SARS抗病毒药物的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)01-0033-02
随着严重急性呼吸综合征(SARS)的初步控制，人们的乐观情绪悄悄滋生。然而在历史上，人类用3000年消灭天花，发现HIV至今已有20多年，目前仍无法完全控制，更不要说每年的流感流行要夺走多少人的生命。目前，我们无法估计明年或数年后SARS是否会卷土重来，故尽快明确SARS的发病机制，研制出确切有效的抗SARS病毒(SARS-CoV)药物是刻不容缓的。
SARS-CoV是单正链RNA病毒，在全球医务人员、科研人员的通力合作下，目前已获得SARS-CoV的基因组序列，有利于促进抗SARS病毒药物的研制，笔者就目前SARS抗病毒药物的研究进展做一综述。
1 利巴韦林
利巴韦林是广谱抗病毒药，它主要通过抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而抑制病毒DNA或RNA的合成 [1] 。Loˉletta K-Y So等 [2] 用利巴韦林联合激素治疗31例确诊SARS病人，27例病人恢复良好;4例病人使用无创呼吸机，没有一例需使用有创呼吸机，没有一例病人死亡。香港、加拿大将利巴韦林联合甲基强的松龙治疗SARS，也取得一定疗效 [3～5] 。但利巴韦林可引起溶血、骨髓抑制等副作用，Booth等 [6] 报道了应用利巴韦林治疗SARS患者存在很多毒性作用，包括76%的患者出现溶血，47%的患者出现血红蛋白剧烈减少，而且利巴韦林在体外细胞培养基上对SARS-CoV并没有确切疗效的证据。美国FDA反对将利巴韦林用于治疗SARS。
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2 干扰素
2.1 α-干扰素(α-IFN) 虽然长期鼻腔内应用α-IFN可诱发感冒样症状，但短期应用或忽略其不良反应而长期应用，对预防鼻病毒、冠状病毒和呼吸道合胞病毒感染是有效的 [7] 。我国国家食品药品监督管理局最近批准α-2b IFN进入临床研究，试用于接触SARS患者的高危人群(包括医务人员、防疫人员和政府有关部门工作人员)。
2.2 β-干扰素(β-IFN) 德国法兰克福大学医学院病毒学研究所Cinatl等 [8] 报告，β-IFN有可能成为非常有效的抗SARS-CoV药。Cinatl等就重组IFN对在Vero细胞和Caco2细胞内复制的2种SARS-CoV临床分离株(法兰克福分离株FFM-1和香港分离株)的抑制作用进行了评估。观察指标包括:使细胞活力减少50%的IFN浓度(CC 50 );与对照值相比可抑制致细胞病变效应50%的IFN浓度(EC 50 );选择指数(CC 50 /EC 50 比值)，选择指数越大，相对来说药物越安全或药效越强。结果显示，与α-IFN和γ-IFN相比，β-IFN是最有效的SARS-CoV抑制剂。在Vero细胞内，β-IFN对SARS-CoV FFM-1株的选择指数，分别是α-IFN和γ-IFN的50倍和25倍。香港分离株的敏感性和FFM-1株相似，β-IFN(EC 50 105IU/ml)要比α-IFN或γ- IFN更有效(EC 50 分别为6500IU/ml和1700IU/m)。β-IFN对Caco2细胞内SARS-CoV的抑制作用，是Vero细胞内SARS-CoV的5～10倍。α-IFN可有效抑制SARS-CoV的复制，但选择指数只有β-IFN的1/50～1/90。γ-IFN对Vero细胞内SARS-CoV的抑制作用比α-IFN稍强，但对Caco2细胞内的SARS-CoV完全没有作用。Cinatl等研究发现，在感染SARS-CoV1h后，对FFM-1株有效的只有β-IFN(EC 50 560IU/ml)，α-IFN和γ-IFN则没有。因此，只有β-IFN能用于SARS-CoV感染后。β-IFN可单独应用或与其他抗病毒药联合应用治疗SARS。
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3 甘草甜素
除了β-IFN以外，Cinatl等 [9] 还发现甘草甜素对SARS-CoV的复制也有抑制作用。为了比较利巴韦林、6-氮鸟苷、吡唑呋喃菌素、麦考酚酸和甘草甜素等5种抗病毒药物对于2例SARS患者的抗病毒作用，研究人员从SARS病人提取血清样本，发现当血清甘草甜素浓度达到1000mg/L时，血清SARS-CoV抗原表达明显低于其他样本;当血清甘草甜素浓度达到4000mg/L时，可完全阻断病毒的复制。除了抑制病毒的复制以外，甘草甜素还能抑制病毒的吸附和穿入。
甘草甜素的抗SARS-CoV的作用机制仍然不完全清楚。推测甘草甜素影响细胞的信号通路，比如蛋白激酶C、酪蛋白激酶Ⅱ和转录因子(如蛋白Ⅰ激活剂和核因子κB)。初步研究结果表明，甘草甜素可诱导一氧化氮合成酶在Vero细胞中的合成，提高一氧化氮的产量而最终抑制病毒的复制。
相比于其它的治疗措施，甘草甜素很少有毒性作用。它的特点是需要较大的剂量才能对SARS-CoV产生作用。德国Lubeck大学生物化学家Hilgenfeld说:“甘草不大可能成为SARS的治疗药物，很难想象病人能吞下这样大的药片。”即使实验室已证明甘草甜素或其他药物有抗SARS病毒作用，但应用于临床还有很长一段路要走，其作用机制、吸收、分布、代谢和排泄过程还有待进一步阐明。
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4 反义药物
反义药物属于基因治疗的一种，它的基础是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，从而抑制特定基因的表达。
4.1 RNAi RNAi是指根据病毒基因组中的靶基因，设计互补的RNA序列片段，一般为21～23个聚寡核苷酸，该聚寡核苷酸又称为小干扰性RNA(siRNA)，siRNA通过重组质粒导入体内，与靶基因的mRNA互补结合后，阻碍病毒mRˉNA与核糖体结合，从而阻止转译病毒蛋白。2002年，研究者们应用RNAi技术在体外成功地抑制了HIV-1感染 [10] 。2003年5月Combimatrix公司科研人员针对SARS-CoV复制中起调控作用的两个基因靶点，合成出siRNA化合物。其中一个基因靶点为SARS-CoV依赖于核糖核酸的RNA聚合酶，另一个是核苷三磷酸酶(NTPase)/解旋酶结构区。他们已将合成的siRNA化合物送往美国军方传染病医疗研究院(美国负责开发抗SARS病毒新药机构)作进一步的筛选。这类抗病毒制剂的主要问题是，合成反义RNA所需成本费较高、制剂不稳定易被核酸酶降解以及如何使制剂能有效地到达靶细胞内的病毒基因。
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4.2 NeuGene反义化合物 早在1988年，美国AVI公司就已开始研制反义药物NeuGene反义化合物，目前NeuGene反义化合物已用于心血管、肿瘤、抗病毒等多个领域。SARS爆发后，AVI公司发现NeuGene反义化合物在体外试验中可有效地杀灭SARS-CoV。与RNAi相比，NeuGene反义化合物有更好的稳定性、特异性、有效性、安全性，并能够准确的到达病毒基因组位点。NeuGene主链具有独特的合成结构，人体内没有任何一种酶可以使其降解，在进入临床试验后NeuGene也显示出这种稳定性。在安全性方面，在过去3年，共有超过250例病人服用过类似药物，并无出现任何副作用，而基因测试已显示新药不会干扰人体细胞内任何重要的RNA过程，只针对SARS-CoV的重要部分。NeuGene的特异性、有效性也优于其它反义领域的药物，包括RNAi和传统的反义药物。美国国家卫生研究院正在对NeuGene反义化合物进行试验，如证实该药有效，新药将可能在数月而不是数年之内用于病人身上。
5 蛋白酶抑制剂
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Kaletra是一种复合蛋白酶抑制剂，目前主要用于AIDS治疗。蛋白酶的作用是催化病毒蛋白前体裂解为成熟蛋白，蛋白酶抑制剂可阻止该裂解过程，导致不成熟、无感染性病毒颗粒的堆积，从而产生抗病毒作用。香港联合医院研究发现，利巴韦林联合Kaletra在早期作为抗SARS-CoV的“鸡尾酒”治疗，死亡率和气管插管率明显比单用利巴韦林低，但若病发中、后期才使用Kaletra，则要配合较高剂量的甲基强的松龙。联合医院分析100例使用利巴韦林联合Kaletra治疗SARS病人的情况，结果显示，34例在发病初期已配合Kaletra作治疗的病人，没有一例死亡或需要气管插管，而单用利巴韦林治疗的对照组病人，死亡率和气管插管率分别为10%和20%。至于其余66例在发病中期及后期配合使用Kaletra的病人，死亡率分别为3%和21%，而单用利巴韦林的患者死亡率(对照组)，则分别为8.8%和43%。
另外，已有实验室通过分析WHO公布的SARS-CoV基因组序列，用编码SARS-CoV3CL蛋白酶的三维结构模型，来设计专门阻断SARS-CoV复制的蛋白酶抑制剂，有望取得更好的疗效 [11] 。2003年5月14日，德国科学家在《科学》杂志上发表的报告说，他们已建立了SARS-CoV的蛋白酶模型，对此模型进行的初步分析显示，一种正处于临床试验阶段的治感冒药物AG7008经改进后也许可用于治疗SARS。
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6 中医药
中医药在防治SARS中发挥的作用也得到了世界卫生 组织的认可。SARS属中医“温病”范畴，广州中医药大学第二附属医院林琳等 [12] 采用中西医结合治疗方案，强调驱邪扶正、攻补兼施，并重视化湿、活血，治疗103例患者(重症患者77例，占74.75%)，临床治愈96例(93.21%)，死亡7例(6.79%)，显示出中医药在SARS治疗中的积极作用。
7 其它中国科学院上海生命科学研究院药物研究所研究员发现一些化合物如ZZ-1、DDDC-AS-001在体外细胞水平具有明显对抗SARS病毒感染的作用，目前他们正与德国L beck大学合作对这些化合物作进一步筛选。
此外，设计针对病毒RNA的核酶，也有望获得抗病毒治疗的效果。SARS-CoV乙酰酯酶活性抑制剂可以抑制病毒复制，其机制如同神经氨酸酶抑制剂可以抑制甲型和乙型流感病毒复制。膜融合抑制剂能够阻止病毒穿入宿主细胞，其机制类似于几种治疗HIV的新药。抗病毒S糖蛋白抗体和目前尚未确定的SARS相关冠状病毒受体的抗体，可能也能够阻止病毒的吸附与穿入。
, 百拇医药
参考文献
1 Tam RC，Lau JY，Hong Z.Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies.Antivir Chem Chemother，2001，12(5):261-272.
2 Loletta K-Y So，Arthur C W，Lau，et al.Development of a standard treatmentprotocol for severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，361:1615-1617.
3 Kenneth WTsang，Pak LHo，Gaik C Ooi.A cluster of cases of severe aˉcute respiratory syndrome in Hong Kong.N Engl JMed，2003，348:1977-1985.
, 百拇医药
4 Gideon Koren，Susan King.Ribavirin in the treatment of SARS:A new trick for an old drug?CMAJ，2003，168:1289-1292.
5 Poutanen SM，LowDE，Henry B，et al.Identification of severe acute resˉpiratory syndrome in Canada.N Engl J Med，2003，348:1995-2005.
6 Booth CM，Matukas LM，Tomlinson GA，et al.Clinical features and short-term outcomes of144patients with SARS in the greater Toronto area.JAMA，2003，289:1-9.
, 百拇医药
7 Higgins PG，Phillpotts RJ，Scott GM，et al.Intranasal interferon as proˉtection against experimental respiratory coronavirus infection in volunˉteers.Antimicrob Agents Chemother，1983，24(5):713-715.
8 Cinatl J，Morgenstem B，Bauer G，et al.Treatment of SARS with human interferons.Lancet，2003，362:293-294.
9 Cinatl J，Morgenstem B，Bauer G，et al.Glycyrrhizin，an active compoˉnentof liquorice roots，and replication of SARS-associated coronavirus.The Lancet，2003，361:2045-2046.
, 百拇医药
10 LEE NS，Dohjima T，Bauer G，et al.Expression of small interfering RNAs target against HIV-1rev transcripts in human cells.Nature Biotechnol，2002，19:500-505.
11 Xiong B，Gui CS，Xu XY，et al.A3D model of SARS_CoV3CL proˉteinase and its inhibitors design by virtual screening.Acta Pharmacol Sin2003，Jun，24(6):497-504.
12 林琳，许云姬，杨志敏，等.中西医结合治疗传染性非典型肺炎103例临床效果分析.广东医学，24:104-107.
(收稿日期:2003-08-14)
作者单位:516001广东省惠州市中心人民医院
(编辑李年令), 百拇医药(张志军(综述))
随着严重急性呼吸综合征(SARS)的初步控制，人们的乐观情绪悄悄滋生。然而在历史上，人类用3000年消灭天花，发现HIV至今已有20多年，目前仍无法完全控制，更不要说每年的流感流行要夺走多少人的生命。目前，我们无法估计明年或数年后SARS是否会卷土重来，故尽快明确SARS的发病机制，研制出确切有效的抗SARS病毒(SARS-CoV)药物是刻不容缓的。
SARS-CoV是单正链RNA病毒，在全球医务人员、科研人员的通力合作下，目前已获得SARS-CoV的基因组序列，有利于促进抗SARS病毒药物的研制，笔者就目前SARS抗病毒药物的研究进展做一综述。
1 利巴韦林
利巴韦林是广谱抗病毒药，它主要通过抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而抑制病毒DNA或RNA的合成 [1] 。Loˉletta K-Y So等 [2] 用利巴韦林联合激素治疗31例确诊SARS病人，27例病人恢复良好;4例病人使用无创呼吸机，没有一例需使用有创呼吸机，没有一例病人死亡。香港、加拿大将利巴韦林联合甲基强的松龙治疗SARS，也取得一定疗效 [3～5] 。但利巴韦林可引起溶血、骨髓抑制等副作用，Booth等 [6] 报道了应用利巴韦林治疗SARS患者存在很多毒性作用，包括76%的患者出现溶血，47%的患者出现血红蛋白剧烈减少，而且利巴韦林在体外细胞培养基上对SARS-CoV并没有确切疗效的证据。美国FDA反对将利巴韦林用于治疗SARS。
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2 干扰素
2.1 α-干扰素(α-IFN) 虽然长期鼻腔内应用α-IFN可诱发感冒样症状，但短期应用或忽略其不良反应而长期应用，对预防鼻病毒、冠状病毒和呼吸道合胞病毒感染是有效的 [7] 。我国国家食品药品监督管理局最近批准α-2b IFN进入临床研究，试用于接触SARS患者的高危人群(包括医务人员、防疫人员和政府有关部门工作人员)。
2.2 β-干扰素(β-IFN) 德国法兰克福大学医学院病毒学研究所Cinatl等 [8] 报告，β-IFN有可能成为非常有效的抗SARS-CoV药。Cinatl等就重组IFN对在Vero细胞和Caco2细胞内复制的2种SARS-CoV临床分离株(法兰克福分离株FFM-1和香港分离株)的抑制作用进行了评估。观察指标包括:使细胞活力减少50%的IFN浓度(CC 50 );与对照值相比可抑制致细胞病变效应50%的IFN浓度(EC 50 );选择指数(CC 50 /EC 50 比值)，选择指数越大，相对来说药物越安全或药效越强。结果显示，与α-IFN和γ-IFN相比，β-IFN是最有效的SARS-CoV抑制剂。在Vero细胞内，β-IFN对SARS-CoV FFM-1株的选择指数，分别是α-IFN和γ-IFN的50倍和25倍。香港分离株的敏感性和FFM-1株相似，β-IFN(EC 50 105IU/ml)要比α-IFN或γ- IFN更有效(EC 50 分别为6500IU/ml和1700IU/m)。β-IFN对Caco2细胞内SARS-CoV的抑制作用，是Vero细胞内SARS-CoV的5～10倍。α-IFN可有效抑制SARS-CoV的复制，但选择指数只有β-IFN的1/50～1/90。γ-IFN对Vero细胞内SARS-CoV的抑制作用比α-IFN稍强，但对Caco2细胞内的SARS-CoV完全没有作用。Cinatl等研究发现，在感染SARS-CoV1h后，对FFM-1株有效的只有β-IFN(EC 50 560IU/ml)，α-IFN和γ-IFN则没有。因此，只有β-IFN能用于SARS-CoV感染后。β-IFN可单独应用或与其他抗病毒药联合应用治疗SARS。
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3 甘草甜素
除了β-IFN以外，Cinatl等 [9] 还发现甘草甜素对SARS-CoV的复制也有抑制作用。为了比较利巴韦林、6-氮鸟苷、吡唑呋喃菌素、麦考酚酸和甘草甜素等5种抗病毒药物对于2例SARS患者的抗病毒作用，研究人员从SARS病人提取血清样本，发现当血清甘草甜素浓度达到1000mg/L时，血清SARS-CoV抗原表达明显低于其他样本;当血清甘草甜素浓度达到4000mg/L时，可完全阻断病毒的复制。除了抑制病毒的复制以外，甘草甜素还能抑制病毒的吸附和穿入。
甘草甜素的抗SARS-CoV的作用机制仍然不完全清楚。推测甘草甜素影响细胞的信号通路，比如蛋白激酶C、酪蛋白激酶Ⅱ和转录因子(如蛋白Ⅰ激活剂和核因子κB)。初步研究结果表明，甘草甜素可诱导一氧化氮合成酶在Vero细胞中的合成，提高一氧化氮的产量而最终抑制病毒的复制。
相比于其它的治疗措施，甘草甜素很少有毒性作用。它的特点是需要较大的剂量才能对SARS-CoV产生作用。德国Lubeck大学生物化学家Hilgenfeld说:“甘草不大可能成为SARS的治疗药物，很难想象病人能吞下这样大的药片。”即使实验室已证明甘草甜素或其他药物有抗SARS病毒作用，但应用于临床还有很长一段路要走，其作用机制、吸收、分布、代谢和排泄过程还有待进一步阐明。
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4 反义药物
反义药物属于基因治疗的一种，它的基础是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，从而抑制特定基因的表达。
4.1 RNAi RNAi是指根据病毒基因组中的靶基因，设计互补的RNA序列片段，一般为21～23个聚寡核苷酸，该聚寡核苷酸又称为小干扰性RNA(siRNA)，siRNA通过重组质粒导入体内，与靶基因的mRNA互补结合后，阻碍病毒mRˉNA与核糖体结合，从而阻止转译病毒蛋白。2002年，研究者们应用RNAi技术在体外成功地抑制了HIV-1感染 [10] 。2003年5月Combimatrix公司科研人员针对SARS-CoV复制中起调控作用的两个基因靶点，合成出siRNA化合物。其中一个基因靶点为SARS-CoV依赖于核糖核酸的RNA聚合酶，另一个是核苷三磷酸酶(NTPase)/解旋酶结构区。他们已将合成的siRNA化合物送往美国军方传染病医疗研究院(美国负责开发抗SARS病毒新药机构)作进一步的筛选。这类抗病毒制剂的主要问题是，合成反义RNA所需成本费较高、制剂不稳定易被核酸酶降解以及如何使制剂能有效地到达靶细胞内的病毒基因。
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4.2 NeuGene反义化合物 早在1988年，美国AVI公司就已开始研制反义药物NeuGene反义化合物，目前NeuGene反义化合物已用于心血管、肿瘤、抗病毒等多个领域。SARS爆发后，AVI公司发现NeuGene反义化合物在体外试验中可有效地杀灭SARS-CoV。与RNAi相比，NeuGene反义化合物有更好的稳定性、特异性、有效性、安全性，并能够准确的到达病毒基因组位点。NeuGene主链具有独特的合成结构，人体内没有任何一种酶可以使其降解，在进入临床试验后NeuGene也显示出这种稳定性。在安全性方面，在过去3年，共有超过250例病人服用过类似药物，并无出现任何副作用，而基因测试已显示新药不会干扰人体细胞内任何重要的RNA过程，只针对SARS-CoV的重要部分。NeuGene的特异性、有效性也优于其它反义领域的药物，包括RNAi和传统的反义药物。美国国家卫生研究院正在对NeuGene反义化合物进行试验，如证实该药有效，新药将可能在数月而不是数年之内用于病人身上。
5 蛋白酶抑制剂
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Kaletra是一种复合蛋白酶抑制剂，目前主要用于AIDS治疗。蛋白酶的作用是催化病毒蛋白前体裂解为成熟蛋白，蛋白酶抑制剂可阻止该裂解过程，导致不成熟、无感染性病毒颗粒的堆积，从而产生抗病毒作用。香港联合医院研究发现，利巴韦林联合Kaletra在早期作为抗SARS-CoV的“鸡尾酒”治疗，死亡率和气管插管率明显比单用利巴韦林低，但若病发中、后期才使用Kaletra，则要配合较高剂量的甲基强的松龙。联合医院分析100例使用利巴韦林联合Kaletra治疗SARS病人的情况，结果显示，34例在发病初期已配合Kaletra作治疗的病人，没有一例死亡或需要气管插管，而单用利巴韦林治疗的对照组病人，死亡率和气管插管率分别为10%和20%。至于其余66例在发病中期及后期配合使用Kaletra的病人，死亡率分别为3%和21%，而单用利巴韦林的患者死亡率(对照组)，则分别为8.8%和43%。
另外，已有实验室通过分析WHO公布的SARS-CoV基因组序列，用编码SARS-CoV3CL蛋白酶的三维结构模型，来设计专门阻断SARS-CoV复制的蛋白酶抑制剂，有望取得更好的疗效 [11] 。2003年5月14日，德国科学家在《科学》杂志上发表的报告说，他们已建立了SARS-CoV的蛋白酶模型，对此模型进行的初步分析显示，一种正处于临床试验阶段的治感冒药物AG7008经改进后也许可用于治疗SARS。
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中医药在防治SARS中发挥的作用也得到了世界卫生 组织的认可。SARS属中医“温病”范畴，广州中医药大学第二附属医院林琳等 [12] 采用中西医结合治疗方案，强调驱邪扶正、攻补兼施，并重视化湿、活血，治疗103例患者(重症患者77例，占74.75%)，临床治愈96例(93.21%)，死亡7例(6.79%)，显示出中医药在SARS治疗中的积极作用。
7 其它中国科学院上海生命科学研究院药物研究所研究员发现一些化合物如ZZ-1、DDDC-AS-001在体外细胞水平具有明显对抗SARS病毒感染的作用，目前他们正与德国L beck大学合作对这些化合物作进一步筛选。
此外，设计针对病毒RNA的核酶，也有望获得抗病毒治疗的效果。SARS-CoV乙酰酯酶活性抑制剂可以抑制病毒复制，其机制如同神经氨酸酶抑制剂可以抑制甲型和乙型流感病毒复制。膜融合抑制剂能够阻止病毒穿入宿主细胞，其机制类似于几种治疗HIV的新药。抗病毒S糖蛋白抗体和目前尚未确定的SARS相关冠状病毒受体的抗体，可能也能够阻止病毒的吸附与穿入。
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参考文献
1 Tam RC，Lau JY，Hong Z.Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies.Antivir Chem Chemother，2001，12(5):261-272.
2 Loletta K-Y So，Arthur C W，Lau，et al.Development of a standard treatmentprotocol for severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，361:1615-1617.
3 Kenneth WTsang，Pak LHo，Gaik C Ooi.A cluster of cases of severe aˉcute respiratory syndrome in Hong Kong.N Engl JMed，2003，348:1977-1985.
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4 Gideon Koren，Susan King.Ribavirin in the treatment of SARS:A new trick for an old drug?CMAJ，2003，168:1289-1292.
5 Poutanen SM，LowDE，Henry B，et al.Identification of severe acute resˉpiratory syndrome in Canada.N Engl J Med，2003，348:1995-2005.
6 Booth CM，Matukas LM，Tomlinson GA，et al.Clinical features and short-term outcomes of144patients with SARS in the greater Toronto area.JAMA，2003，289:1-9.
, 百拇医药
7 Higgins PG，Phillpotts RJ，Scott GM，et al.Intranasal interferon as proˉtection against experimental respiratory coronavirus infection in volunˉteers.Antimicrob Agents Chemother，1983，24(5):713-715.
8 Cinatl J，Morgenstem B，Bauer G，et al.Treatment of SARS with human interferons.Lancet，2003，362:293-294.
9 Cinatl J，Morgenstem B，Bauer G，et al.Glycyrrhizin，an active compoˉnentof liquorice roots，and replication of SARS-associated coronavirus.The Lancet，2003，361:2045-2046.
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10 LEE NS，Dohjima T，Bauer G，et al.Expression of small interfering RNAs target against HIV-1rev transcripts in human cells.Nature Biotechnol，2002，19:500-505.
11 Xiong B，Gui CS，Xu XY，et al.A3D model of SARS_CoV3CL proˉteinase and its inhibitors design by virtual screening.Acta Pharmacol Sin2003，Jun，24(6):497-504.
12 林琳，许云姬，杨志敏，等.中西医结合治疗传染性非典型肺炎103例临床效果分析.广东医学，24:104-107.
(收稿日期:2003-08-14)
作者单位:516001广东省惠州市中心人民医院
(编辑李年令), 百拇医药(张志军(综述))