国产草酸铂联合方案治疗晚期胃癌和结直肠癌分析
【摘要】 目的 观察国产草酸铂(Hoxa)联合羟基喜树碱(HCPT)、氟尿嘧啶(5-FU)方案治疗晚期胃癌、结直肠癌的近期疗效和不良反应。方法 化疗方案:胃癌:Hoxa130mg/m 2 +5%GS500ml静脉滴注d1，甲酰四氢叶酸钙(LV)200mg/m 2 +0.9%NS250ml静脉滴注d1～3，5-FU400mg/m 2 +0.9%NS40ml静注，随后600mg/m 2 持续静脉滴注，d1～3;羟基喜树碱(HCPT)6mg/m 2 静脉滴注，d1～5;结直肠癌:Hoxa130mg/m 2 静脉滴注d1，LV200mg/m 2 静脉滴注d1～5，5-FU500mg/d静脉滴注d1～5，HCPT6mg/m 2 静脉滴注d1～5。每3～4周为一周期，2个周期及以上判定疗效，并估计化疗方案的不良反应。结果 22例中完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)8例，总有效率(CR+PR)36%，缓解期为3～9个月(中位5.5个月)。22例的疾病进展时间(TTP)2～13个月(中位7个月)。主要不良反应主要为轻度血液学异常、恶心呕吐和外周感觉神经异常。结论 Hoxa、HCPT和5-FU联合方案治疗晚期胃癌疗效理想，毒性小;对复治性结直肠癌疗效欠佳。
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关键词 草酸铂 羟基喜树碱 恶性肿瘤 联合化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)12-1785-02
Homemade oxaliplatin in combination with HCPT and5-FU in
the treatment of advanced gastrointestinal tract cancer
Li Jie，Guo Weijian，Shen Wei，et al.
Department of Oncology，Xinhua Hospital，Shanghai Second Medical University，Shanghai 200092.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicities of homemade oxaliplatin in combination with hydroxycamptothecin(HCPT)and5-fluorouracil(5-FU)in the treatment of advanced gastrointestinal tract canˉcer.Methods A total of22patients with gastrointestinal tract cancer were treated with combined chemotherapy bases on homemade oxaliplatin.The clinical efficacy and toxicities were evaluated according to WHO criterion.Results There was no complement response(CR)，but partial response(PR)was achieved in8cases，and the responserate was36.0%.The response period was3to9months(median，5.5months)，and the time to progress(TTP)was2to13months(median，7months).The side effects was mild or moderate.Conclusion The regimen of homemade oxaliplatin in combination with HCPT and5-FU is effective for the advanced gastric cancer，but may be not good for colon-recˉtal cancer which received repeated chemotherapy before.The toxicities were tolerable.
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Key words homemade oxaliplatin hydroxycamptothecin malignant tumor combined chemotherapy
胃癌和结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居于各种肿瘤的前列，在其疾病晚期联合化疗占有重要地位。草酸铂作为第3代铂类药物，已在胃肠道肿瘤的治疗中显示出较好的疗效 [1～3] ，我们所采用的国产草酸铂(Hoxa)联合羟基喜树碱(HCPT)和5氟尿嘧啶(5-FU)新方案，较以往的草酸铂联合方案耐受性更好，疗效可靠，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2001年9月～2003年5月期间，经组织学证实且不能手术治疗的晚期实体瘤(包括术后局部复发或远处转移)患者22例进入本研究。22例中男13例，女9例。年龄41～78岁(中位61岁)。包括:胃癌9例，肠癌13例。初复治情况:10例为初治患者，12例为其它化疗方案失败的复治患者(其中3例胃癌，9例结肠癌)。其它入选标准还包括:(1)至少有一个可被测量的病灶;(2)年龄18岁以上;(3)预期生存期3个月以上;(4)一般状况Kanofsky评分60分以上;(5)正常的造血功能，白细胞绝对计数≥4×10 9 /L，血小板计数≥100×10 9 /L;(6)正常的肝、肾功能;(7)无严重并发症。共有23例进入本研究，1例因经济原因在化疗1周期以后退出。本文分析化疗2周期以上且随访资料完整的22例病人。
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1.2 给药方案 国产草酸铂(Oxaliplatin，商品名奥铂，由南京制药生产;或艾恒，由恒瑞制药厂生产)为干粉剂，每瓶50mg，溶于500ml的5%葡萄糖溶液(GS)中静滴3h;HCPT:黄石飞云(或深圳万乐)制药有限公司生产;5-FU和甲酰四氢叶酸钙(LV)均为国内生产。(1)胃癌:草酸铂130mg/m 2 +5%GS500ml静脉滴注d1，LV200mg/m 2 +0.9%NS250ml静脉滴注d1～3，5-FU400mg/m 2 +0.9%NS40ml静注，随后600mg/m 2 /d持续静脉滴注d1～3，HCTP6mg/m 2 静脉滴注d1～5;(2)肠癌:草酸铂130mg/m 2 静脉滴注d1，LV200mg/m 2 d1～5静注，5-FU500mg/d静脉滴注d1～5，HCPT6mg/m 2 静脉滴注d1～5。化疗前常规预防性应用5羟色胺受体3(5-HTR 3 )阻滞剂类止吐药物，化疗后白细胞下降者采用粒细胞-集落刺激因子治疗。各联合方案每3～4周重复，共2～6个周期(中位3个周期)。
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1.3 疗效判定与毒副反应评价 化疗2～3周期后评价疗效，按WHO实体瘤近期客观疗效标准 [4] 评价肿瘤缓解情况，此后每3个月复查，观察肿瘤缓解期、疾病进展时间(TTP)。化疗期间的毒副反应按WHO标准分级 [4] 。但由于草酸铂神经毒性的特殊性，按草酸铂专用神经毒性分级标准 [5] 。
2 结果
2.1 客观疗效 可评价疗效的22例中无完全缓解(CR)，部分缓解(PR)8例，稳定(NC)10例，进展(PD)4例，总有效率(CR+PR)36%，8例部分缓解者的缓解期3～9个月(中位5.5个月)。22例的疾病进展时间(TTP)2～13个月(中位7个月)。
胃癌有效率55%(5/9)，中位TTP8个月，肠癌有效率23%(3/13)，中位TTP6个月，见表1。
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表1 病例情况及客观疗效略
2.2 不良反应 主要不良反应为造血系统毒性，以粒细胞减少为主，多为轻中度。其次为感觉神经毒性和恶心呕吐反应，Ⅰ、Ⅱ级为多见，见表2。
表2 化疗周期中出现的副反应毒副反应 略
3 讨论
晚期胃癌化疗疗效不理想，更难以治愈。原有的常用方案如:FAM方案缓解率仅30%左右，EAP方案虽有效率达64%，但毒性反应大，Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制达64%以上，患者耐受性差[6] 。结直肠癌是发病率上升较快的肿瘤之一，对于晚期结直肠癌的化疗，一直疗效不佳，且方案选择范围小。因此，研究毒性低，疗效可靠的化疗方案有重要的价值。
第3代铂类衍生物草酸铂的问世，为临床提供了更为高效、低毒的药物。草酸铂与顺铂抗瘤谱不完全相同，但作用位点一样，形成的复合物体积庞大，能更有效的抑制DNA的合成，具有更强的细胞毒作用，与顺铂无交叉耐药 性。草酸铂几乎无肾毒性，不需水化，对造血系统的毒性、致呕吐反应等均较轻微，其主要的毒性为神经毒性，但多可耐受并恢复。草酸铂首先在肠癌的联合化疗中显示了较高的抗癌活性 [1] ，而且对顺铂耐药的肿瘤仍可能对草酸铂敏感。此外，草酸铂被应用于胃癌的治疗，也初步显示出较好的效果 [3] 。
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5-FU仍是治疗胃肠道肿瘤最有效的药物之一，近年来，在胃肠道肿瘤的联合化疗中，常结合生化调节剂LV以提高疗效。5-FU与草酸铂具有协同效应，对胃肠道肿瘤的有效率可达26%～50% [2，3] 。HCPT是从我国南方的喜树植物中提取的一种生物碱。主要作用于S期细胞，以Ⅰ型拓朴异构酶为靶点，干扰DNA复制。而腺癌细胞中拓朴异构酶含量较高，HCPT是近年治疗胃肠癌的常用药物。近年还发现，拓朴异构酶Ⅰ抑制剂与草酸铂联用也具有协同作用，拓朴异构酶Ⅰ受抑后不利于草酸铂所致DNA损伤的修复 [1，7] 。因此，我们在LV、5-FU和草酸铂联合的基础上再加入拓朴异构酶Ⅰ抑制剂HCPT治疗胃肠道肿瘤，以期取得更好的疗效。
我们观察了Hoxa治疗晚期胃肠癌的疗效与毒性。22例病人中12例为复治患者，9例曾应用过铂类药物，取得总有效率36%，缓解期3～9个月(中位5.5个月)，TTP2～13个月(中位7个月)的效果。而毒副反应大多为Ⅰ、Ⅱ度，均可恢复，未出现肾功能的损害。
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9例胃癌患者，经联合化疗后5例获得PR，有效率达55%，中位TTP8个月，疗效较为满意，但病例数过少，有待扩大病例数的进一步研究，而13例结直肠癌患者中仅3例缓解，有效率23%，疗效较低，我们考虑与下列因素有关:(1)复治患者多(9/13)，且6例病人为反复2次进展治疗以上。(2)剂量强度不够，5-FU单日剂量偏低，仅为500mg/d。因此，对肠癌的化疗应该保证剂量强度。
参考文献
1 Becouarn Y，Gamelin E，Coudert B，et al.Randomized multicenter phaseⅡstudy comparing a combination of fluorouracil and folinic acid and alˉternating irinotecan and oxaliplatin with oxaliplatin and irinotecan in fluˉorouracil-pretreated metastatic colorectal cancer patients.J Clin Oncol，2001，19(22):4195-4201.
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2 Kim DY，Kim JH，Lee SH，et al.PhaseⅡstudy of oxaliplatin，5-fluoˉrouracil and leucovorin in previously platinum-treated patients with adˉvanced gastric cancer.Ann Oncol，2003，14(3):383-387.
3 Louvet C，Andre T，Tigaud JM，et al.PlaseⅡstudy of oxaliplatin，fluoˉrouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients.J Clin Oncol，2002，20(23):4543-4548.
4 汤钊猷.现代肿瘤学.第二版.上海:上海医科大学出版社，2000，604-615.
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5 Caussanel JP，Levi F，Brienza S，et al.Phase-Ⅰtrial of five-day continuous venous infusion of oxaliplatin at circadian rhythm modulated rate compared with constant rate.J Natl Cancer Inst，1990，82:1046-1050.
6 Preusser P，wilke H，Achterrath W，et al.PhaseⅡstudy of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients.J Clin Oncol，2002，20:4543-4548.
7 Guichard S，Aarnould S，HennebelleⅠ，et al.Combination of oxaliplatin and
irinotecan on human colon cancer cell lines:activity in vitro and in vivo.Anticancer Drugs，2001，12(9):741-751.
作者单位:200092上海第二医科大学附属新华医院肿瘤科
(编辑 曲全), 百拇医药(李杰)
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关键词 草酸铂 羟基喜树碱 恶性肿瘤 联合化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)12-1785-02
Homemade oxaliplatin in combination with HCPT and5-FU in
the treatment of advanced gastrointestinal tract cancer
Li Jie，Guo Weijian，Shen Wei，et al.
Department of Oncology，Xinhua Hospital，Shanghai Second Medical University，Shanghai 200092.
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【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicities of homemade oxaliplatin in combination with hydroxycamptothecin(HCPT)and5-fluorouracil(5-FU)in the treatment of advanced gastrointestinal tract canˉcer.Methods A total of22patients with gastrointestinal tract cancer were treated with combined chemotherapy bases on homemade oxaliplatin.The clinical efficacy and toxicities were evaluated according to WHO criterion.Results There was no complement response(CR)，but partial response(PR)was achieved in8cases，and the responserate was36.0%.The response period was3to9months(median，5.5months)，and the time to progress(TTP)was2to13months(median，7months).The side effects was mild or moderate.Conclusion The regimen of homemade oxaliplatin in combination with HCPT and5-FU is effective for the advanced gastric cancer，but may be not good for colon-recˉtal cancer which received repeated chemotherapy before.The toxicities were tolerable.
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Key words homemade oxaliplatin hydroxycamptothecin malignant tumor combined chemotherapy
胃癌和结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居于各种肿瘤的前列，在其疾病晚期联合化疗占有重要地位。草酸铂作为第3代铂类药物，已在胃肠道肿瘤的治疗中显示出较好的疗效 [1～3] ，我们所采用的国产草酸铂(Hoxa)联合羟基喜树碱(HCPT)和5氟尿嘧啶(5-FU)新方案，较以往的草酸铂联合方案耐受性更好，疗效可靠，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2001年9月～2003年5月期间，经组织学证实且不能手术治疗的晚期实体瘤(包括术后局部复发或远处转移)患者22例进入本研究。22例中男13例，女9例。年龄41～78岁(中位61岁)。包括:胃癌9例，肠癌13例。初复治情况:10例为初治患者，12例为其它化疗方案失败的复治患者(其中3例胃癌，9例结肠癌)。其它入选标准还包括:(1)至少有一个可被测量的病灶;(2)年龄18岁以上;(3)预期生存期3个月以上;(4)一般状况Kanofsky评分60分以上;(5)正常的造血功能，白细胞绝对计数≥4×10 9 /L，血小板计数≥100×10 9 /L;(6)正常的肝、肾功能;(7)无严重并发症。共有23例进入本研究，1例因经济原因在化疗1周期以后退出。本文分析化疗2周期以上且随访资料完整的22例病人。
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1.2 给药方案 国产草酸铂(Oxaliplatin，商品名奥铂，由南京制药生产;或艾恒，由恒瑞制药厂生产)为干粉剂，每瓶50mg，溶于500ml的5%葡萄糖溶液(GS)中静滴3h;HCPT:黄石飞云(或深圳万乐)制药有限公司生产;5-FU和甲酰四氢叶酸钙(LV)均为国内生产。(1)胃癌:草酸铂130mg/m 2 +5%GS500ml静脉滴注d1，LV200mg/m 2 +0.9%NS250ml静脉滴注d1～3，5-FU400mg/m 2 +0.9%NS40ml静注，随后600mg/m 2 /d持续静脉滴注d1～3，HCTP6mg/m 2 静脉滴注d1～5;(2)肠癌:草酸铂130mg/m 2 静脉滴注d1，LV200mg/m 2 d1～5静注，5-FU500mg/d静脉滴注d1～5，HCPT6mg/m 2 静脉滴注d1～5。化疗前常规预防性应用5羟色胺受体3(5-HTR 3 )阻滞剂类止吐药物，化疗后白细胞下降者采用粒细胞-集落刺激因子治疗。各联合方案每3～4周重复，共2～6个周期(中位3个周期)。
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1.3 疗效判定与毒副反应评价 化疗2～3周期后评价疗效，按WHO实体瘤近期客观疗效标准 [4] 评价肿瘤缓解情况，此后每3个月复查，观察肿瘤缓解期、疾病进展时间(TTP)。化疗期间的毒副反应按WHO标准分级 [4] 。但由于草酸铂神经毒性的特殊性，按草酸铂专用神经毒性分级标准 [5] 。
2 结果
2.1 客观疗效 可评价疗效的22例中无完全缓解(CR)，部分缓解(PR)8例，稳定(NC)10例，进展(PD)4例，总有效率(CR+PR)36%，8例部分缓解者的缓解期3～9个月(中位5.5个月)。22例的疾病进展时间(TTP)2～13个月(中位7个月)。
胃癌有效率55%(5/9)，中位TTP8个月，肠癌有效率23%(3/13)，中位TTP6个月，见表1。
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表1 病例情况及客观疗效略
2.2 不良反应 主要不良反应为造血系统毒性，以粒细胞减少为主，多为轻中度。其次为感觉神经毒性和恶心呕吐反应，Ⅰ、Ⅱ级为多见，见表2。
表2 化疗周期中出现的副反应毒副反应 略
3 讨论
晚期胃癌化疗疗效不理想，更难以治愈。原有的常用方案如:FAM方案缓解率仅30%左右，EAP方案虽有效率达64%，但毒性反应大，Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制达64%以上，患者耐受性差[6] 。结直肠癌是发病率上升较快的肿瘤之一，对于晚期结直肠癌的化疗，一直疗效不佳，且方案选择范围小。因此，研究毒性低，疗效可靠的化疗方案有重要的价值。
第3代铂类衍生物草酸铂的问世，为临床提供了更为高效、低毒的药物。草酸铂与顺铂抗瘤谱不完全相同，但作用位点一样，形成的复合物体积庞大，能更有效的抑制DNA的合成，具有更强的细胞毒作用，与顺铂无交叉耐药 性。草酸铂几乎无肾毒性，不需水化，对造血系统的毒性、致呕吐反应等均较轻微，其主要的毒性为神经毒性，但多可耐受并恢复。草酸铂首先在肠癌的联合化疗中显示了较高的抗癌活性 [1] ，而且对顺铂耐药的肿瘤仍可能对草酸铂敏感。此外，草酸铂被应用于胃癌的治疗，也初步显示出较好的效果 [3] 。
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5-FU仍是治疗胃肠道肿瘤最有效的药物之一，近年来，在胃肠道肿瘤的联合化疗中，常结合生化调节剂LV以提高疗效。5-FU与草酸铂具有协同效应，对胃肠道肿瘤的有效率可达26%～50% [2，3] 。HCPT是从我国南方的喜树植物中提取的一种生物碱。主要作用于S期细胞，以Ⅰ型拓朴异构酶为靶点，干扰DNA复制。而腺癌细胞中拓朴异构酶含量较高，HCPT是近年治疗胃肠癌的常用药物。近年还发现，拓朴异构酶Ⅰ抑制剂与草酸铂联用也具有协同作用，拓朴异构酶Ⅰ受抑后不利于草酸铂所致DNA损伤的修复 [1，7] 。因此，我们在LV、5-FU和草酸铂联合的基础上再加入拓朴异构酶Ⅰ抑制剂HCPT治疗胃肠道肿瘤，以期取得更好的疗效。
我们观察了Hoxa治疗晚期胃肠癌的疗效与毒性。22例病人中12例为复治患者，9例曾应用过铂类药物，取得总有效率36%，缓解期3～9个月(中位5.5个月)，TTP2～13个月(中位7个月)的效果。而毒副反应大多为Ⅰ、Ⅱ度，均可恢复，未出现肾功能的损害。
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9例胃癌患者，经联合化疗后5例获得PR，有效率达55%，中位TTP8个月，疗效较为满意，但病例数过少，有待扩大病例数的进一步研究，而13例结直肠癌患者中仅3例缓解，有效率23%，疗效较低，我们考虑与下列因素有关:(1)复治患者多(9/13)，且6例病人为反复2次进展治疗以上。(2)剂量强度不够，5-FU单日剂量偏低，仅为500mg/d。因此，对肠癌的化疗应该保证剂量强度。
参考文献
1 Becouarn Y，Gamelin E，Coudert B，et al.Randomized multicenter phaseⅡstudy comparing a combination of fluorouracil and folinic acid and alˉternating irinotecan and oxaliplatin with oxaliplatin and irinotecan in fluˉorouracil-pretreated metastatic colorectal cancer patients.J Clin Oncol，2001，19(22):4195-4201.
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2 Kim DY，Kim JH，Lee SH，et al.PhaseⅡstudy of oxaliplatin，5-fluoˉrouracil and leucovorin in previously platinum-treated patients with adˉvanced gastric cancer.Ann Oncol，2003，14(3):383-387.
3 Louvet C，Andre T，Tigaud JM，et al.PlaseⅡstudy of oxaliplatin，fluoˉrouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients.J Clin Oncol，2002，20(23):4543-4548.
4 汤钊猷.现代肿瘤学.第二版.上海:上海医科大学出版社，2000，604-615.
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5 Caussanel JP，Levi F，Brienza S，et al.Phase-Ⅰtrial of five-day continuous venous infusion of oxaliplatin at circadian rhythm modulated rate compared with constant rate.J Natl Cancer Inst，1990，82:1046-1050.
6 Preusser P，wilke H，Achterrath W，et al.PhaseⅡstudy of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients.J Clin Oncol，2002，20:4543-4548.
7 Guichard S，Aarnould S，HennebelleⅠ，et al.Combination of oxaliplatin and
irinotecan on human colon cancer cell lines:activity in vitro and in vivo.Anticancer Drugs，2001，12(9):741-751.
作者单位:200092上海第二医科大学附属新华医院肿瘤科
(编辑 曲全), 百拇医药(李杰)