皮质基底节变性形态学分析(附2例临床尸检报告)
【摘要】 目的 通过2例经尸检确诊的皮质基底节变性病例，以期提高对该病的认识。方法 石蜡包埋、切片，两侧均行HE、Bielschowsky、Holzer、Bodian、LFB及Gallyas/tau染色。并结合文献对这种因tau蛋白异常沉积在神经元及胶质细胞所致疾病的病理形态学及相关问题进行讨论。结果 显示皮层的神经细胞数量减少伴胶质细胞增生，见气球样神经元;中脑黑质神经细胞减少伴胶质细胞增生。Gallyas/tau染色显示:皮层区可见广泛的胶质纤维斑及嗜银细丝，中脑黑质可见神经原纤维缠结(球形团)，小脑白质可见coied小体，因此确诊为皮质基底节变性。结论 常规使用Gallyas/Tau染色将有助于发现更多类型的痴呆。
关键词 皮质基底节变性 形态学 tau蛋白
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)05-0385-04
Morphologic analysis of corticobasal degeneration
, http://www.100md.com
(Report of two cases with clinic and autopsy findings)
Gui Qiuping，Zhu Mingwei，Wang Luning
Depatrment of Pathology，PLA General Hospital，Beijing No.28Fuxing Road100853.
【Abstract】 Objective We reported two cases of corticobasal degeneration，which was confirmed by autopsy，in order to improve recognizing this disease.Methods Paraffin-embedded，sections were cut and stained with HE，Bielschowsky，Holzer，Bodian，LFB and Gallyas/tau for light microscopy.The study reveal widespreadaccumulation of abnormal tau protein in tauopathy involving cell bodies and processes of both neurons and glia，and combine literature to discuss morphologic and relationship changes of CBD.Results Light microscopy showed neuronal loss andastrocyˉtosis on layer，ballooned neurons was exhibited occasional.In the substantia nigra there is cell loss and astrocytosis.Gallyas/tau stain revealed numerous astrocytic tangles in cortical areas，corticobasal inclusions and coiled bodies in the substantia nigra and white matter of cerebellum.Conclusion We can find more types dementia if we can do routine Gallyas/tau stains.
, 百拇医药
Key words corticobasal degeneration morphology tau protein 皮质基底节变性(Corticobasal degeneration，CBD)于1968年由Rebeiz等人首次报道。1989年由Gibb等人总结其本人报告的及以往病例，提出了CBD临床诊断的标准 [1，2] 。该病以临床不对称的帕金森综合征、构音障碍及智力减退等及病理检查为额叶萎缩，特别是外侧裂旁回及中央前回区，皮层内可见大而褪色素的神经元。黑质、蓝斑色素变浅，且上述区域内同时伴有胶质细胞增生。Lewy小体、神经元纤维缠结及老年斑常常缺乏 [3] 。虽然作为临床一独立疾病已被逐渐认识，但国内有关该病的病理报告并不多见;现将经尸检确诊的皮质基底节变性2例，并结合文献对该疾病的形态学加以讨论。
1 资料与方法
1.1 资料 例1，患者，男，82岁，因肢体活动障碍伴智力减退13年，左上肢间断性抽搐2年于1998年9月29日入院。患者于1985年起无明显诱因出现行走欠灵活，双腿发硬，但尚可独自行走及上下楼。4年后间断出现头晕及视物旋转。渐感迈步困难，站立不稳，须在别人的搀扶下方可行 走，同时伴有言语含糊、发音欠清、饮水呛咳及大小便失禁等症状。患病后7年，患者常出现傻笑及幼稚行为。既往住院治疗，诊断为血管源性痴呆，右桥小脑占位性病变以胆脂瘤可能性大。因患者高龄，身体状况差，给予对症及保守治疗。继后上述症状逐渐加重，饮食需经鼻饲摄入，卧床不起，智力亦每况愈下，并出现左上肢阵发性抽动，为此再次收入我院。既往有多年高血压、糖尿病及冠心病史，8年前发现多发性脑梗塞，1993年右股骨胫骨折手术治疗。曾有烟酒嗜好。神经系统检查示:高度痴呆，偶有单个词表达，查体不合作，眼球运动自如，双侧瞳孔等大同圆，直径3mm，对光反应灵敏，无眼震。面纹及额纹对称，无舌肌萎缩，颈肌及四肢肌张力增高，双上肢反射活跃，双下肢反射未引出，腹壁及提睾反射可引出;双侧Hoffman’s征及双侧Chadˉdock征阳性，Kernig征(-)。患者入院后给予抗癫痫抗感染及支持疗法，病情时好时坏，最终因病情再度加重，抢救无效于2000年9月27日死亡。
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例2，患者，男，86岁，主因行为异常，进行性痴呆11年，伴肢体运动障碍6年于1997年7月住院。患者于1987年初开始出现无羞耻感，常在公众场合手淫，饮食不知饥饱，常出现幻视、幻听症状，并有注意力不能持久，书写和阅读活动减少。1年后患者有欣快，近记忆力障碍，行为幼稚，思维活动不连贯。此后常在公众场合露阴，随地小便。坐卧不安，外出游荡。日常生活需人照料。1989年8月右上肢出现不自主震颤，手中物品常无故掉落。1992年2月后逐渐出现行动缓慢，上肢运动笨拙，行走时身体不稳，经常跌倒，因此经常卧床或坐轮椅。病后8年患者高度痴呆，出现缄默不语，卧床不起。1997年10月因发热、呼吸困难住院治疗。既往有高血压病史。1993年因右下肢无力而跌倒引起左股骨颈骨折。有吸烟史。神经系统检查:高度痴呆，无语言反应，可以自动睁眼，双眼球各方向活动受限。呈去皮层样姿势，痛刺激后双上肢肌力5/5，双下肢4/5。四肢肌张力铅管样增高，偶见左上肢阵挛样抽动。下颌反射活跃，双侧掌颌反射阳性。双上肢腱反射存在，双膝和踝反射偏低，双侧Babinsky征阴性。患者入院后出现呼吸衰竭和感染性休克，行气管切开，此后病人长期呈去皮层状态，间断机械通气，管饲维持营养。于2001年9月22日因并发多脏器功能衰竭而死亡。
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1.2 方法 例1仅作头部局解，例2为全身尸解。均行福尔马林固定，石蜡包埋、切片，HE染色。并行Bielschowsky、Holzer、Bodian、LFB及Gallyas/tau蛋白染色。
2 结果2.1 例1 脑重1055g，全脑轻度萎缩。大脑冠状切面示脑萎缩(图1)，尤以皮质下白质为著，胼胝体仅厚0.5cm，脑室系统呈中度扩大，以中脑导水管及四脑室为著。双侧基底节及丘脑可见散在多发脑腔隙性梗塞灶。中脑黑质及桥脑蓝斑色素变浅，小脑齿状核结构欠清。镜下:皮层的神经细胞数量略减少伴胶质细胞增生，偶见气球样神经元(balˉlooned neurons)(图2);Gallyas染色显示:皮层区可见广泛的胶质纤维缠结(glial tangles);Bodian
染色:海马未见老年斑及神经原纤维缠结。双侧基底节，丘脑，中、桥脑均可见散在、陈旧性梗塞灶;LFB染色显示皮质下白质弥漫性脱髓鞘改变;中脑黑质及桥脑蓝斑神经细胞减少伴胶质细胞增生，残存的神经元体积瘦小、色素变浅，未见Lewy’s小体，小脑蒲肯野氏细胞及小脑齿状核细胞数量明显减少，尤以齿状核为著，伴胶质细胞大量增生，小脑白质显示明显的脱髓鞘伴星形细胞增生。Gallyas染色显示中脑黑质可见神经原纤维缠结(球形团)，小脑白质可见coiled小体(图3)。
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病理诊断:(1)皮质基底节变性(Cortiobasal degeneraˉtion)，(2)双侧基底节，丘脑，中、桥脑多发性陈旧性腔隙性梗塞灶，继发性脑室扩张，皮质下白质脱失。
2.2 例2 脑重960g，额叶、顶叶、颞叶普遍萎缩，但以颞上回和右额叶的中央前回程度稍重，脑干、小脑也存在明显萎缩，脑底动脉硬化伴粥样斑块形成。冠状切面:皮层灰、白质界限欠清楚，皮层下白质体积明显减少，质地较硬;苍白球、尾状核、丘脑及乳头体萎缩，体积减小，脑室系统中度扩大;右侧颞叶皮层1cm×1cm×1.5cm，顶枕交界皮层2cm×3cm×2cm陈旧性梗塞灶。脑室旁，基底节，丘脑，脑干散在分布米粒大小腔隙软化灶。黑质，蓝斑色素变浅。脊髓及神经根轻度萎缩变细。镜下:HE染色:大脑皮层分层结构欠清楚;皮质神经元数量明显脱失，顶叶、扣带回、岛叶皮层及杏仁核团可见气球样神经元(Ballooned neurons);Holzer染色显示皮层及皮层下白质内胶质细胞大量增生;苍白球、丘脑、乳头体神经元数量减少伴胶质细胞增生;黑质及中脑导 水管周围灰质，桥核神经元中度脱失伴胶质细胞增生;小脑蒲肯野细胞和齿状核细胞轻度脱失。脊髓前角神经元轻度脱失伴白质脱髓鞘。Bielschowsky染色:额叶、顶叶和颞叶皮层以及中脑、桥脑神经元胞浆内偶见球形样神经原纤维缠结;海马锥体细胞和齿状颗粒细胞见少量神经原纤维缠结，神经元胞浆未见典型Pick小体，无老年斑。刚果红染色见脑膜和额、顶、颞叶皮层中小血管淀粉样变性。Gallyas和Tau染色显示:额叶、顶叶皮层、海马和无名质神经元少量神经原纤维缠结，皮层下神经核团及脊髓前角运动神经元见大量球形团样缠结(globous neurofibrillary tangle)(图4)。丛状星形胶质细胞(tuft-shaped astrocyte)(图5)广泛分布于顶叶、扣带回、纹状体、丘脑、脑干灰质区、小脑和脊髓白质，在顶叶和扣带回皮层可见星形细胞斑(astrocytic plaque)(图6)，同时在顶叶、扣带回、纹状体、丘脑、脑干灰质区，小脑白质见大量线团样少突胶质细胞(coiled body)，线丝样结构(threads)。
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神经病理诊断:(1)皮质基底节变性;(2)脑淀粉样血管病;(3)多发性脑软化灶。
3 讨论皮质基底节变性是以皮质、基底节和黑质改变为特征的一组独立的疾病。1968年Rebeiz等报告了3例他们称之为“皮质—齿状核—黑质变性伴淡染神经元”的病例。其特征性的病理改变为皮质区的神经元脱失伴气球样淡染神经元及黑质、蓝斑褪色素改变及缠结。近年来随着研究深入，发现一些缠结发生在神经元中，但更多的出现在胶质细胞以及其突起中。tau蛋白免疫组化及Gallyas染色能很好显示。如嗜银丝样结构(Arggophillic-thread-like structure，ATS)，也有称之嗜银细丝(argyrophilic threads，AT)，或称为胶质缠结(Glial tanglas)，Coil小体，以及黑质内的神经元缠结或称为皮质基底节包涵体(Corticobasal inclusion)。后一种可与原发性帕金森病相区别。tau蛋白阳性表达，提示CBD为tau蛋白异常的疾病，而且病损波与胶质细胞及神经元细胞骨架有关，目前认识到此病并非少见，造成病变的原因是因为tau蛋白异常沉积在神经元及胶质细胞所致，由此显示胶质细胞增生不仅是反应过程，也是疾病的一部分 [4] 。
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CBD男女发病率相等，平均发病年龄60岁，病程大约6～10年，常无家族史。临床表现有不对称性帕金森综合征，构音障碍和智力减退等。查体除认识功能障碍和帕金森综合征外，还可见失用、肌张力不全、肌阵挛、强握反射和异己手(alien)征。头颅CT和MRI提示为非对称性的皮层萎缩。病理改变:大体上特征性变化是不对称性的皮层萎缩，主要在额叶后部、顶叶、外侧裂旁回，伴脑室系统扩大，黑质、蓝斑色素脱失。镜下:除神经元脱失伴胶质细胞增生外，并伴有4个主要特征:(1)包含神经丝蛋白肿胀的皮层神经元(又称气球样神经元)，这种气球样神经元周边常含有微空泡变(microvacuolation);(2)含tau的神经毡丝(neuˉropil threads);(3)含tau蛋白的星形细胞;(4)由基底神经元及极少量皮层神经元tau蛋白所组成神经丝包涵体 [5] 。这种神经元、胶质细胞骨架不正常表现在神经元主要包括以下几种改变。①神经元内的神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)。在CBD中Bodian染色在皮层很难发现NFT，除了极少数存在于黑质神经元内，这就是我们称之皮质基底节包涵体(Corticobasal inclusions)或称神经元球形包涵体。超微结构显示这种NFT是由双螺旋细丝或由15nm直管所组成 [6] 。
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②前缠结(pretangles)这是Bodian染色不着色，而Gallyas/tau染色阳性的结构，在CBD中大量存在于皮层及皮层下核团中。这种tau蛋白阳性物是除了线粒体以外，弥漫或散在存在于细胞器中。③气球样神经元(Ballooned neurons)，主要散在的存在于皮层深层，是对CBD具有特征性诊断意义的结构。但这种改变并不是CBD所特有的，还可以见于其它一些疾病，如Pick氏病、Alzheimer氏病、Creutzfeldt-Jacob(简称CJD)氏病、Pellagra氏病、肌萎缩侧索硬化及轴索反应等疾病 [7，8] 。此乃神经细胞的一种变性改变，很类似染色质溶解或轴索损伤后的核周反应。电镜观察证实其胞浆内堆积大量神经元纤维和神经小管 [9] 。而胶质细胞的损伤改变见于以下:(1)星形细胞斑(Astrocytic plaques):与老年斑很类似，但无β-淀粉蛋白。这种星形细胞斑的tau蛋白及CD44免疫组化染色阳性，但GFAP染色阴性。Gallyas-电镜提示此为原生质星形细胞起源的病变 [10] 。(2)少突胶质细胞线圈小体(coiled小体):该小体主要在PSP及CBD病中发现，免疫组化及电镜证实该小体为少突胶质细胞起源 [11] 。(3)丛状星形细胞(Tuft-shaped asˉtrocytes):是tau蛋白染色阳性的银染细丝，放射状的纤维，常见于中央前回运动区，额中、上回，颞叶少见。皮质下主要见于壳核。此种改变在CBD少见，对PSP有病理诊断意义，但星形细胞斑与此改变有一定的联系。(4)嗜银细丝(argyrophilic threads，AT):在CBD及PSP均可见此种改变，一般认为，一种细丝是由NFT直管所组成，但大多数是由少突胶质细胞卷的髓鞘所组成。CBD中常可见大量AT改变，PSP的AT改变常多样化 [12] 。CBD分布大体上常见于额顶叶，部分可见于颞叶，主要是颞上回，由此又可分为3型:①额顶叶型，此型是最常见的类型。②其次是单纯额叶型;③上颞叶型(superior temporal)较少见。而皮层下的病变区最常见为黑质、蓝斑，其次为苍白球、丘脑、杏仁核、红核、齿状核、中脑顶盖、下丘脑核、桥核及下橄榄核等也可波及 [6] 。
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我们所报道这2例CBD病人，均于60～70岁起病，病程达10余年之久。以肢体活动障碍伴智力减退为主要症状，例2还有人格变态。因该2例均合并多种疾病(多发性脑梗塞或听神经瘤)，所以CBD自身症状并不典型。因患者有长期的痴呆史，而常规Bodian染色并未见老年斑及神经元纤维缠结，所以我们将思路放在了AD以外的痴呆病上，HE染色示皮层神经元减少伴胶质细胞增生，并可见球样神经元，Gallyas/tau染色显示大量的星形细胞斑、嗜银细丝、coiled小体及黑质内的神经元缠结(皮质基底节包涵体)，所以高度怀疑CBD病。在明确该病前，首先应除外Pick氏病及PSP的诊断，而与此两病主要的鉴别点是:有无神经元纤维缠结，尤其是Pick病，其神经元改变很有特点，神经元胞浆内常可见Pick氏小体，并可见多量的神经元纤维缠结。而PSP及CBD两者的改变非常类似，但一般认为PSP神经元的病变大于胶质细胞的改变，反之为CBD;所以PSP患者脑内常可见较多神经元纤维缠结，以及其他相关神经元病变，且在大体的分布上也不完全一样，故基本上可排除。
根据神经元变性中沉积物质和包涵体中蛋白质成分不同，将人类晚发性神经系统变性病分为以下几种。(1)Tau 蛋白病:Alzheimer Disease(AD)，患者神经元纤维缠结(NFT)是由与过度磷酸化的tau蛋白有关的微管组成的，大量的含有tau蛋白的NFT还可在Pick病、PSP、CBD和额颞叶性痴呆患者组织中见到。(2)α-突触核蛋白病:家庭遗传性帕金森病患者α-突触核蛋白基因发生2个点突变、多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)和CBD患者脑组织内发现异常包涵体(oligodendrodroglial cytoplasmic inclusions，GCLs)中，帕金森病和Lewy痴呆患者的Lewy小体中含有的大部分细丝成分均与α-突触核蛋白有关 [1] 。另外还有prion病(如CJD)以及多聚谷氨酸胺重复病(脊髓小脑变性病)。正常tau蛋白存在于神经元的轴索中，但正常tau蛋白对抗tau蛋白抗体不起反应，阳性反应仅出现在异常磷酸化的tau蛋白中 [13] 。如AD中NFTs，另外像PSP中的NFTs，以及Pick病的Pick小体均对tau蛋白呈阳性反应。像CBD中存在着大量的前NFTs，对通常的银染(如Bodian染色)等不着色，但对Gallyas及tau蛋白染色呈阳性反应，提示这种NFTs早期形式与AD中NFTs结构不全相同 [5] 。如目前的研究显示:tau蛋白电泳在AD病人中可显示多条带，分别为68、64、60以及74/72KD，而在CBD、PSP以及AGD中则为两条带，分别为64、68KD，Pick病也为两条带但为60、及64KD [14] 。另外研究还显示:这些病常有染色体17，exon10的改变，但亚型不一样，AD常见3R及4R改变，Pick病为3R异常，而PSP及CBD为4R有问题 [15] 。
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随着研究的深入，痴呆的分类将更趋完善，而掌握正确的组织形态及明确诊断，将有助于临床的诊断，也有可能为进一步的治疗提供依据。由于CBD以及其他类似的疾病，常规银染一些缠结不着色，如前缠结、星形细胞的一些病变等，故常规使用Gallyas及tau蛋白染色将显得尤为重要，将有助我们发现更多类型的痴呆，为进一步治疗奠定基础。
(本文图片见封三)参考文献
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(收稿日期:2003-03-16) (编辑 青 山), 百拇医药(桂秋萍)
关键词 皮质基底节变性 形态学 tau蛋白
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)05-0385-04
Morphologic analysis of corticobasal degeneration
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(Report of two cases with clinic and autopsy findings)
Gui Qiuping，Zhu Mingwei，Wang Luning
Depatrment of Pathology，PLA General Hospital，Beijing No.28Fuxing Road100853.
【Abstract】 Objective We reported two cases of corticobasal degeneration，which was confirmed by autopsy，in order to improve recognizing this disease.Methods Paraffin-embedded，sections were cut and stained with HE，Bielschowsky，Holzer，Bodian，LFB and Gallyas/tau for light microscopy.The study reveal widespreadaccumulation of abnormal tau protein in tauopathy involving cell bodies and processes of both neurons and glia，and combine literature to discuss morphologic and relationship changes of CBD.Results Light microscopy showed neuronal loss andastrocyˉtosis on layer，ballooned neurons was exhibited occasional.In the substantia nigra there is cell loss and astrocytosis.Gallyas/tau stain revealed numerous astrocytic tangles in cortical areas，corticobasal inclusions and coiled bodies in the substantia nigra and white matter of cerebellum.Conclusion We can find more types dementia if we can do routine Gallyas/tau stains.
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Key words corticobasal degeneration morphology tau protein 皮质基底节变性(Corticobasal degeneration，CBD)于1968年由Rebeiz等人首次报道。1989年由Gibb等人总结其本人报告的及以往病例，提出了CBD临床诊断的标准 [1，2] 。该病以临床不对称的帕金森综合征、构音障碍及智力减退等及病理检查为额叶萎缩，特别是外侧裂旁回及中央前回区，皮层内可见大而褪色素的神经元。黑质、蓝斑色素变浅，且上述区域内同时伴有胶质细胞增生。Lewy小体、神经元纤维缠结及老年斑常常缺乏 [3] 。虽然作为临床一独立疾病已被逐渐认识，但国内有关该病的病理报告并不多见;现将经尸检确诊的皮质基底节变性2例，并结合文献对该疾病的形态学加以讨论。
1 资料与方法
1.1 资料 例1，患者，男，82岁，因肢体活动障碍伴智力减退13年，左上肢间断性抽搐2年于1998年9月29日入院。患者于1985年起无明显诱因出现行走欠灵活，双腿发硬，但尚可独自行走及上下楼。4年后间断出现头晕及视物旋转。渐感迈步困难，站立不稳，须在别人的搀扶下方可行 走，同时伴有言语含糊、发音欠清、饮水呛咳及大小便失禁等症状。患病后7年，患者常出现傻笑及幼稚行为。既往住院治疗，诊断为血管源性痴呆，右桥小脑占位性病变以胆脂瘤可能性大。因患者高龄，身体状况差，给予对症及保守治疗。继后上述症状逐渐加重，饮食需经鼻饲摄入，卧床不起，智力亦每况愈下，并出现左上肢阵发性抽动，为此再次收入我院。既往有多年高血压、糖尿病及冠心病史，8年前发现多发性脑梗塞，1993年右股骨胫骨折手术治疗。曾有烟酒嗜好。神经系统检查示:高度痴呆，偶有单个词表达，查体不合作，眼球运动自如，双侧瞳孔等大同圆，直径3mm，对光反应灵敏，无眼震。面纹及额纹对称，无舌肌萎缩，颈肌及四肢肌张力增高，双上肢反射活跃，双下肢反射未引出，腹壁及提睾反射可引出;双侧Hoffman’s征及双侧Chadˉdock征阳性，Kernig征(-)。患者入院后给予抗癫痫抗感染及支持疗法，病情时好时坏，最终因病情再度加重，抢救无效于2000年9月27日死亡。
, 百拇医药
例2，患者，男，86岁，主因行为异常，进行性痴呆11年，伴肢体运动障碍6年于1997年7月住院。患者于1987年初开始出现无羞耻感，常在公众场合手淫，饮食不知饥饱，常出现幻视、幻听症状，并有注意力不能持久，书写和阅读活动减少。1年后患者有欣快，近记忆力障碍，行为幼稚，思维活动不连贯。此后常在公众场合露阴，随地小便。坐卧不安，外出游荡。日常生活需人照料。1989年8月右上肢出现不自主震颤，手中物品常无故掉落。1992年2月后逐渐出现行动缓慢，上肢运动笨拙，行走时身体不稳，经常跌倒，因此经常卧床或坐轮椅。病后8年患者高度痴呆，出现缄默不语，卧床不起。1997年10月因发热、呼吸困难住院治疗。既往有高血压病史。1993年因右下肢无力而跌倒引起左股骨颈骨折。有吸烟史。神经系统检查:高度痴呆，无语言反应，可以自动睁眼，双眼球各方向活动受限。呈去皮层样姿势，痛刺激后双上肢肌力5/5，双下肢4/5。四肢肌张力铅管样增高，偶见左上肢阵挛样抽动。下颌反射活跃，双侧掌颌反射阳性。双上肢腱反射存在，双膝和踝反射偏低，双侧Babinsky征阴性。患者入院后出现呼吸衰竭和感染性休克，行气管切开，此后病人长期呈去皮层状态，间断机械通气，管饲维持营养。于2001年9月22日因并发多脏器功能衰竭而死亡。
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1.2 方法 例1仅作头部局解，例2为全身尸解。均行福尔马林固定，石蜡包埋、切片，HE染色。并行Bielschowsky、Holzer、Bodian、LFB及Gallyas/tau蛋白染色。
2 结果2.1 例1 脑重1055g，全脑轻度萎缩。大脑冠状切面示脑萎缩(图1)，尤以皮质下白质为著，胼胝体仅厚0.5cm，脑室系统呈中度扩大，以中脑导水管及四脑室为著。双侧基底节及丘脑可见散在多发脑腔隙性梗塞灶。中脑黑质及桥脑蓝斑色素变浅，小脑齿状核结构欠清。镜下:皮层的神经细胞数量略减少伴胶质细胞增生，偶见气球样神经元(balˉlooned neurons)(图2);Gallyas染色显示:皮层区可见广泛的胶质纤维缠结(glial tangles);Bodian
染色:海马未见老年斑及神经原纤维缠结。双侧基底节，丘脑，中、桥脑均可见散在、陈旧性梗塞灶;LFB染色显示皮质下白质弥漫性脱髓鞘改变;中脑黑质及桥脑蓝斑神经细胞减少伴胶质细胞增生，残存的神经元体积瘦小、色素变浅，未见Lewy’s小体，小脑蒲肯野氏细胞及小脑齿状核细胞数量明显减少，尤以齿状核为著，伴胶质细胞大量增生，小脑白质显示明显的脱髓鞘伴星形细胞增生。Gallyas染色显示中脑黑质可见神经原纤维缠结(球形团)，小脑白质可见coiled小体(图3)。
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病理诊断:(1)皮质基底节变性(Cortiobasal degeneraˉtion)，(2)双侧基底节，丘脑，中、桥脑多发性陈旧性腔隙性梗塞灶，继发性脑室扩张，皮质下白质脱失。
2.2 例2 脑重960g，额叶、顶叶、颞叶普遍萎缩，但以颞上回和右额叶的中央前回程度稍重，脑干、小脑也存在明显萎缩，脑底动脉硬化伴粥样斑块形成。冠状切面:皮层灰、白质界限欠清楚，皮层下白质体积明显减少，质地较硬;苍白球、尾状核、丘脑及乳头体萎缩，体积减小，脑室系统中度扩大;右侧颞叶皮层1cm×1cm×1.5cm，顶枕交界皮层2cm×3cm×2cm陈旧性梗塞灶。脑室旁，基底节，丘脑，脑干散在分布米粒大小腔隙软化灶。黑质，蓝斑色素变浅。脊髓及神经根轻度萎缩变细。镜下:HE染色:大脑皮层分层结构欠清楚;皮质神经元数量明显脱失，顶叶、扣带回、岛叶皮层及杏仁核团可见气球样神经元(Ballooned neurons);Holzer染色显示皮层及皮层下白质内胶质细胞大量增生;苍白球、丘脑、乳头体神经元数量减少伴胶质细胞增生;黑质及中脑导 水管周围灰质，桥核神经元中度脱失伴胶质细胞增生;小脑蒲肯野细胞和齿状核细胞轻度脱失。脊髓前角神经元轻度脱失伴白质脱髓鞘。Bielschowsky染色:额叶、顶叶和颞叶皮层以及中脑、桥脑神经元胞浆内偶见球形样神经原纤维缠结;海马锥体细胞和齿状颗粒细胞见少量神经原纤维缠结，神经元胞浆未见典型Pick小体，无老年斑。刚果红染色见脑膜和额、顶、颞叶皮层中小血管淀粉样变性。Gallyas和Tau染色显示:额叶、顶叶皮层、海马和无名质神经元少量神经原纤维缠结，皮层下神经核团及脊髓前角运动神经元见大量球形团样缠结(globous neurofibrillary tangle)(图4)。丛状星形胶质细胞(tuft-shaped astrocyte)(图5)广泛分布于顶叶、扣带回、纹状体、丘脑、脑干灰质区、小脑和脊髓白质，在顶叶和扣带回皮层可见星形细胞斑(astrocytic plaque)(图6)，同时在顶叶、扣带回、纹状体、丘脑、脑干灰质区，小脑白质见大量线团样少突胶质细胞(coiled body)，线丝样结构(threads)。
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神经病理诊断:(1)皮质基底节变性;(2)脑淀粉样血管病;(3)多发性脑软化灶。
3 讨论皮质基底节变性是以皮质、基底节和黑质改变为特征的一组独立的疾病。1968年Rebeiz等报告了3例他们称之为“皮质—齿状核—黑质变性伴淡染神经元”的病例。其特征性的病理改变为皮质区的神经元脱失伴气球样淡染神经元及黑质、蓝斑褪色素改变及缠结。近年来随着研究深入，发现一些缠结发生在神经元中，但更多的出现在胶质细胞以及其突起中。tau蛋白免疫组化及Gallyas染色能很好显示。如嗜银丝样结构(Arggophillic-thread-like structure，ATS)，也有称之嗜银细丝(argyrophilic threads，AT)，或称为胶质缠结(Glial tanglas)，Coil小体，以及黑质内的神经元缠结或称为皮质基底节包涵体(Corticobasal inclusion)。后一种可与原发性帕金森病相区别。tau蛋白阳性表达，提示CBD为tau蛋白异常的疾病，而且病损波与胶质细胞及神经元细胞骨架有关，目前认识到此病并非少见，造成病变的原因是因为tau蛋白异常沉积在神经元及胶质细胞所致，由此显示胶质细胞增生不仅是反应过程，也是疾病的一部分 [4] 。
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CBD男女发病率相等，平均发病年龄60岁，病程大约6～10年，常无家族史。临床表现有不对称性帕金森综合征，构音障碍和智力减退等。查体除认识功能障碍和帕金森综合征外，还可见失用、肌张力不全、肌阵挛、强握反射和异己手(alien)征。头颅CT和MRI提示为非对称性的皮层萎缩。病理改变:大体上特征性变化是不对称性的皮层萎缩，主要在额叶后部、顶叶、外侧裂旁回，伴脑室系统扩大，黑质、蓝斑色素脱失。镜下:除神经元脱失伴胶质细胞增生外，并伴有4个主要特征:(1)包含神经丝蛋白肿胀的皮层神经元(又称气球样神经元)，这种气球样神经元周边常含有微空泡变(microvacuolation);(2)含tau的神经毡丝(neuˉropil threads);(3)含tau蛋白的星形细胞;(4)由基底神经元及极少量皮层神经元tau蛋白所组成神经丝包涵体 [5] 。这种神经元、胶质细胞骨架不正常表现在神经元主要包括以下几种改变。①神经元内的神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)。在CBD中Bodian染色在皮层很难发现NFT，除了极少数存在于黑质神经元内，这就是我们称之皮质基底节包涵体(Corticobasal inclusions)或称神经元球形包涵体。超微结构显示这种NFT是由双螺旋细丝或由15nm直管所组成 [6] 。
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②前缠结(pretangles)这是Bodian染色不着色，而Gallyas/tau染色阳性的结构，在CBD中大量存在于皮层及皮层下核团中。这种tau蛋白阳性物是除了线粒体以外，弥漫或散在存在于细胞器中。③气球样神经元(Ballooned neurons)，主要散在的存在于皮层深层，是对CBD具有特征性诊断意义的结构。但这种改变并不是CBD所特有的，还可以见于其它一些疾病，如Pick氏病、Alzheimer氏病、Creutzfeldt-Jacob(简称CJD)氏病、Pellagra氏病、肌萎缩侧索硬化及轴索反应等疾病 [7，8] 。此乃神经细胞的一种变性改变，很类似染色质溶解或轴索损伤后的核周反应。电镜观察证实其胞浆内堆积大量神经元纤维和神经小管 [9] 。而胶质细胞的损伤改变见于以下:(1)星形细胞斑(Astrocytic plaques):与老年斑很类似，但无β-淀粉蛋白。这种星形细胞斑的tau蛋白及CD44免疫组化染色阳性，但GFAP染色阴性。Gallyas-电镜提示此为原生质星形细胞起源的病变 [10] 。(2)少突胶质细胞线圈小体(coiled小体):该小体主要在PSP及CBD病中发现，免疫组化及电镜证实该小体为少突胶质细胞起源 [11] 。(3)丛状星形细胞(Tuft-shaped asˉtrocytes):是tau蛋白染色阳性的银染细丝，放射状的纤维，常见于中央前回运动区，额中、上回，颞叶少见。皮质下主要见于壳核。此种改变在CBD少见，对PSP有病理诊断意义，但星形细胞斑与此改变有一定的联系。(4)嗜银细丝(argyrophilic threads，AT):在CBD及PSP均可见此种改变，一般认为，一种细丝是由NFT直管所组成，但大多数是由少突胶质细胞卷的髓鞘所组成。CBD中常可见大量AT改变，PSP的AT改变常多样化 [12] 。CBD分布大体上常见于额顶叶，部分可见于颞叶，主要是颞上回，由此又可分为3型:①额顶叶型，此型是最常见的类型。②其次是单纯额叶型;③上颞叶型(superior temporal)较少见。而皮层下的病变区最常见为黑质、蓝斑，其次为苍白球、丘脑、杏仁核、红核、齿状核、中脑顶盖、下丘脑核、桥核及下橄榄核等也可波及 [6] 。
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我们所报道这2例CBD病人，均于60～70岁起病，病程达10余年之久。以肢体活动障碍伴智力减退为主要症状，例2还有人格变态。因该2例均合并多种疾病(多发性脑梗塞或听神经瘤)，所以CBD自身症状并不典型。因患者有长期的痴呆史，而常规Bodian染色并未见老年斑及神经元纤维缠结，所以我们将思路放在了AD以外的痴呆病上，HE染色示皮层神经元减少伴胶质细胞增生，并可见球样神经元，Gallyas/tau染色显示大量的星形细胞斑、嗜银细丝、coiled小体及黑质内的神经元缠结(皮质基底节包涵体)，所以高度怀疑CBD病。在明确该病前，首先应除外Pick氏病及PSP的诊断，而与此两病主要的鉴别点是:有无神经元纤维缠结，尤其是Pick病，其神经元改变很有特点，神经元胞浆内常可见Pick氏小体，并可见多量的神经元纤维缠结。而PSP及CBD两者的改变非常类似，但一般认为PSP神经元的病变大于胶质细胞的改变，反之为CBD;所以PSP患者脑内常可见较多神经元纤维缠结，以及其他相关神经元病变，且在大体的分布上也不完全一样，故基本上可排除。
根据神经元变性中沉积物质和包涵体中蛋白质成分不同，将人类晚发性神经系统变性病分为以下几种。(1)Tau 蛋白病:Alzheimer Disease(AD)，患者神经元纤维缠结(NFT)是由与过度磷酸化的tau蛋白有关的微管组成的，大量的含有tau蛋白的NFT还可在Pick病、PSP、CBD和额颞叶性痴呆患者组织中见到。(2)α-突触核蛋白病:家庭遗传性帕金森病患者α-突触核蛋白基因发生2个点突变、多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)和CBD患者脑组织内发现异常包涵体(oligodendrodroglial cytoplasmic inclusions，GCLs)中，帕金森病和Lewy痴呆患者的Lewy小体中含有的大部分细丝成分均与α-突触核蛋白有关 [1] 。另外还有prion病(如CJD)以及多聚谷氨酸胺重复病(脊髓小脑变性病)。正常tau蛋白存在于神经元的轴索中，但正常tau蛋白对抗tau蛋白抗体不起反应，阳性反应仅出现在异常磷酸化的tau蛋白中 [13] 。如AD中NFTs，另外像PSP中的NFTs，以及Pick病的Pick小体均对tau蛋白呈阳性反应。像CBD中存在着大量的前NFTs，对通常的银染(如Bodian染色)等不着色，但对Gallyas及tau蛋白染色呈阳性反应，提示这种NFTs早期形式与AD中NFTs结构不全相同 [5] 。如目前的研究显示:tau蛋白电泳在AD病人中可显示多条带，分别为68、64、60以及74/72KD，而在CBD、PSP以及AGD中则为两条带，分别为64、68KD，Pick病也为两条带但为60、及64KD [14] 。另外研究还显示:这些病常有染色体17，exon10的改变，但亚型不一样，AD常见3R及4R改变，Pick病为3R异常，而PSP及CBD为4R有问题 [15] 。
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随着研究的深入，痴呆的分类将更趋完善，而掌握正确的组织形态及明确诊断，将有助于临床的诊断，也有可能为进一步的治疗提供依据。由于CBD以及其他类似的疾病，常规银染一些缠结不着色，如前缠结、星形细胞的一些病变等，故常规使用Gallyas及tau蛋白染色将显得尤为重要，将有助我们发现更多类型的痴呆，为进一步治疗奠定基础。
(本文图片见封三)参考文献
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(收稿日期:2003-03-16) (编辑 青 山), 百拇医药(桂秋萍)