卡维地洛治疗高血压病的药效动力学
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)12-1866-02
高血压是严重危害人类健康的常见病，它是脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾动脉和外周动脉粥样硬化的重要危险因素，对高血压患者采用长期、有效和合理的治疗，可明显减少患者靶器官的损害，也使心力衰竭和心肌梗死的总危险性降低，改善患者的生活质量并延长其寿命。临床上应用β受体阻滞剂治疗高血压已有30余年的历史，1999年以来，国内外专家在制定高血压病治疗方案时仍将β受体阻滞药列为第一线降血压药，使该类药物的治疗地位得到了进一步的巩固。卡维地洛是第三代新型的β受体阻滞剂，它的速效、高效、长效、耐受性好和副作用低的特点，受到临床医药工作者的关注。卡维地洛除具有非选择性阻断β受体外，还可阻断α 1受体和具有良好的无内在活性作用，并具抗氧化、抗增生、抑制细胞凋亡等一系列效应，高浓度时还能选择性阻滞钙离子通道。因此，卡维地洛在治疗原发性高血压方面具有独特且显著的疗效，是临床上治疗心血管疾病的一种非常有应用价值的β受体阻滞剂。
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1 卡维地洛治疗高血压的药理作用
1.1 β受体和α 1 受体的阻断作用 研究表明大脑皮质、皮质下中枢及脑干等多个部位对血压有调节作用，若这些部位功能失调，就可引起外周交感神经兴奋性增加，血管收缩，血压增高，这一步骤涉及一系列变化:如心血管调节中枢功能改变，肾上腺髓质分泌大量肾上腺素，交感神经节兴奋，交感神经末梢释放去甲肾上腺素，血管平滑肌等效应器管肾上腺素受体激动，引发心脏和血管平滑肌收缩，外周阻力增加，血压升高。此外，由肾小球旁细胞分泌的肾素释放到血液中可使血管紧张素Ⅰ生成增加，继而转化为活性更强的血管紧张素Ⅱ。因此，肾上腺素水平高低也直接与血管的收缩性能有关 [1，2] 。临床上应用卡维地洛治疗高血压，其阻断肾上腺素受体的作用体现在:(1)阻断心脏的β 1 受体，使心脏肾上腺素能活性显著降低，心肌收缩力减弱，心率减慢，心脏排出量减少，心肌耗氧量降低，血压下降 [2] 。(2)卡维地洛能阻断肾小球旁细胞β受体而呈现抑制肾素释放作用，从而使血管紧张素Ⅱ的水平降低，减少突触后血管紧张素Ⅱ的刺激，阻断肾素———血管紧张素Ⅱ系统对血压的调节影响，降低了外周阻力，使血压下降 [1] 。(3)卡维地洛通过降低外周交感神经张力，使血压下降，研究证明，在交感神经末梢有突触前膜β 2 受体的存在，激动突触前膜β 2 受体可促进去甲肾上腺素释放。卡维地洛能阻断该部位β 2 受体，使去甲肾上腺素释放减少，血压降低。(4)卡维地洛通过改变中枢性血压调节机制，阻断中枢β受体而使外周交感神经活性降低，外周血管阻力减弱，血压下降 [3] 。(5)卡维地洛同时兼有α 1 受体阻滞作用，虽阻滞α 1 作用弱于哌唑嗪，但已能明显削弱外周血管收缩性能，使外周血管扩张，降低循环阻力和心脏负荷，呈现降压作用。同时由于血管扩张作用抵消了心肌抑制作用，因而心衰患者同样对卡维地洛耐受性良好 [6] 。(6)卡维地洛与其他β受体阻滞剂不同的是不上调β受体，无内在拟交感活性通过阻滞β 1 、β 2 和α1 受体，抵抗血循环中儿茶酚胺，使末梢血管扩张，改善高血压的临床症状，提高生活质量。
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1.2 血流动力学作用 卡维地洛能降低动脉压和周围血管阻力，扩张冠脉和肾血管，还能降低肺楔压、体循环和肺循环血管阻力以及左室收缩和舒张末容积，增加心排出指数，不影响左室射血分数和心排出量 [1，4] 。
1.3 抗氧化作用 卡维地洛具有抑制化学、酶学或由细胞产生氧自由基致心肌细胞、脑细胞脂质过氧化，阻止巨噬细胞和钙离子诱导的低密度脂蛋白氧化，在非毒性浓度的剂量下，能抑制心肌线粒体的脂质过氧化反应并保护内皮细胞、神经细胞、血管平滑肌免于氧自由基介导的损害 [1] ，经研究认为，卡维地洛的抗氧化作用是维生素E的几倍，它能减少心脏结构的破坏，对衰竭心脏具有显著的保护作用，而其他β受体阻滞剂无此种有益的特异作用[5] 。
1.4 其他作用 卡维地洛可抑制钙离子向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功和心肌耗氧量 [3] ，卡维地洛由于其非选择性阻断β受体的作用故能够纠正心肌缺血，降低心肌耗氧量和抑制自由基作用，发挥抗心律失常的作用 [5] 。对高血压伴心力衰竭的患者，可明显减少其心脏性猝死;卡维地洛具有逆转左室肥厚和血管重构作用，其机制可能是在体内抑制血管平滑肌细胞的迁移和增生，从而保持血管，不仅对由切变应力引起高损伤，而且对慢性病理过程(如动脉粥样硬化、高血压)引起的损伤亦同样具有益作用;除此之外，卡维地洛还具有肾脏保护及不降低胰岛素敏感性作用。
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2 临床应用
临床研究证实，卡维地洛治疗轻中度原发性高血压病人，每天1次，每次25～50mg，可使80%～90%病人的舒张压至少下降1.33kPa，并可维持24h，对老年人耐受性较好，据报道，口服25～50mg卡维地洛能显著降低血压，同时使血管扩张，外周阻力下降，动脉血流加快。卡维地洛还具有抗局部缺血和抗心绞痛作用，对充血性心力衰竭病人全身性血流动力学、射血分数和运动时间均有改善，对原发性扩张型心肌病病人血流动力学效应、降低肺楔压及外周阻力有疗效 [1] 。
3 不良反应
卡维地洛的不良反应轻，甚至较大剂量患者仍能耐受，无明显不良反应。但较大剂量时极少数患者产生头晕、头痛、嗜睡、疲劳、乏力、高血糖、腹泻、恶心及体位性低血压等。以上反应较轻，不影响继续治疗，有心肌局部缺血的病人不能突然停药，应在1～2周内逐步减量直至停用。
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临床上应用卡维地洛治疗原发性高血压病具有较肯定的疗效和可靠的安全性，卡维地洛可有效地降低支气管痉挛的发生率;对伴有糖尿病、肾功能不全的高血压患者应用较安全;急性心肌梗死病人应用卡维地洛后，其存活率及并发症减少等方面比“纯”β受体阻滞药显示出更大的优越性。卡维地洛除了在抗高血压治疗中具有多方面的独特的 药理作用外，药物在心绞痛、心肌梗死，尤其在心力衰竭的治疗上具有十分广阔的研究和应用前景。
参考文献
1 刘力生.高血压.北京:人民卫生出版社，2001，9:1090-1114.
2 魏尔清，耿宝琴.临床药理学教程.北京:科学出版社，2001，7:186-189.
3 刘正湘.实用心血管受体学.北京:科学出版社，2001，7:142-153.
4 贾宏钧，王钟林，杨期东.离子通道与心脑血管疾病.北京:人民出版社，2001，5:507.
5 胡琴，耿邵华.卡维地洛心肌保护作用的理论基础.心血管病学进展，2003，24(2):107-109.
6 杨田，沈萍.卡维地洛药理作用的研究进展.心血管病学进展，2003，24(2):110-112.
作者单位:313000浙江湖州师范学院医学院
(编辑 小川), http://www.100md.com(尤敬梅)
高血压是严重危害人类健康的常见病，它是脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾动脉和外周动脉粥样硬化的重要危险因素，对高血压患者采用长期、有效和合理的治疗，可明显减少患者靶器官的损害，也使心力衰竭和心肌梗死的总危险性降低，改善患者的生活质量并延长其寿命。临床上应用β受体阻滞剂治疗高血压已有30余年的历史，1999年以来，国内外专家在制定高血压病治疗方案时仍将β受体阻滞药列为第一线降血压药，使该类药物的治疗地位得到了进一步的巩固。卡维地洛是第三代新型的β受体阻滞剂，它的速效、高效、长效、耐受性好和副作用低的特点，受到临床医药工作者的关注。卡维地洛除具有非选择性阻断β受体外，还可阻断α 1受体和具有良好的无内在活性作用，并具抗氧化、抗增生、抑制细胞凋亡等一系列效应，高浓度时还能选择性阻滞钙离子通道。因此，卡维地洛在治疗原发性高血压方面具有独特且显著的疗效，是临床上治疗心血管疾病的一种非常有应用价值的β受体阻滞剂。
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1 卡维地洛治疗高血压的药理作用
1.1 β受体和α 1 受体的阻断作用 研究表明大脑皮质、皮质下中枢及脑干等多个部位对血压有调节作用，若这些部位功能失调，就可引起外周交感神经兴奋性增加，血管收缩，血压增高，这一步骤涉及一系列变化:如心血管调节中枢功能改变，肾上腺髓质分泌大量肾上腺素，交感神经节兴奋，交感神经末梢释放去甲肾上腺素，血管平滑肌等效应器管肾上腺素受体激动，引发心脏和血管平滑肌收缩，外周阻力增加，血压升高。此外，由肾小球旁细胞分泌的肾素释放到血液中可使血管紧张素Ⅰ生成增加，继而转化为活性更强的血管紧张素Ⅱ。因此，肾上腺素水平高低也直接与血管的收缩性能有关 [1，2] 。临床上应用卡维地洛治疗高血压，其阻断肾上腺素受体的作用体现在:(1)阻断心脏的β 1 受体，使心脏肾上腺素能活性显著降低，心肌收缩力减弱，心率减慢，心脏排出量减少，心肌耗氧量降低，血压下降 [2] 。(2)卡维地洛能阻断肾小球旁细胞β受体而呈现抑制肾素释放作用，从而使血管紧张素Ⅱ的水平降低，减少突触后血管紧张素Ⅱ的刺激，阻断肾素———血管紧张素Ⅱ系统对血压的调节影响，降低了外周阻力，使血压下降 [1] 。(3)卡维地洛通过降低外周交感神经张力，使血压下降，研究证明，在交感神经末梢有突触前膜β 2 受体的存在，激动突触前膜β 2 受体可促进去甲肾上腺素释放。卡维地洛能阻断该部位β 2 受体，使去甲肾上腺素释放减少，血压降低。(4)卡维地洛通过改变中枢性血压调节机制，阻断中枢β受体而使外周交感神经活性降低，外周血管阻力减弱，血压下降 [3] 。(5)卡维地洛同时兼有α 1 受体阻滞作用，虽阻滞α 1 作用弱于哌唑嗪，但已能明显削弱外周血管收缩性能，使外周血管扩张，降低循环阻力和心脏负荷，呈现降压作用。同时由于血管扩张作用抵消了心肌抑制作用，因而心衰患者同样对卡维地洛耐受性良好 [6] 。(6)卡维地洛与其他β受体阻滞剂不同的是不上调β受体，无内在拟交感活性通过阻滞β 1 、β 2 和α1 受体，抵抗血循环中儿茶酚胺，使末梢血管扩张，改善高血压的临床症状，提高生活质量。
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1.2 血流动力学作用 卡维地洛能降低动脉压和周围血管阻力，扩张冠脉和肾血管，还能降低肺楔压、体循环和肺循环血管阻力以及左室收缩和舒张末容积，增加心排出指数，不影响左室射血分数和心排出量 [1，4] 。
1.3 抗氧化作用 卡维地洛具有抑制化学、酶学或由细胞产生氧自由基致心肌细胞、脑细胞脂质过氧化，阻止巨噬细胞和钙离子诱导的低密度脂蛋白氧化，在非毒性浓度的剂量下，能抑制心肌线粒体的脂质过氧化反应并保护内皮细胞、神经细胞、血管平滑肌免于氧自由基介导的损害 [1] ，经研究认为，卡维地洛的抗氧化作用是维生素E的几倍，它能减少心脏结构的破坏，对衰竭心脏具有显著的保护作用，而其他β受体阻滞剂无此种有益的特异作用[5] 。
1.4 其他作用 卡维地洛可抑制钙离子向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功和心肌耗氧量 [3] ，卡维地洛由于其非选择性阻断β受体的作用故能够纠正心肌缺血，降低心肌耗氧量和抑制自由基作用，发挥抗心律失常的作用 [5] 。对高血压伴心力衰竭的患者，可明显减少其心脏性猝死;卡维地洛具有逆转左室肥厚和血管重构作用，其机制可能是在体内抑制血管平滑肌细胞的迁移和增生，从而保持血管，不仅对由切变应力引起高损伤，而且对慢性病理过程(如动脉粥样硬化、高血压)引起的损伤亦同样具有益作用;除此之外，卡维地洛还具有肾脏保护及不降低胰岛素敏感性作用。
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2 临床应用
临床研究证实，卡维地洛治疗轻中度原发性高血压病人，每天1次，每次25～50mg，可使80%～90%病人的舒张压至少下降1.33kPa，并可维持24h，对老年人耐受性较好，据报道，口服25～50mg卡维地洛能显著降低血压，同时使血管扩张，外周阻力下降，动脉血流加快。卡维地洛还具有抗局部缺血和抗心绞痛作用，对充血性心力衰竭病人全身性血流动力学、射血分数和运动时间均有改善，对原发性扩张型心肌病病人血流动力学效应、降低肺楔压及外周阻力有疗效 [1] 。
3 不良反应
卡维地洛的不良反应轻，甚至较大剂量患者仍能耐受，无明显不良反应。但较大剂量时极少数患者产生头晕、头痛、嗜睡、疲劳、乏力、高血糖、腹泻、恶心及体位性低血压等。以上反应较轻，不影响继续治疗，有心肌局部缺血的病人不能突然停药，应在1～2周内逐步减量直至停用。
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临床上应用卡维地洛治疗原发性高血压病具有较肯定的疗效和可靠的安全性，卡维地洛可有效地降低支气管痉挛的发生率;对伴有糖尿病、肾功能不全的高血压患者应用较安全;急性心肌梗死病人应用卡维地洛后，其存活率及并发症减少等方面比“纯”β受体阻滞药显示出更大的优越性。卡维地洛除了在抗高血压治疗中具有多方面的独特的 药理作用外，药物在心绞痛、心肌梗死，尤其在心力衰竭的治疗上具有十分广阔的研究和应用前景。
参考文献
1 刘力生.高血压.北京:人民卫生出版社，2001，9:1090-1114.
2 魏尔清，耿宝琴.临床药理学教程.北京:科学出版社，2001，7:186-189.
3 刘正湘.实用心血管受体学.北京:科学出版社，2001，7:142-153.
4 贾宏钧，王钟林，杨期东.离子通道与心脑血管疾病.北京:人民出版社，2001，5:507.
5 胡琴，耿邵华.卡维地洛心肌保护作用的理论基础.心血管病学进展，2003，24(2):107-109.
6 杨田，沈萍.卡维地洛药理作用的研究进展.心血管病学进展，2003，24(2):110-112.
作者单位:313000浙江湖州师范学院医学院
(编辑 小川), http://www.100md.com(尤敬梅)