的Cosgrove等 [2] 首次报道将A型肉毒毒素(BTX-A)应用于小儿痉挛 型脑瘫的治疗 [2] 。1993年美国的Koman发表了第一篇关于BTX-A治疗脑瘫的临床研究报 告。国内最早由梁惠英等 [4] 于1997年报道用于脑瘫的辅助康复治疗。目前，已有大量 的临床研究报告证实，BTX-A局部肌肉注射是治疗痉挛型脑瘫的一种简单、安全、有效的方法 。 肉毒毒素(BTX)是由肉毒杆菌产生的一种剧毒性的嗜神经毒素，分子量约150000，不通 过血脑屏障。根据抗原性的不同，分为A、B、C、D、E、F、G七种类型，不同类型毒素的分子 量、亚单位结构与药理作用相似，均可通过作用于突触囊泡阻滞外周胆碱能神经末梢乙酰胆 碱的释放。临床上应用最早，最广泛的是BTX-A。 目前，BTX-A局部肌肉注射已应用于神经科、眼科、耳鼻喉科、整形科、消化内科等多种 肌张力异常疾病的治疗 [5～7] 。在脑瘫治疗方面的应用主要是辅助纠正单纯痉挛型脑瘫 或合并肌痉挛的混合型脑瘫的功能性畸形，包括姿势异常、关节不稳定 [1] ;对于固定性 关节畸形，治疗效果差，多需矫形手术进行纠正;肌张力减低型脑瘫及合并重症肌无力的脑瘫 患儿禁忌BTX-A注射治疗 [8] 。患者的选择对治疗效果起决定性的作用 [16] 。BTX-A局部肌肉注射治疗方法简便，可在门诊进行。一般不需要麻醉，但局部麻醉可减少 注射时的不适。部分年幼患儿因不易配合治疗，可给予安定或水合氯醛镇静。需多靶肌多点 注射或电刺激监测时可考虑在无肌松的全身麻醉下进行注射。通常，将BTX-A用无菌生理盐水 稀释成100U/ml或500U/ml的溶液。根据需注射肌肉的深度及厚度，选用适当长度细针头配1m l注射器进行局部肌肉注射。注射部位主要选择在肌腹(神经肌肉接头部位)。某些肌肉，特 别是大的肌肉，需选择多个注射点。应注意，在每一个注射点，BTX-A的注射剂量不可超过5 0IU。单次BTX-A的注射总量主要取决于治疗肌肉的多少、大小，痉挛的水平以及患者的体重 [3，9，10] 。单次治疗，所有肌肉BTX-A注射的总量一般不超过400IU或12IU/kg。间隔 3～6个月，甚至12个月，注射1次，但主要根据治疗效果持续时间决定。为降低产生BTX-A抗 体的机率，通常BTX-A注射间隔不小于3个月 [11] 。 BTX-A局部肌肉注射治疗副作用少，以注射部位的酸胀、疼痛、局部短暂肌无力常见，可 有短期的低热。在大剂量注射时可出现肌张力过度减弱，甚至可影响注射部位相邻或远处的 肌肉，但是可逆的。极个别患者可出现自主神经系统症状，包括膀胱功能以及内脏功能的变 化，但均为短暂性的，如尿失禁或便秘，但与注射剂量关系不显著 [9，12～15] 。
, 百拇医药
虽然BTX-A局部肌肉注射是一种有效的治疗痉挛型脑瘫的方法，但为达到脑瘫患儿良好的 治疗效果以及远期的功能康复效果，在治疗过程中还应注意以下几个问题:
(1)早期治疗、 动态评估:只要肌痉挛存在，就一直会影响脑瘫患儿的生长发育。形成固定的关节挛缩畸形后 ， BTX-A治疗效果及其他的功能康复治疗效果很差。虽然 目前有脊神经后根切断术(SPR) 、鞘内注射氯苯氨丁酸等先进有效的治疗方法，但目前多数学者仍不主张用于脑瘫幼儿的治 疗。由此，早期的抗肌痉挛治疗尤显重要，BTX-A局部肌肉注射便是一种简单、安全、有效的 方法。由于年龄较大的儿童对BTX-A的反应亦较年幼的患儿差，疗效维持时间短，因而更强调 早期治疗的重要 [1，10] 。在治疗过程中，应注意定期评估患儿运动功能的状态及变化 趋势，及时作出治疗计划的调整，以获得较好的疗效 [16] 。
(2)治疗成功的关键是降低影响运动功能的相关肌肉的肌张力，恢复关节的平衡、稳定 。在肌电图描记或电刺激的引导下操作，可提高痉挛相关肌肉定位的准确性和治疗效果。再 者，注射时应尽可能将药物注射于神经肌肉接头处。这样可在提高疗效的同时，降低临床副 作用的发生 [8，11，14] 。
, 百拇医药
(3)反复注射BTX-A可产生毒素特异性抗体，但各型毒素均有各自的免疫特异性，相互 之间不产生交叉免疫反应。在出现BTX-A抗体、疗效减低后，可考虑换用BTX-B或BTX-F继续治 疗。此外，每次治疗时，应注射足量但不过量的肉毒毒素，避免不恰当的少量多次注射，确 保两次注射间隔超过3个月，减少产生抗体的机率，延长疗效与治疗时间 [1，10，14] 。
(4)此外，痉挛型脑瘫其肌痉挛发生的机制是上运动神经元对脊髓下行运动通路的抑制 减弱或中断以及α运动神经元过度兴奋。BTX-A的肌肉注射治疗仅作用于神经末梢，并没有根 本解决神经反射异常的问题，因而，BTX-A局部肌肉注射仅是一种有效但相对较短期的对症治 疗。BTX-A局部肌肉注射与鞘内注射氯苯氨丁酸均不能替代SPR手术的作用，如合并挛缩畸形 ，还需要相应的矫形手术治疗。而借助肉毒毒素治疗可使患儿达到一个更适合的年龄和发育 状态，接受进一步的手术及其他综合康复治疗。这也是BTX-A局部肌肉注射治疗痉挛型脑瘫的 一个远期目的。目前，也有部分学者联合应用BTX-A局部肌肉注射及SPR提高痉挛型脑瘫的治 疗效果。
, 百拇医药
总之，包括痉挛型脑瘫在内的脑瘫的治疗是一项对症性综合性系统工程，它涉及到骨科 医师、体疗技师、儿科医师、语言治疗师以及社会工作者。功能康复是脑瘫治疗的中心，BT X-A局部肌肉注射是脑瘫康复治疗中一种有效的辅助治疗方法，可提高其他各项康复治疗的效 果。但必须明确，它不应作为唯一的治疗方法。应根据脑瘫患者不同的需求，所处不同的疾 患状态，明确治疗的目的，有针对性地采用多种相应治疗方法联合使用的策略，以达到良好 的长期的治疗和康复效果 [16] 。
参考文献
1 Mark E，Gormley.Use of botulinum toxin type A in pediatric patients with c erebral palsy:a three-center restrospective chart review.Journal of Child Neurol ogy，2001，16(2):113-118.
, 百拇医药
2 李浩范.A型肉毒毒素在脑瘫患者的应用.国外医学·物理医学和康复学分册，1998，1 8(1):11-12.
3 Koman LA.Jour Pediatr Othop，1993，13(4):489-495.
4 梁惠英.肉毒杆菌毒素注射疗法在小儿脑瘫康复训练中的应用.中华理疗杂志，1999， 22(4):208-211.
5 Sctt AB，Kennedy RA，Stubbs HA.Botulinum A toxin in injection as a treatme nt for blepharospasm.Arch Ophth，1985，103:347.
6 Mauriello JA.Treatment of benigh essential blepharospasm and M hemiˉfacia l spasm with botulinum toxin:a preliminary study of68patients.Ophth Plastic Reco nstruct Surg，1985，4:283.
, http://www.100md.com
7 Tsui JK，Eiseu A，Mak E，et al.Apilot study on use of botulinumtoxin in sp asmodic torticollis.Can J Neural Sci，1985，12:314.
8 李红玲.A型肉毒毒素治疗肌痉挛的相关技术问题.中国临床康复，2002，6(11):155 0-1552.
9 梁惠英.BTA辅助小儿脑瘫康复训练的重要意义.国外医学·物理医学与康复学分册，1 999，19(1):18-21.
10 H Kerr Grahan，K Roger Aoki.Recommendations for the use of boˉtulinum to xin type A in the man agement of cerebral palsy:Gait Posiˉ tion，2000，11:67. 11 汤晓芙.临床应用肉毒毒素注射治疗时应注意的问题.中华神经 科杂志，2001，34(2):68-69.
, http://www.100md.com
12 Denislic M.Neuropediatrics，1995，26(5):249-252.
13 Herring GM.Arch Phys Med Rehabil，1997，78(9):1043.
14 Mariko kita，Donald E，Goodkin.Drugs used to treat spasticity.Drugs，2000 ，59(3):487-495.
15 Cosgrove AP.DevMed Child Neurol，1994，36(5):386-396.
16 Edgar T S.Clinical utility of botulinum toxin in the treatment of cereˉb ral palsy:comprehensive review.J-Child-Neurol，2001，16(1):37-46.
(收稿日期: 2002-11-18) (编辑 梅 燕), 百拇医药(杨超)