脑梗塞溶栓治疗的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)11-0983-03
多年来，脑梗塞(CI)的发病率、致残率及病死率一直很高。最近基于电生理和PET研究提出“半暗带”概念，中和由于缺血细胞释放的代谢产物和恢复血供可能挽救缺血脑组织改善预后，为溶栓治疗提供了科学基础。1995年开始出现动脉溶栓的个案报道。Del Zoppo等用尿激酶(UK)对猴子进行动脉溶栓获得成功。与此同时，Zivin等应用重组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)对兔子进行静脉溶栓，也取得良好的效果 [1] ，迄今世界上已有大量报道。现就溶栓治疗的作用机制、溶栓药物的选择及剂量、给药途径、病例选择和禁忌证以及溶栓治疗的并发症等诸方面加以综述。
1 溶栓治疗的作用机制
CI的病理生理学机制有血栓形成、栓塞和血流动力学紊乱。改善CI的预后有两个基本途径，一是改善缺血脑组织供血，二是保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。而根本的治疗措施，则是早期再通闭塞的脑血管，在缺血脑组织出现不可逆损害之前，给缺血脑组织及时供血。动物实验已证明，局部脑缺血即使持续2h，也可以不出现CI;在缺血6～12h以内，CI的体积出现持续扩大。因此，在CI发病6～12h以内，若能给予有效的治疗，CI的体积是可以缩小的。最近的动物实验进一步证实，CI早期给予溶栓治疗，的确可以减少CI体积，改善临床症状，降低病死率 [2] 。
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生理条件下，纤溶系统与凝血系统处于动态平衡。纤溶系统是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统，包括纤溶酶原(PG)、纤溶酶原激活物(PA)、纤溶酶(PL)以及纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)。纤溶过程就是PG在PA激活下转变为PL，PL水解血栓中的纤维蛋白使其成为纤维蛋白降解产物，随时清除一过性纤维蛋白凝块，防止血栓形成。脑血栓形成常有动脉硬化基础和内皮损害，使纤溶活性减低而不易溶解。溶栓治疗就是人为地输入大量PA，以激活PG，使局部形成较高浓度的PL，引起血栓溶解而使血管再通 [3] 。
2 溶栓药物、常用剂量及给药途径
溶栓药物均为PA，通过裂解PG精氨酸560-缬氨酸561敏感键，生成PL，PL水解血栓中纤维蛋白为纤维蛋白降解产物。链激酶(SK)和UK激活蛋白原、凝血因子Ⅴ，使全身纤溶亢进，出血并发症多。rt-PA能特异作用于血栓中PG，血中纤维蛋白原的亲和力低，有选择性的溶栓作用，因此其溶栓作用较强，出血副作用较小。
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2.1 SK 是来源于β溶血性链球菌的蛋白。SK的激活作用是间接的，先形成纤溶酶原-SK复合物，再将PG激活为PL，使血栓溶解。SK为一种异体蛋白，有抗原性，95%的正常人可检测到SK抗体，该抗体可抵消SK的作用。SK的优点是价廉，缺点是其特异性差，易引起出血副作用;其次它有抗原性，可引起过敏反应，其发生率为4.4%，主要表现为低热、皮疹等轻度过敏反应。半衰期较长，为16～18min。欧洲多中心急性卒中试验和意大利多中心卒中试验均因其副作用大而提前终止 [1，4] 。
2.2 UK 是一种最先在尿液中发现的天然血浆PA，可由培养的人组织细胞产生，现在也可通过重组DNA技术生产。UK可直接作用于PG，部分药物可迅速进入血栓内部，激活血栓中的PG，起局部溶栓作用。UK的特点为无抗原性，对新鲜血栓溶解迅速、有效。缺点是对陈旧性血栓效果差，进口价格较高，同SK一样，属于非选择性溶栓药物，耗竭全身纤维蛋白原，造成全身抗凝溶栓状态，易引起出血。半衰期较短，为14min [1，5] 。
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2.3 rt-PA 美国FDA于1999年批准临床使用rt-PA。目前已推出第三代产品，商品名为reteplase，在临床试验中常用的还有第二代产品，商品为alteplase。Alteplase已在多项大型临床试验中取得了成效。rt-PA由重组DNA技术生产，为单链分子，在靠近纤维蛋白-纤维酶原相结合的部位，结合于纤维蛋白上，使PG转变为PL，而对于循环的游离型PG的激活程度小。与其他溶栓药物相比，rt-PA对血栓的选择性高，半衰期短，无抗原性，溶栓效果好，静脉内输注后闭塞的冠状动脉再通率可达61%～83%。但是，无论静脉内给药还是动脉内给药，虽然药物都能较强地结合于血栓表面，但穿透血栓的效应却显然有限，加上半衰期短(3～6min)，许多患者可出现再栓塞。正因为这样，人们对reteplase进行了化学结构上的改良，它不象alteplase那样与血栓结合紧密，能够增加穿通血栓的活性，半衰期也有所延长(15～18min)，再栓塞率降低，更适用于临床治疗CI [4] 。
溶栓药的剂量目前尚无统一的标准，由于个体差异，剂量波动范围也大，通常静脉给药剂量大，rt-PA10～100mg，SK15～50万U，UK60～345万U。美国国立卫生院的实验结果认为，rt-PA治疗剂量≤0.9mg/kg，总剂量<90mg/kg是安全的 [2，5] 。
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3 溶栓治疗的时间窗
溶栓治疗的时机是影响疗效的关键，多数学者认为应在发病后6h内及早完成治疗。6h内进行溶栓，不仅使病灶缩小，神经功能恢复好，而且也比较完全。Ringelstein等对15例大脑中动脉主干或主要分支闭塞病人在病后6h内静脉应用rt-PA，早期获得再通病人CI面积减小。美国健康协会对一组急性CI病人静脉给予rt-PA，其中74例在症状出现90min内进行，另20例在90～180min进行。24h后进行评价，90min内进行溶栓治疗者46%神经功能改善，而90～180min组神经功能改善者仅15% [6] 。Del Zoppo等报告，20例急性颈动脉系统梗塞病后1～24h溶栓，凡发病10h后治疗的，神经症状都未恢复。3例病后1h治疗的，2例无效，1例死亡。这提出一个严重问题，即部分超早期再通者还可能出现出血和神经症状加重 [1] 。
但最近研究多认为，治疗时限应在发病6h内。但日本人研究，卒中几天后溶栓也未显示明显不利后果。缺血后神经元不可能存活很长时间，但至今并不十分清楚脑血管闭塞后神经存活的确切时间，故治疗时限只能靠大量随机对照实验来建立。世界大部分地区卒中病人用救护车送到医院，很少能在6h内做CT扫描。因此，将来的实验应检查溶栓治疗的最大时限。另外，尚不知6～24h溶栓治疗者的危险和效果的关系 [2，6] 。
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如果早期溶栓是治疗的目的，那么这种治疗对TIA病人是否有危险呢?Levy发现50%的TIA持续时间少于30min，对于TIA发作后60min仍有神经症状者，在其后的每小时内的缓解率不到2%，因此，对病后1～2h症状未改善者，早期溶栓治疗几乎无危险 [6] 。
4 溶栓治疗的适应证与禁忌证
4.1 适应证 ①年龄小于75岁;对颈动脉系统梗塞者无意识障碍，对椎基底动脉系统梗塞患者由于本身预后极差，对昏迷较深者也不必禁忌，而且治疗时间也可延长;②头颅CT检查排除颅内出血和与神经功能缺损相应的低密度影者;③可在发病的6h内完成溶栓者;④患者或家属同意;⑤大脑深静脉血栓形成的预后不良，如果病情迅速恶化，应考虑进行局部溶栓治疗 [2，4，7] 。
4.2 禁忌证 对颈动脉系统梗塞主要有:①CT显示有与缺血相关的低密度影;②年龄75岁以上;③深昏迷;④颅内出血;⑤全身状况欠佳，有重要脏器疾患;⑥高血压未能控制，收缩压200mmHg以上或舒张压120mmHg以上，血糖低于2.8mmol/L或高于22.2mmol/L;⑦休克;⑧出血倾向;⑨纤溶禁忌证，如有凝血异常、近期消化道出血、手术、大创伤等;⑩卒中伴癫痫发作以及近期有心肌梗死 [2，7] 。
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溶栓治疗后应及时检查神经系统体征，一旦出现神经系统体征恶化，首先应考虑并发颅内出血，及时给予CT检查以明确诊断。如并发颅内出血，应立即停止溶栓治疗，检查凝血功能，输血小板或考虑外科治疗。溶栓后24h内禁行膀胱导尿防止出血，并禁用肝素、华法令等抗凝药物 [6] 。
5 溶栓治疗的途径
溶栓治疗的途径主要有静脉用药和动脉用药2种。静脉应用UK或SK治疗CI不安全和收效甚微，原因在于:①因无颅脑CT检查，脑出血病人未先排除;②治疗不是在发病6h内进行;③UK或SK剂量不一致，且缺乏对照组。Btott等对74例卒中病人在病后90min内静脉应用rt-PA没有危险，且症状明显改善。近年来，介入放射技术的发展为动脉用药创造了条件，可以用导管进入脑内主要动脉高度选择地在血管堵塞最近处注入溶栓剂以提高局部药物浓度使血栓快速溶解。与静脉用药相比，副作用少。但费时(可能延误治疗时机)，费用昂贵，需造影仪器及技术熟练的介入放射技术人员配合。为避免延误治疗时机，治疗须方便、快捷。为提高溶栓效果和减少全身副作用，在采用小剂量冠状动脉用药治疗急性心肌梗死，所取得的效果被介入治疗额外延误12h所抵消。急性CI静脉用药和动脉局部用药何种效果好，尚待探讨 [8，9] 。
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rt-PA对血栓PG亲和力强，局部溶栓作用强，全身纤溶作用不明显，静脉或动脉应用均有显著溶栓作用。UK、SK为非选择性纤维蛋白溶解剂，血浆中的PG亦被激活，静脉应用剂量大，易引起出血并发症，动脉内给药可减少剂量，降低出血率。因此，不同的溶栓剂应采用不同的给药途径 [9] 。
6 溶栓治疗的并发症
6.1 出血 急性缺血性卒中溶栓治疗会引起出血，尤其是脑出血，其病死率达50%。原因可能有:①缺血后血管壁损伤，当血管再通、恢复血流后会引起血液外渗;②继发性 纤溶亢进及止血、凝血功能障碍;③血流再通后灌注压增高。欧洲急性卒中协作研究资料显示:在卒中发作6h内，247例接受rt-PA或安慰剂治疗，总出血转化发生率差异无显著性;安慰剂组113例(37%)，rt-PA组134例有出血转化(44%)。接受rt-PA治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人比较，其脑实质出血发生率高，而出血性梗死发生率较低。国立神经病和卒中研究所试验也表明，在卒中发生3h内，病人给予rt-PA溶栓治疗，仅6.4%出现脑内出血的症状。发生颅内出血的潜在危险因素包括:年龄在70岁以上;PA的使用剂量过大;联合用药(如Ca 2+ 拮抗剂、抗凝剂等)不当;心肺疾病等。最主要的危险因素是:①发病6h后溶栓;②溶栓时收缩压超过180mmHg或舒张压超过110mmHg;③继发性纤溶亢进及止血、凝血功能障碍 [10～12] 。
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如在溶栓过程中出现颅内出血，应立即中止溶栓并给予6-氨基己酸，抑肽酶也可应用。进行紧急外科会诊是有价值的，密切观察病情变化，评估出血对生命的威胁程度，以决定是否手术 [6] 。
6.2 脑水肿 致命的再灌注水肿也是溶栓治疗卒中的潜在危险因素。动物实验中脑组织由可逆性改变到不可逆性改变在恢复血流过程中比在缺血时更明显。目前认为，自由基代谢异常是再灌注损伤的重要原因。再灌注早期，脑组织氧利用率低，而过氧化脂质含量高，过剩氧很容易形成活性氧，与细胞膜脂质发生反应，使脑组织损害加重，微血管通透性改变，细胞外Ca 2+ 内流，造成细胞Ca 2+ 超载，线粒体破坏，离子泵衰竭。甘露醇、维生素E等自由基清除剂和Ca 2+ 拮抗剂有助于此类脑水肿的防治 [12，13] 。
6.3 血管再闭塞 血管再闭塞(再梗塞)的为10%～20%，其发生机制尚不清楚。抗凝剂能否预防再梗塞尚不明确。Marsh等人做过一项调查，80%的医生认为抗凝剂对预防再梗塞有效。由于抗凝剂会增加溶栓治疗出血转化，一般不主张使用，除非认为心脏病患者会引起脑动脉再栓塞 [2，14] 。
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参考文献
1 Larrue V，Von Kummer R，del Zoppo G.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Stroke，1997，28:9.
2 张国勤，赵增荣.国外脑血管疾病研究进展，北京:中国医药科技出版社，2000，415-412.
3 Alberts MJ，Chaturcedi S，Grahham G，et al.Acute stroke teams:results of anational survery.Stroke，1998，29(12):2318.
4 Trouillas P，Nighoghossian N，Derex L，et al.Thrombolysis with intraˉvenous rt-PA in a series of100cases of acute carotid terrtiory strike:determination of etiological，topographic，and radiological outcome facˉtors.Stroke，1998，29(12):2529.
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5 Lindley RI.Drug therapy for acute ischemic stroke:risks versus beneˉfits.Drug Saf，1998，19(5):373.
6 苏慧，郭文怡.急性缺血性卒中溶栓治疗新进展.国外医学·脑血管疾病分册，2000，8(2):106.
7 Hacke W，Kaste M，Fiechi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapywith intravenous alteplase in aˉcute ischameic strike(ECASSⅡ).Second European-Australasian Aˉcute Stroke Study Investigators.Lancet，1998，352(9136):1245.
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8 李海林，耿晓增.rt-PA动脉溶栓在急性脑梗死治疗中的临床应用.国外医学·脑血管疾病分册，2002，10(3):175.
9 Wayne M，Gregory W，Kenneth P，et al.The rtPA(alteplase)0-to6hour acute stroke trial.Part A(A0276g);Results of a double-blind，placebo-controlled，multicenter study.Stroke，2000，31(4):811.10 马可夫，褚晓凡.急性脑梗死的溶栓治疗及并发症.国外医学·脑血管疾病分册，2001，9(2):104.
11 王强，韩仲岩.缺血性卒中溶栓疗法的现状及措施.国外医学·脑血管疾病分册，2002，10(2):93.
12 Marc Fisher，wolf，sschaebit著.李宏发，陈兴洲译.急性卒中治疗概述-过去现在和将来.国外医学·脑血管疾病分册，2001，9 (6):323.
13 于学英，龙洁.急性卒中溶栓治疗的经验.国外医学·脑血管疾病分册，2000，8(6):357.
14 Chiu D，Krieger D，villar C.Intravenous tissue plasminogen activator aˉcute ischemic stroke.Stroke，1998，29(1):18.
作者单位:210001南京市中医院
(收稿日期:2003-08-24)
(编辑黄 杰), 百拇医药(吴松林)
多年来，脑梗塞(CI)的发病率、致残率及病死率一直很高。最近基于电生理和PET研究提出“半暗带”概念，中和由于缺血细胞释放的代谢产物和恢复血供可能挽救缺血脑组织改善预后，为溶栓治疗提供了科学基础。1995年开始出现动脉溶栓的个案报道。Del Zoppo等用尿激酶(UK)对猴子进行动脉溶栓获得成功。与此同时，Zivin等应用重组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)对兔子进行静脉溶栓，也取得良好的效果 [1] ，迄今世界上已有大量报道。现就溶栓治疗的作用机制、溶栓药物的选择及剂量、给药途径、病例选择和禁忌证以及溶栓治疗的并发症等诸方面加以综述。
1 溶栓治疗的作用机制
CI的病理生理学机制有血栓形成、栓塞和血流动力学紊乱。改善CI的预后有两个基本途径，一是改善缺血脑组织供血，二是保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。而根本的治疗措施，则是早期再通闭塞的脑血管，在缺血脑组织出现不可逆损害之前，给缺血脑组织及时供血。动物实验已证明，局部脑缺血即使持续2h，也可以不出现CI;在缺血6～12h以内，CI的体积出现持续扩大。因此，在CI发病6～12h以内，若能给予有效的治疗，CI的体积是可以缩小的。最近的动物实验进一步证实，CI早期给予溶栓治疗，的确可以减少CI体积，改善临床症状，降低病死率 [2] 。
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生理条件下，纤溶系统与凝血系统处于动态平衡。纤溶系统是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统，包括纤溶酶原(PG)、纤溶酶原激活物(PA)、纤溶酶(PL)以及纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)。纤溶过程就是PG在PA激活下转变为PL，PL水解血栓中的纤维蛋白使其成为纤维蛋白降解产物，随时清除一过性纤维蛋白凝块，防止血栓形成。脑血栓形成常有动脉硬化基础和内皮损害，使纤溶活性减低而不易溶解。溶栓治疗就是人为地输入大量PA，以激活PG，使局部形成较高浓度的PL，引起血栓溶解而使血管再通 [3] 。
2 溶栓药物、常用剂量及给药途径
溶栓药物均为PA，通过裂解PG精氨酸560-缬氨酸561敏感键，生成PL，PL水解血栓中纤维蛋白为纤维蛋白降解产物。链激酶(SK)和UK激活蛋白原、凝血因子Ⅴ，使全身纤溶亢进，出血并发症多。rt-PA能特异作用于血栓中PG，血中纤维蛋白原的亲和力低，有选择性的溶栓作用，因此其溶栓作用较强，出血副作用较小。
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2.1 SK 是来源于β溶血性链球菌的蛋白。SK的激活作用是间接的，先形成纤溶酶原-SK复合物，再将PG激活为PL，使血栓溶解。SK为一种异体蛋白，有抗原性，95%的正常人可检测到SK抗体，该抗体可抵消SK的作用。SK的优点是价廉，缺点是其特异性差，易引起出血副作用;其次它有抗原性，可引起过敏反应，其发生率为4.4%，主要表现为低热、皮疹等轻度过敏反应。半衰期较长，为16～18min。欧洲多中心急性卒中试验和意大利多中心卒中试验均因其副作用大而提前终止 [1，4] 。
2.2 UK 是一种最先在尿液中发现的天然血浆PA，可由培养的人组织细胞产生，现在也可通过重组DNA技术生产。UK可直接作用于PG，部分药物可迅速进入血栓内部，激活血栓中的PG，起局部溶栓作用。UK的特点为无抗原性，对新鲜血栓溶解迅速、有效。缺点是对陈旧性血栓效果差，进口价格较高，同SK一样，属于非选择性溶栓药物，耗竭全身纤维蛋白原，造成全身抗凝溶栓状态，易引起出血。半衰期较短，为14min [1，5] 。
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2.3 rt-PA 美国FDA于1999年批准临床使用rt-PA。目前已推出第三代产品，商品名为reteplase，在临床试验中常用的还有第二代产品，商品为alteplase。Alteplase已在多项大型临床试验中取得了成效。rt-PA由重组DNA技术生产，为单链分子，在靠近纤维蛋白-纤维酶原相结合的部位，结合于纤维蛋白上，使PG转变为PL，而对于循环的游离型PG的激活程度小。与其他溶栓药物相比，rt-PA对血栓的选择性高，半衰期短，无抗原性，溶栓效果好，静脉内输注后闭塞的冠状动脉再通率可达61%～83%。但是，无论静脉内给药还是动脉内给药，虽然药物都能较强地结合于血栓表面，但穿透血栓的效应却显然有限，加上半衰期短(3～6min)，许多患者可出现再栓塞。正因为这样，人们对reteplase进行了化学结构上的改良，它不象alteplase那样与血栓结合紧密，能够增加穿通血栓的活性，半衰期也有所延长(15～18min)，再栓塞率降低，更适用于临床治疗CI [4] 。
溶栓药的剂量目前尚无统一的标准，由于个体差异，剂量波动范围也大，通常静脉给药剂量大，rt-PA10～100mg，SK15～50万U，UK60～345万U。美国国立卫生院的实验结果认为，rt-PA治疗剂量≤0.9mg/kg，总剂量<90mg/kg是安全的 [2，5] 。
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3 溶栓治疗的时间窗
溶栓治疗的时机是影响疗效的关键，多数学者认为应在发病后6h内及早完成治疗。6h内进行溶栓，不仅使病灶缩小，神经功能恢复好，而且也比较完全。Ringelstein等对15例大脑中动脉主干或主要分支闭塞病人在病后6h内静脉应用rt-PA，早期获得再通病人CI面积减小。美国健康协会对一组急性CI病人静脉给予rt-PA，其中74例在症状出现90min内进行，另20例在90～180min进行。24h后进行评价，90min内进行溶栓治疗者46%神经功能改善，而90～180min组神经功能改善者仅15% [6] 。Del Zoppo等报告，20例急性颈动脉系统梗塞病后1～24h溶栓，凡发病10h后治疗的，神经症状都未恢复。3例病后1h治疗的，2例无效，1例死亡。这提出一个严重问题，即部分超早期再通者还可能出现出血和神经症状加重 [1] 。
但最近研究多认为，治疗时限应在发病6h内。但日本人研究，卒中几天后溶栓也未显示明显不利后果。缺血后神经元不可能存活很长时间，但至今并不十分清楚脑血管闭塞后神经存活的确切时间，故治疗时限只能靠大量随机对照实验来建立。世界大部分地区卒中病人用救护车送到医院，很少能在6h内做CT扫描。因此，将来的实验应检查溶栓治疗的最大时限。另外，尚不知6～24h溶栓治疗者的危险和效果的关系 [2，6] 。
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如果早期溶栓是治疗的目的，那么这种治疗对TIA病人是否有危险呢?Levy发现50%的TIA持续时间少于30min，对于TIA发作后60min仍有神经症状者，在其后的每小时内的缓解率不到2%，因此，对病后1～2h症状未改善者，早期溶栓治疗几乎无危险 [6] 。
4 溶栓治疗的适应证与禁忌证
4.1 适应证 ①年龄小于75岁;对颈动脉系统梗塞者无意识障碍，对椎基底动脉系统梗塞患者由于本身预后极差，对昏迷较深者也不必禁忌，而且治疗时间也可延长;②头颅CT检查排除颅内出血和与神经功能缺损相应的低密度影者;③可在发病的6h内完成溶栓者;④患者或家属同意;⑤大脑深静脉血栓形成的预后不良，如果病情迅速恶化，应考虑进行局部溶栓治疗 [2，4，7] 。
4.2 禁忌证 对颈动脉系统梗塞主要有:①CT显示有与缺血相关的低密度影;②年龄75岁以上;③深昏迷;④颅内出血;⑤全身状况欠佳，有重要脏器疾患;⑥高血压未能控制，收缩压200mmHg以上或舒张压120mmHg以上，血糖低于2.8mmol/L或高于22.2mmol/L;⑦休克;⑧出血倾向;⑨纤溶禁忌证，如有凝血异常、近期消化道出血、手术、大创伤等;⑩卒中伴癫痫发作以及近期有心肌梗死 [2，7] 。
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溶栓治疗后应及时检查神经系统体征，一旦出现神经系统体征恶化，首先应考虑并发颅内出血，及时给予CT检查以明确诊断。如并发颅内出血，应立即停止溶栓治疗，检查凝血功能，输血小板或考虑外科治疗。溶栓后24h内禁行膀胱导尿防止出血，并禁用肝素、华法令等抗凝药物 [6] 。
5 溶栓治疗的途径
溶栓治疗的途径主要有静脉用药和动脉用药2种。静脉应用UK或SK治疗CI不安全和收效甚微，原因在于:①因无颅脑CT检查，脑出血病人未先排除;②治疗不是在发病6h内进行;③UK或SK剂量不一致，且缺乏对照组。Btott等对74例卒中病人在病后90min内静脉应用rt-PA没有危险，且症状明显改善。近年来，介入放射技术的发展为动脉用药创造了条件，可以用导管进入脑内主要动脉高度选择地在血管堵塞最近处注入溶栓剂以提高局部药物浓度使血栓快速溶解。与静脉用药相比，副作用少。但费时(可能延误治疗时机)，费用昂贵，需造影仪器及技术熟练的介入放射技术人员配合。为避免延误治疗时机，治疗须方便、快捷。为提高溶栓效果和减少全身副作用，在采用小剂量冠状动脉用药治疗急性心肌梗死，所取得的效果被介入治疗额外延误12h所抵消。急性CI静脉用药和动脉局部用药何种效果好，尚待探讨 [8，9] 。
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rt-PA对血栓PG亲和力强，局部溶栓作用强，全身纤溶作用不明显，静脉或动脉应用均有显著溶栓作用。UK、SK为非选择性纤维蛋白溶解剂，血浆中的PG亦被激活，静脉应用剂量大，易引起出血并发症，动脉内给药可减少剂量，降低出血率。因此，不同的溶栓剂应采用不同的给药途径 [9] 。
6 溶栓治疗的并发症
6.1 出血 急性缺血性卒中溶栓治疗会引起出血，尤其是脑出血，其病死率达50%。原因可能有:①缺血后血管壁损伤，当血管再通、恢复血流后会引起血液外渗;②继发性 纤溶亢进及止血、凝血功能障碍;③血流再通后灌注压增高。欧洲急性卒中协作研究资料显示:在卒中发作6h内，247例接受rt-PA或安慰剂治疗，总出血转化发生率差异无显著性;安慰剂组113例(37%)，rt-PA组134例有出血转化(44%)。接受rt-PA治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人比较，其脑实质出血发生率高，而出血性梗死发生率较低。国立神经病和卒中研究所试验也表明，在卒中发生3h内，病人给予rt-PA溶栓治疗，仅6.4%出现脑内出血的症状。发生颅内出血的潜在危险因素包括:年龄在70岁以上;PA的使用剂量过大;联合用药(如Ca 2+ 拮抗剂、抗凝剂等)不当;心肺疾病等。最主要的危险因素是:①发病6h后溶栓;②溶栓时收缩压超过180mmHg或舒张压超过110mmHg;③继发性纤溶亢进及止血、凝血功能障碍 [10～12] 。
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如在溶栓过程中出现颅内出血，应立即中止溶栓并给予6-氨基己酸，抑肽酶也可应用。进行紧急外科会诊是有价值的，密切观察病情变化，评估出血对生命的威胁程度，以决定是否手术 [6] 。
6.2 脑水肿 致命的再灌注水肿也是溶栓治疗卒中的潜在危险因素。动物实验中脑组织由可逆性改变到不可逆性改变在恢复血流过程中比在缺血时更明显。目前认为，自由基代谢异常是再灌注损伤的重要原因。再灌注早期，脑组织氧利用率低，而过氧化脂质含量高，过剩氧很容易形成活性氧，与细胞膜脂质发生反应，使脑组织损害加重，微血管通透性改变，细胞外Ca 2+ 内流，造成细胞Ca 2+ 超载，线粒体破坏，离子泵衰竭。甘露醇、维生素E等自由基清除剂和Ca 2+ 拮抗剂有助于此类脑水肿的防治 [12，13] 。
6.3 血管再闭塞 血管再闭塞(再梗塞)的为10%～20%，其发生机制尚不清楚。抗凝剂能否预防再梗塞尚不明确。Marsh等人做过一项调查，80%的医生认为抗凝剂对预防再梗塞有效。由于抗凝剂会增加溶栓治疗出血转化，一般不主张使用，除非认为心脏病患者会引起脑动脉再栓塞 [2，14] 。
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参考文献
1 Larrue V，Von Kummer R，del Zoppo G.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Stroke，1997，28:9.
2 张国勤，赵增荣.国外脑血管疾病研究进展，北京:中国医药科技出版社，2000，415-412.
3 Alberts MJ，Chaturcedi S，Grahham G，et al.Acute stroke teams:results of anational survery.Stroke，1998，29(12):2318.
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作者单位:210001南京市中医院
(收稿日期:2003-08-24)
(编辑黄 杰), 百拇医药(吴松林)