联合血液净化治疗急性重度毒鼠强中毒的疗效评价
【摘要】 目的 探讨血液净化不同方案在毒鼠强中毒治疗中的临床价值。方法 对15例重度毒鼠强中毒病人进行联合血液净化治疗，对治疗疗效与既往单纯采用血液灌流组比较。结果 经联合血液净化治疗后患者APACHEII评分较治疗前有明显降低(P<0.05)和单纯血液灌流组相比，昏迷时间缩短、苯巴比妥使用量减少。结论 联合血液净化对治疗重度毒鼠强中毒较间歇血液灌流更有效。
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)15-1387-03
毒鼠强中毒无有效解毒剂，因其在体内排泄慢且致死剂量小，治疗不及时死亡率高并遗留机体不可逆损害，血液灌流为疗效确切的治疗方案。但治疗间歇期因毒物在体内重新分布致血中的毒鼠强浓度反跳上升，而毒鼠强对机体的损害与血浓度成正比 [1] ，故本院对2002年3月～2003年4月收治的15例重度毒鼠强中毒患者采用联合血液净化方案治疗以减少毒鼠强浓度反跳导致二次中毒，促进毒物清除，疗效满意，现报告如下。
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1 资料和方法
1.1 病例资料 我院自2002年3月起收治重度毒鼠强中毒病人15例，男13例，女2例，平均年龄27±4.5岁，均为经消化道途径中毒，其中自杀7例，投毒中毒8例。以2002年3月以前本院收治并经血液灌流治疗的15例重度毒鼠强中毒患者为对照组，男12例，女3例，平均年龄25±3.4岁。
1.2 临床表现 两组重度中毒病人均出现神志不清，大小便失禁、抽搐、惊厥及躁狂，均出现呼吸衰竭需及时进行气管插管机械通气，治疗组中1例患者出现呼吸心跳骤停，经心肺复苏术后恢复心跳，靠呼吸机辅助呼吸。
1.3 诊断 所有患者血液标本和胃内容物经市卫生防疫站定性测定毒鼠强呈阳性(气相色谱质谱联用技术)。
1.4 治疗 所有患者入院后即行洗胃、利尿、灌肠、苯巴比妥及咪唑安定抗惊厥，预防感染，护肝等一般治疗。
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1.5 血液净化治疗 所有患者采用Seldinger方法留置深静脉透析双腔导管，然后进行血液净化，方法分别如下:作者单位:528403广东省中山市人民医院血液净化中心 (1)血液灌流(HP)治疗:采用Gambro BP10-1A血泵，百特血路、Gambro Adsorba300C碳罐，血流量180～200ml/min，平均治疗2～3h。(2)连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH):采用Baxter公司生产BM25、Accura血滤机，使用费森尤斯AV600血滤器，置换液使用本院在南京军区总医院配方基础上改良的自制配方(生理盐水3000ml、5%GS500ml、注射用水500ml、10%葡萄糖酸钙40ml、25%硫酸镁3.2ml混合与5%SB250ml同时输入，氯化钾用量按实际情况调整)前/后置换输入，平均治疗24～36h。(3)连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD):使用费森尤斯F7透析器，透析液采用Baxter公司生产1.25%腹透液，对于存在肝功能不全的患者，则用以上自配的置换液代替透析液，在使用BM25、Acˉcura床旁血滤机时，血流量180～200ml/min，透析液流量30ml/min。另外，在群体中毒CRRT治疗设备不足时，本院单纯使用单泵驱动血路行CVVHD，将预热的(37℃左右)透析液或置换液置于高处与透析器滤出端连接，依靠重力作用通过透析器，流量约150ml/min，用毕将收集液作为透析液同以上方法流经透析器，原透析液袋作为收集袋，如此循环治疗2h后更换新透析液，测量收集袋重量减去原透析液重量即为超滤量，CVVHD平均治疗24～36h。(4)连续血浆分离吸附治疗(CPFA):治疗机器为床旁血滤机，使用费森尤斯Plasmaflux P2S血浆分离器，所分离血浆再以30～50ml/min的速度流经国产爱尔YTS-150活性碳吸附器进行吸附，血浆经吸附后以相同速度输回静脉端，每3h更换吸附器，每次治疗6h，共吸附血浆10～16L。
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所有患者采用普通肝素钠或低分子肝素钙抗凝，普通肝素首剂75～125U/kg，低分子肝素钙首剂0.3～0.4ml，追加量一般在HP或CPFA治疗结束后行CVVH/CVVHD时视凝血功能情况因人而异。
治疗组15例患者中有6例行HP+CVVH，5例行HP++CVVHD，4例行CPFA+CVVH，治疗24h后根椐患者病情(神志、抽搐情况、血清肌酶、血清毒鼠强定型试验)再决定是否再继续治疗;2例HP+CVVH治疗48h后好转，停止治疗;1例HP+CVVHD治疗5天后，因多器官功能衰竭死亡。其余患者均在48h内好转而停止治疗。
对照组15例患者中，48h内HP治疗4次8例，3次2例，2次3例，1次2例，死亡5例，治愈10例。
1.6 观察指标 记录患者治疗前、后每小时的呼吸、心率、血压、血气分析、电解质，治疗前、后24h患者的急性生理及既往健康评分(APPACHEⅡ)，计算两组患者昏迷时间，神志清醒不需用镇静剂而无抽搐后苯巴比妥的总用量。
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1.7 统计方法 计量资料以X±s表示，治疗前、后AˉPACHEⅡ评分比较采用配对样本的t检验，组间比较采用不成对样本的t检验和秩和检验进行处理。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
治疗组15例患者存活14例，1例死亡(该患者因摄入毒鼠强量大，抽搐经以上治疗后仍未能完全控制，并发脑水肿、肺水肿及多器官功能衰竭，5天后死亡)，存活患者出院时未发现遗留有后遗症，患者治疗前、后APACHEⅡ评分有明显降低见表1，平均昏迷时间和苯巴比妥用量较对照组缩短见表2。表1 治疗组治疗前后APPACHEⅡ评分比较 (略)例数
3讨论
毒鼠强为国家明令禁止生产的杀鼠剂，但因生产成本低，所以仍有不法分子生产销售，因其毒力强，故犯罪分子用毒鼠强投毒致群体中毒的案件屡见不鲜。毒鼠强商品名有三步倒、一扫光、没鼠命等、化学名四亚甲基二砜四胺(Tramine)简称四二四，分子量为248的有机氮化合物，性质稳定，微溶于水、氯仿和丙酮，经消化道或呼吸道粘膜吸收入血，不易经完整皮肤吸收，以原形储存于体内各组织器官中，以原形从尿液和粪便中排泄，毒鼠强排泄缓慢，每天以小于20%LD50浓度排泄 [2] ，该药毒性为氟乙酰胺的1.8倍、磷化锌的15倍、氰化钾的100倍，人的LD50为0.1mg/kg，致死量12mg，人口服中毒后若不及时抢救可于数分钟至2h死亡，毒鼠强的毒理作用主要为兴奋中枢神经，有强烈的致惊厥作用，对周围神经、骨骼肌和神经肌接头没有明显影响，有文献报道 [3] 其致惊厥作用是拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，GABA是脊椎动物的中枢神经系统抑制性物质，对中枢神经有广泛的抑制作用，GABA被抑制后，中枢神经呈 过度兴奋而致惊厥，中毒病人以抽搐、惊厥、昏迷为特征，实验室检查可有白细胞数目明显升高，心肌酶明显升高，后期可遗留有精神异常，痴呆、记忆力降低等不可逆损害，死亡原因主要是呼吸肌持续痉挛导致窒息死亡，严重缺氧致脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致呼吸衰竭，严重心力衰竭致肺水肿及全身多器官衰竭。
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毒鼠强无特殊解毒剂，有报道 [4] 应用二巯基丙磺酸钠治疗毒鼠强有效，其机理未明，可能与毒鼠强竞争GABA受体有关，但二巯基丙磺酸钠并非促进毒鼠强在体内的排泄，所以除利尿、导泻、灌肠等一般排毒措施外，血液净化为唯一有效彻底清除体内毒鼠强的有效方法。血液净化治疗毒鼠强中毒的方法有血液灌流(HP)、血液透析(HD)、血浆置换(PE) [5] 、连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续血浆分离吸附(CPFA)等方法。HP适合于中分子物质、小分子环状结构物质，部分与血浆蛋白结合的大分子物质;PE适用于血浆蛋白结合的毒物;HD、CVVH和CVVHD可以清除溶于水的中、小分子物质，理论上HP可作为毒鼠强中毒的首选方法，研究发现 [6] ，毒鼠强中毒患者经一次HP治疗后体内毒物浓度可降低30%～50%，24h后血中毒鼠强浓度可大幅度上升，与毒物在体内重新分布而释放入血有关，患者在此期间可出现二次中毒，令症状反复，故需于24h后再行血液灌流治疗。在HP后继续进行CVVH或CVVHD能达到持续清除血中的毒鼠强的目的，季大玺等报道 [7] 在CVVH治疗过程中血中毒鼠强浓度无反跳现象，且CVVH可通过清除体内的炎症因子，调节体内酸碱、电解质紊乱，减轻各器官损害，防止MODS的发生及通过持续超滤达到治疗脑水肿和肺水肿的目的。CVVHD所需设备可简单使用一个血泵即可完成，对于基层医院HP+CVVHD可作为治疗毒鼠强中毒的首选方法。中毒深的患者，HP治疗后血中浓度反跳快，且多次HP可破坏血液中的血小板、纤维蛋白原等凝血物质引起出血，对存在DIC的病人尤为不利，我院使用连续血浆分离吸附代替HP，通过吸附血浆代替吸附全血而达到清除毒鼠强的目的，具有血液净化时间长、避免凝血物质破坏、吸附量大(一次治疗可用2～3个碳罐)等优点，但费用相对较高。至于选择何种联合血液净化方案治疗毒鼠强中毒，应根据医院设备条件和中毒程度以及中毒人数来选择。
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4 小结
血液净化是治疗毒鼠强中毒的有效方法，既往多采用单纯的血液灌流的方法治疗，但治疗后因为毒物在体内的重新分布令血液中的毒鼠强浓度反跳上升导致二次中毒，本研究采用多种联合血液净化的方式治疗毒鼠强中毒，不仅能持续清除毒物防止二次中毒，并能稳定患者内环境达到防止MODS的发生，较单纯血液灌流组平均昏迷时间和苯巴比妥用量明显缩短和减少，为以后治疗毒鼠强中毒提供了一种新的治疗途径，联合血液净化中的不同方案，适合不同医院根据自身条件选择实施。
参考文献
1 肖桂林，马虹英，金益强.血液灌流对急性中、重度毒鼠强中毒的疗效评价.中国急救医学，2002，22(11):638-639.
2 孟新科.毒鼠强中毒的研究进展.中国急救医学，2002，22(4):245.
, 百拇医药
3 Jane Robertsc.The action of seven consultants as antagonists of the GAˉBAresponse of limulus nervous.Comparative Biochemistry and physioloˉgy，1981，70:91.
4 赵连城，董景阁.二巯基丙磺酸钠治疗急性毒鼠强中毒疗效观察.环境与职业医学，2002，19(3):167-168.
5 任长龙，牟状博，张炳结，等.血浆置换成功救治急性重度毒鼠强中毒12例.中国工业医学杂志，2002，15(4):217-218.
6 孟新科，邓跃林，马虹英.血液净化救治毒鼠强患者的临床研究.中国危重病急救医学杂志，2001，13(4):240-242.
7 季大玺，龚德华，徐斌，等.序贯性血液净化治疗重度毒鼠强中毒的研究.肾脏与透析肾移植杂志，2003，12(2):106-112.
作者单位：200092上海第二医科大学附属新华医院急救中心
(编辑使 臻), 百拇医药(周再生)
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)15-1387-03
毒鼠强中毒无有效解毒剂，因其在体内排泄慢且致死剂量小，治疗不及时死亡率高并遗留机体不可逆损害，血液灌流为疗效确切的治疗方案。但治疗间歇期因毒物在体内重新分布致血中的毒鼠强浓度反跳上升，而毒鼠强对机体的损害与血浓度成正比 [1] ，故本院对2002年3月～2003年4月收治的15例重度毒鼠强中毒患者采用联合血液净化方案治疗以减少毒鼠强浓度反跳导致二次中毒，促进毒物清除，疗效满意，现报告如下。
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1 资料和方法
1.1 病例资料 我院自2002年3月起收治重度毒鼠强中毒病人15例，男13例，女2例，平均年龄27±4.5岁，均为经消化道途径中毒，其中自杀7例，投毒中毒8例。以2002年3月以前本院收治并经血液灌流治疗的15例重度毒鼠强中毒患者为对照组，男12例，女3例，平均年龄25±3.4岁。
1.2 临床表现 两组重度中毒病人均出现神志不清，大小便失禁、抽搐、惊厥及躁狂，均出现呼吸衰竭需及时进行气管插管机械通气，治疗组中1例患者出现呼吸心跳骤停，经心肺复苏术后恢复心跳，靠呼吸机辅助呼吸。
1.3 诊断 所有患者血液标本和胃内容物经市卫生防疫站定性测定毒鼠强呈阳性(气相色谱质谱联用技术)。
1.4 治疗 所有患者入院后即行洗胃、利尿、灌肠、苯巴比妥及咪唑安定抗惊厥，预防感染，护肝等一般治疗。
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1.5 血液净化治疗 所有患者采用Seldinger方法留置深静脉透析双腔导管，然后进行血液净化，方法分别如下:作者单位:528403广东省中山市人民医院血液净化中心 (1)血液灌流(HP)治疗:采用Gambro BP10-1A血泵，百特血路、Gambro Adsorba300C碳罐，血流量180～200ml/min，平均治疗2～3h。(2)连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH):采用Baxter公司生产BM25、Accura血滤机，使用费森尤斯AV600血滤器，置换液使用本院在南京军区总医院配方基础上改良的自制配方(生理盐水3000ml、5%GS500ml、注射用水500ml、10%葡萄糖酸钙40ml、25%硫酸镁3.2ml混合与5%SB250ml同时输入，氯化钾用量按实际情况调整)前/后置换输入，平均治疗24～36h。(3)连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD):使用费森尤斯F7透析器，透析液采用Baxter公司生产1.25%腹透液，对于存在肝功能不全的患者，则用以上自配的置换液代替透析液，在使用BM25、Acˉcura床旁血滤机时，血流量180～200ml/min，透析液流量30ml/min。另外，在群体中毒CRRT治疗设备不足时，本院单纯使用单泵驱动血路行CVVHD，将预热的(37℃左右)透析液或置换液置于高处与透析器滤出端连接，依靠重力作用通过透析器，流量约150ml/min，用毕将收集液作为透析液同以上方法流经透析器，原透析液袋作为收集袋，如此循环治疗2h后更换新透析液，测量收集袋重量减去原透析液重量即为超滤量，CVVHD平均治疗24～36h。(4)连续血浆分离吸附治疗(CPFA):治疗机器为床旁血滤机，使用费森尤斯Plasmaflux P2S血浆分离器，所分离血浆再以30～50ml/min的速度流经国产爱尔YTS-150活性碳吸附器进行吸附，血浆经吸附后以相同速度输回静脉端，每3h更换吸附器，每次治疗6h，共吸附血浆10～16L。
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所有患者采用普通肝素钠或低分子肝素钙抗凝，普通肝素首剂75～125U/kg，低分子肝素钙首剂0.3～0.4ml，追加量一般在HP或CPFA治疗结束后行CVVH/CVVHD时视凝血功能情况因人而异。
治疗组15例患者中有6例行HP+CVVH，5例行HP++CVVHD，4例行CPFA+CVVH，治疗24h后根椐患者病情(神志、抽搐情况、血清肌酶、血清毒鼠强定型试验)再决定是否再继续治疗;2例HP+CVVH治疗48h后好转，停止治疗;1例HP+CVVHD治疗5天后，因多器官功能衰竭死亡。其余患者均在48h内好转而停止治疗。
对照组15例患者中，48h内HP治疗4次8例，3次2例，2次3例，1次2例，死亡5例，治愈10例。
1.6 观察指标 记录患者治疗前、后每小时的呼吸、心率、血压、血气分析、电解质，治疗前、后24h患者的急性生理及既往健康评分(APPACHEⅡ)，计算两组患者昏迷时间，神志清醒不需用镇静剂而无抽搐后苯巴比妥的总用量。
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1.7 统计方法 计量资料以X±s表示，治疗前、后AˉPACHEⅡ评分比较采用配对样本的t检验，组间比较采用不成对样本的t检验和秩和检验进行处理。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
治疗组15例患者存活14例，1例死亡(该患者因摄入毒鼠强量大，抽搐经以上治疗后仍未能完全控制，并发脑水肿、肺水肿及多器官功能衰竭，5天后死亡)，存活患者出院时未发现遗留有后遗症，患者治疗前、后APACHEⅡ评分有明显降低见表1，平均昏迷时间和苯巴比妥用量较对照组缩短见表2。表1 治疗组治疗前后APPACHEⅡ评分比较 (略)例数
3讨论
毒鼠强为国家明令禁止生产的杀鼠剂，但因生产成本低，所以仍有不法分子生产销售，因其毒力强，故犯罪分子用毒鼠强投毒致群体中毒的案件屡见不鲜。毒鼠强商品名有三步倒、一扫光、没鼠命等、化学名四亚甲基二砜四胺(Tramine)简称四二四，分子量为248的有机氮化合物，性质稳定，微溶于水、氯仿和丙酮，经消化道或呼吸道粘膜吸收入血，不易经完整皮肤吸收，以原形储存于体内各组织器官中，以原形从尿液和粪便中排泄，毒鼠强排泄缓慢，每天以小于20%LD50浓度排泄 [2] ，该药毒性为氟乙酰胺的1.8倍、磷化锌的15倍、氰化钾的100倍，人的LD50为0.1mg/kg，致死量12mg，人口服中毒后若不及时抢救可于数分钟至2h死亡，毒鼠强的毒理作用主要为兴奋中枢神经，有强烈的致惊厥作用，对周围神经、骨骼肌和神经肌接头没有明显影响，有文献报道 [3] 其致惊厥作用是拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，GABA是脊椎动物的中枢神经系统抑制性物质，对中枢神经有广泛的抑制作用，GABA被抑制后，中枢神经呈 过度兴奋而致惊厥，中毒病人以抽搐、惊厥、昏迷为特征，实验室检查可有白细胞数目明显升高，心肌酶明显升高，后期可遗留有精神异常，痴呆、记忆力降低等不可逆损害，死亡原因主要是呼吸肌持续痉挛导致窒息死亡，严重缺氧致脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致呼吸衰竭，严重心力衰竭致肺水肿及全身多器官衰竭。
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毒鼠强无特殊解毒剂，有报道 [4] 应用二巯基丙磺酸钠治疗毒鼠强有效，其机理未明，可能与毒鼠强竞争GABA受体有关，但二巯基丙磺酸钠并非促进毒鼠强在体内的排泄，所以除利尿、导泻、灌肠等一般排毒措施外，血液净化为唯一有效彻底清除体内毒鼠强的有效方法。血液净化治疗毒鼠强中毒的方法有血液灌流(HP)、血液透析(HD)、血浆置换(PE) [5] 、连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续血浆分离吸附(CPFA)等方法。HP适合于中分子物质、小分子环状结构物质，部分与血浆蛋白结合的大分子物质;PE适用于血浆蛋白结合的毒物;HD、CVVH和CVVHD可以清除溶于水的中、小分子物质，理论上HP可作为毒鼠强中毒的首选方法，研究发现 [6] ，毒鼠强中毒患者经一次HP治疗后体内毒物浓度可降低30%～50%，24h后血中毒鼠强浓度可大幅度上升，与毒物在体内重新分布而释放入血有关，患者在此期间可出现二次中毒，令症状反复，故需于24h后再行血液灌流治疗。在HP后继续进行CVVH或CVVHD能达到持续清除血中的毒鼠强的目的，季大玺等报道 [7] 在CVVH治疗过程中血中毒鼠强浓度无反跳现象，且CVVH可通过清除体内的炎症因子，调节体内酸碱、电解质紊乱，减轻各器官损害，防止MODS的发生及通过持续超滤达到治疗脑水肿和肺水肿的目的。CVVHD所需设备可简单使用一个血泵即可完成，对于基层医院HP+CVVHD可作为治疗毒鼠强中毒的首选方法。中毒深的患者，HP治疗后血中浓度反跳快，且多次HP可破坏血液中的血小板、纤维蛋白原等凝血物质引起出血，对存在DIC的病人尤为不利，我院使用连续血浆分离吸附代替HP，通过吸附血浆代替吸附全血而达到清除毒鼠强的目的，具有血液净化时间长、避免凝血物质破坏、吸附量大(一次治疗可用2～3个碳罐)等优点，但费用相对较高。至于选择何种联合血液净化方案治疗毒鼠强中毒，应根据医院设备条件和中毒程度以及中毒人数来选择。
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血液净化是治疗毒鼠强中毒的有效方法，既往多采用单纯的血液灌流的方法治疗，但治疗后因为毒物在体内的重新分布令血液中的毒鼠强浓度反跳上升导致二次中毒，本研究采用多种联合血液净化的方式治疗毒鼠强中毒，不仅能持续清除毒物防止二次中毒，并能稳定患者内环境达到防止MODS的发生，较单纯血液灌流组平均昏迷时间和苯巴比妥用量明显缩短和减少，为以后治疗毒鼠强中毒提供了一种新的治疗途径，联合血液净化中的不同方案，适合不同医院根据自身条件选择实施。
参考文献
1 肖桂林，马虹英，金益强.血液灌流对急性中、重度毒鼠强中毒的疗效评价.中国急救医学，2002，22(11):638-639.
2 孟新科.毒鼠强中毒的研究进展.中国急救医学，2002，22(4):245.
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3 Jane Robertsc.The action of seven consultants as antagonists of the GAˉBAresponse of limulus nervous.Comparative Biochemistry and physioloˉgy，1981，70:91.
4 赵连城，董景阁.二巯基丙磺酸钠治疗急性毒鼠强中毒疗效观察.环境与职业医学，2002，19(3):167-168.
5 任长龙，牟状博，张炳结，等.血浆置换成功救治急性重度毒鼠强中毒12例.中国工业医学杂志，2002，15(4):217-218.
6 孟新科，邓跃林，马虹英.血液净化救治毒鼠强患者的临床研究.中国危重病急救医学杂志，2001，13(4):240-242.
7 季大玺，龚德华，徐斌，等.序贯性血液净化治疗重度毒鼠强中毒的研究.肾脏与透析肾移植杂志，2003，12(2):106-112.
作者单位：200092上海第二医科大学附属新华医院急救中心
(编辑使 臻), 百拇医药(周再生)