缬沙坦与美托洛尔对高血压前臂动脉功能影响的对比研究
【摘要】 目的 比较缬沙坦与美托洛尔长期治疗对原发性高血压患者肱动脉功能的影响。方法 将70例原发性高血压患者随机分成两组，分别用血管紧张素ⅡAT 1 受体拮抗剂缬沙坦和β受体阻滞剂美托洛尔进行治疗6个月，采用肱动脉超声和上臂反应性充血实验的方法进行观察。结果 两组原发性高血压患者分别接受缬沙坦或美托洛尔治疗6个月后血压均明显下降(P<0.01)，但缬沙坦组的肱动脉管径(P<0.01)，血流速度(P<0.05)，血流量(P<0.05)和扩张性(P<0.05)增加，血流阻力(P<0.01)减小;而美托尔组的肱动脉管径(P>0.05)，血流速度(P<0.05)，血流量(P>0.05)和扩张性(P>0.05)有所下降或无明显改变。结论 缬沙坦可以改善高血压患者前臂动脉功能。
关键词 原发性高血压 肱动脉 超声检查 缬沙坦 美托洛尔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)01-0014-03
, 百拇医药
Effect of valsartan&metoprolol on brachial artery
in patients with essential hypertension
Wang Yongmei，Hou Ru，Dong Guoxiong
Department of Cardiology，The First Teaching Hospital of Taishang Medical College，Taian271000.
【Abstract】 Objective To compare the effect of Valsartan and Metoprolol on the complicance and endothelial function of brachial artery in essential hypertension(EH).Methods Seventy EH were divided into two groups(A，B)randomly.Group A were treated with Valsartan，Group B with Metoprolol.Compliance of brachial artery was deterˉmined by Pulsed Doppler techniques.Brachial artery diameter(Dd)，flow velocity(Vm)，volumic blood flow(Q)，disˉtensibility(Dis)and resistance(R)used as the indexes of compliance of brachial artery.The brachial artery diameter(Dd’)，the flow velocity(Vm’)，the volumic blood flow(Q’)and the resistance(R’)after brachial artery reactive hyperaemia used as the indexes of endothelial function.Results After6months treatment，BP in all patients deˉcreased.In Group A，the Dd，Vm，Q，Dis，Dd’，Vm’，Q’increased obviously.In Group B，no obvious changes of brachial artery were found.Conclusion Valsartan may improve the compliance and endothelial function of brachial artery.
, 百拇医药
Key words essential hypertension brachial artery ultrasonography valsartanmetoprolol
由于高血压导致心、脑、肾等重要脏器的损害，因而保护靶器官成为高血压治疗的目标而越来越受重视。近年来的研究表明，大动脉结构与功能的改变导致大动脉顺应性减退是造成高血压靶器官损害的重要原因。高血压血管病变广泛存在于各级血管。大动脉扩张性降低是大动脉损害的主要特征，与高血压并发症的发生和发展有关 [1～3] 。改善高血压大动脉功能是高血压治疗的重要目标 [4] 。国外研究表明，不同类型的降压药对大动脉扩张性有不同影响。本文用脉冲多普勒方法比较血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体AT 1 拮抗剂缬沙坦和β受体阻滞剂美托洛尔对原发性高血压患者肱动脉功能的影响。1 对象与方法
1.1 研究对象 原发性高血压患者70例，平均年龄48.8±9.8岁，男54例，女16例。经病史、常规体检及有关检查排除了继发性高血压。BP≥140/90mmHg，无心、脑、肾的并发症，无糖尿病、甲亢等合并症。
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1.2 研究方法
1.2.1 血压测量 用标准袖带式水银柱血压计，以 Korotokoff分期法第五音为舒张压，取3次非同日血压的平均值。
1.2.2 肱动脉超声 受检者首先平卧10min，用HP-SONOS5500型超声诊断仪(探头频率7.5MHz)进行肱动脉超声检查，测定左心室收缩末期和舒张末期的肱动脉内径(Dd、Ds)、肱动脉内膜中层厚度(IMT);测量肱动脉平均血流速度(V m )。然后进行上臂反应性充血试验，将血压计加压至300mmHg，维持4.5min，放气后15s内测血流速度，60～90s内测肱动脉反应性充血后内径值，连续测定3个心动周期各指标值，取平均值。将测定的指标采用下述公式计算肱动脉功能的各项参数。
1.2.3 计算公式 [4] (1)平均动脉压(MAP)=DBP+1/3(SBP-DBP)mmHg;(2)血流量Q=π·V m ·Dd 2 /4(ml/s);(3)前臂阻力R=MAP/Q(mmHg·s/ml);(4)动脉扩张性参数Dis=(Dd-Ds)/(Dd.△P)(mmHg)，△P为脉压差。
, 百拇医药
1.2.4 治疗及随访 按随机编码表将患者随机分配进入缬沙坦组或美托洛尔组。治疗初始缬沙坦(商品名:代文，北京诺华制药公司)为80mg/d，美托洛尔(商品名:倍他乐克，无锡阿斯特拉制药公司)为50mg/d。每2周随访1次，调整剂量，确定血压控制目标值是140/90mmHg以下。治疗4周后如血压仍≥140/90mmHg，加用吲哒帕胺2.5mg/d。治疗24周后重复上述检查。
1.2.5 统计学处理 所有数据均以X±s表示，治疗前后比较用配对t检验，两组均数之间比较用团体t检验。P<0.05定为差异具有显著性。
2 结果
2.1 一般临床资料 缬沙坦组与美托洛尔组各35例，两组的年龄、性别、体重指数差异无显著性见表1。治疗前两组的血压、管径、血流速度、血流量、血流阻力、最小阻力、扩张性系数等参数差异也无显著性(见表2，3)。缬沙坦组中，13例加用吲哒帕胺;美托洛尔组中，22例加用吲哒帕胺。表1 一般临床参数(略)
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2.2 治疗后肱动脉参数 缬沙坦组和美托洛尔组治疗前后肱动脉参数见表2，表3。结果示:两组的SBP、DBP均下降到相同水平。但在缬沙坦组，Dd、V m 和Q均增加，R降低，Dis升高;反应性充血状态下，Dd′、V m ′和Q′增加，R′降低。然而在美托洛尔组Dd、R、Dc、Dd′、R′未见显著性改变，V m 、Q和V m ′、Q′反而减小。表2 缬沙坦治疗前后肱动脉顺应性变化的比较注:Dd:肱动脉内径;V m :血流速度;Q:血流量;R:末梢阻力;Dis:扩张性;IMT:内中膜厚度。Dd′、V m ′、Q′、R′为反应性充血状态下的相应参数。下同。
3 讨论
(1)本研究采用肱动脉超声方法发现，在相同的降压幅度下，血管紧张素ⅡAT 1受体拮抗剂缬沙坦具有扩张肱动脉，增加血流度、血流量、改善肱动脉扩张性，降低外周阻力的作用;而β受体阻滞剂美托洛尔则减慢血流速度，减少血 流量，对肱动脉扩张性几乎无改善作用。表3 美托洛尔治疗前后肱动脉顺应性变化的比较 (略)
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(2)本研究还采用上臂反应性充血试验观察缬沙坦与美托洛尔的内皮依赖性的血管扩张作用。反应性充血是目前可用于临床的最强的扩血管刺激 [5] 。该状态下的血流量(最大血流量)和阻力(最小阻力)的变化程度能反映血管内皮功能，高血压患者内皮细胞功能受损，内皮依赖的血管扩张作用减弱 [6，7] 。本研究发现在缬沙坦治疗6个月后，反应性充血状态下的肱动脉管径、血流速度、血流量明显增加，外周阻力降低。美托洛尔虽然具有与缬沙坦相同的降压效应，但在反应性充血状态下的肱动脉血流速度、血流量却反而减少，说明缬沙坦具有改善高血压内皮功能的作用。(3)高血压时大动脉的管腔增大，管壁增厚，血流减慢，顺应性减退，导致脉压增大，是发生心脑血管病事件重要的病理基础。本研究结果表明，缬沙坦使肱动脉扩张性增加，虽然美托洛尔组有同样的降压幅度，但没有改善肱动脉扩张性的作用，提示缬沙坦对肱动脉管壁发生直接影响。现已知，除血压升高本身使动脉壁上压力负荷的主要承担部分由弹性纤维向非弹性胶原纤维转变导致动脉壁扩张性减退之外，还有其他不少因素影响大动脉扩张性。例如:组织局部肾素-血管紧张素(RAS)激活，血管紧张素受体AT 1 的基因多态性，交感活性亢进，内皮依赖性平滑肌细胞松弛障碍等 [8，9] 。其中，AngⅡ是导致高血压患者血管(心肌)重构的重要活性物质，AngⅡ通过其受体产生生物学效应。有研究表明 [10～11] 血管紧张素ⅡAT 1 受体拮抗剂缬沙坦治疗自发性高血压大鼠后，血液及肾脏AngⅡ上升，而心脏和血管壁的AngⅡ下降。可能心血管组织RAS与肾脏的RAS对AT 1 阻滞剂的反应不同。因此AT 1 阻滞剂对心血管的作用不仅阻滞AT 1 受体，而且降低心血管局部AngⅡ水平，使大动脉管壁的血管平滑肌松弛，抑制血管(和心肌)平滑肌的增生肥厚 [12] ，从而改善高血压患者大动脉缓冲功能和内皮功能。
, 百拇医药
(4)过去的临床实验结果表明，以利尿剂和β受体阻滞剂为主的降压治疗方案在降低心脏病事件方面未达到预期值。目前很重视研究降压药物自身的组织保护作用。在这方面钙拮抗剂和ACEI研究的较多。本研究发现AT 1 受体拮抗剂缬沙坦也可以改善大动脉扩张性，这具有重要的临床意义。通过改善大动脉扩张性，有助于减轻左心室后负荷和心肌缺血，有助于左心室肥厚消退，降低脉搏波传导速度，使增大的脉压变小，这对于进一步提高降压治疗效果，减少心血管并发症提供了一条有效途径。
参考文献
1 Safar ME.Theraputitc trials and large arteries in hypertension.AmHeart J，1998，115(3):702-710.
2 Vam Bortel LM，Kool.MJ，Staj Boudjer HA.Effects of antihypetensive aˉgents on local distensibility and compliance.Hypertens，1995，26(3):531-534.
, 百拇医药
3 王战成，张维忠，施仲伟，等.原发性高血压肱动脉血液动力学的临床研究.中国循环杂志，1998，13(4):213-215.
4 Safar ME，Levy BL，Laurant S，et al.Hypertension and theraputic asˉpects.Hypertens，1990，8(Suppl7):113-119.
5 Jakeshita A，Allyn LM.Decreased vascular capacity of forearm resistance vessels in borderline hypertension.Hypertens，1980，2(5):610-616.
6 Jounidies RS，Haegeeli WE，Linder L，et al.Nitric oxid is responsible for flow-dependent dilation of peripheral conduit arteries in vivo.Circulaˉtion，1995，91:1311-1339.
, http://www.100md.com
7 Luscher TE，Dohiy T，schuddi M.Endothelian-dependent regulation.J Cardiovac pharmacol，1990，19(suppl15):34-42.
8 Bunkenberg B，Van at，Rogg H，et al.Recepter-mediated effects of anˉgiotensionⅡon growth of vascular smooth muscle cells from spontaˉneously hypertensive rats.Hypertens，1992，20(6):246-254.
9 Gomke P，Buming P，UrgerT，et al.Distribution and metabolism of anˉgotensionⅠandⅡin blood vessel wall.Hypertension，1992，20(1):151-157.
, 百拇医药
10 缪丽燕，蒋文平.缬沙坦对血管紧张素Ⅱ水平和心脏重塑的影响.中华心血管病杂志，1999，27:456-458.
11 Mizuno K，Tani M，Hashimoto S，et al.Effects of Losartan，a nonpepˉtidesangiotensionⅡreceptor antagonist on cardiac hypertrophy and the tissue angiotensinⅡcontent in SHR.Life Science，1992，51:367-374.
12 Gordon McInnes.AngiotensinⅡAntagonist London.Science Press Ltd，1998，1-39.
(收稿日期:2003-09-03)
作者单位:1271000泰山医学院第一教学医院
2266003青岛大学医学院附属医院心内科
(编辑青 山), http://www.100md.com(王咏梅 侯 瑞 董果雄)
关键词 原发性高血压 肱动脉 超声检查 缬沙坦 美托洛尔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)01-0014-03
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Effect of valsartan&metoprolol on brachial artery
in patients with essential hypertension
Wang Yongmei，Hou Ru，Dong Guoxiong
Department of Cardiology，The First Teaching Hospital of Taishang Medical College，Taian271000.
【Abstract】 Objective To compare the effect of Valsartan and Metoprolol on the complicance and endothelial function of brachial artery in essential hypertension(EH).Methods Seventy EH were divided into two groups(A，B)randomly.Group A were treated with Valsartan，Group B with Metoprolol.Compliance of brachial artery was deterˉmined by Pulsed Doppler techniques.Brachial artery diameter(Dd)，flow velocity(Vm)，volumic blood flow(Q)，disˉtensibility(Dis)and resistance(R)used as the indexes of compliance of brachial artery.The brachial artery diameter(Dd’)，the flow velocity(Vm’)，the volumic blood flow(Q’)and the resistance(R’)after brachial artery reactive hyperaemia used as the indexes of endothelial function.Results After6months treatment，BP in all patients deˉcreased.In Group A，the Dd，Vm，Q，Dis，Dd’，Vm’，Q’increased obviously.In Group B，no obvious changes of brachial artery were found.Conclusion Valsartan may improve the compliance and endothelial function of brachial artery.
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Key words essential hypertension brachial artery ultrasonography valsartanmetoprolol
由于高血压导致心、脑、肾等重要脏器的损害，因而保护靶器官成为高血压治疗的目标而越来越受重视。近年来的研究表明，大动脉结构与功能的改变导致大动脉顺应性减退是造成高血压靶器官损害的重要原因。高血压血管病变广泛存在于各级血管。大动脉扩张性降低是大动脉损害的主要特征，与高血压并发症的发生和发展有关 [1～3] 。改善高血压大动脉功能是高血压治疗的重要目标 [4] 。国外研究表明，不同类型的降压药对大动脉扩张性有不同影响。本文用脉冲多普勒方法比较血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体AT 1 拮抗剂缬沙坦和β受体阻滞剂美托洛尔对原发性高血压患者肱动脉功能的影响。1 对象与方法
1.1 研究对象 原发性高血压患者70例，平均年龄48.8±9.8岁，男54例，女16例。经病史、常规体检及有关检查排除了继发性高血压。BP≥140/90mmHg，无心、脑、肾的并发症，无糖尿病、甲亢等合并症。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法
1.2.1 血压测量 用标准袖带式水银柱血压计，以 Korotokoff分期法第五音为舒张压，取3次非同日血压的平均值。
1.2.2 肱动脉超声 受检者首先平卧10min，用HP-SONOS5500型超声诊断仪(探头频率7.5MHz)进行肱动脉超声检查，测定左心室收缩末期和舒张末期的肱动脉内径(Dd、Ds)、肱动脉内膜中层厚度(IMT);测量肱动脉平均血流速度(V m )。然后进行上臂反应性充血试验，将血压计加压至300mmHg，维持4.5min，放气后15s内测血流速度，60～90s内测肱动脉反应性充血后内径值，连续测定3个心动周期各指标值，取平均值。将测定的指标采用下述公式计算肱动脉功能的各项参数。
1.2.3 计算公式 [4] (1)平均动脉压(MAP)=DBP+1/3(SBP-DBP)mmHg;(2)血流量Q=π·V m ·Dd 2 /4(ml/s);(3)前臂阻力R=MAP/Q(mmHg·s/ml);(4)动脉扩张性参数Dis=(Dd-Ds)/(Dd.△P)(mmHg)，△P为脉压差。
, 百拇医药
1.2.4 治疗及随访 按随机编码表将患者随机分配进入缬沙坦组或美托洛尔组。治疗初始缬沙坦(商品名:代文，北京诺华制药公司)为80mg/d，美托洛尔(商品名:倍他乐克，无锡阿斯特拉制药公司)为50mg/d。每2周随访1次，调整剂量，确定血压控制目标值是140/90mmHg以下。治疗4周后如血压仍≥140/90mmHg，加用吲哒帕胺2.5mg/d。治疗24周后重复上述检查。
1.2.5 统计学处理 所有数据均以X±s表示，治疗前后比较用配对t检验，两组均数之间比较用团体t检验。P<0.05定为差异具有显著性。
2 结果
2.1 一般临床资料 缬沙坦组与美托洛尔组各35例，两组的年龄、性别、体重指数差异无显著性见表1。治疗前两组的血压、管径、血流速度、血流量、血流阻力、最小阻力、扩张性系数等参数差异也无显著性(见表2，3)。缬沙坦组中，13例加用吲哒帕胺;美托洛尔组中，22例加用吲哒帕胺。表1 一般临床参数(略)
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2.2 治疗后肱动脉参数 缬沙坦组和美托洛尔组治疗前后肱动脉参数见表2，表3。结果示:两组的SBP、DBP均下降到相同水平。但在缬沙坦组，Dd、V m 和Q均增加，R降低，Dis升高;反应性充血状态下，Dd′、V m ′和Q′增加，R′降低。然而在美托洛尔组Dd、R、Dc、Dd′、R′未见显著性改变，V m 、Q和V m ′、Q′反而减小。表2 缬沙坦治疗前后肱动脉顺应性变化的比较注:Dd:肱动脉内径;V m :血流速度;Q:血流量;R:末梢阻力;Dis:扩张性;IMT:内中膜厚度。Dd′、V m ′、Q′、R′为反应性充血状态下的相应参数。下同。
3 讨论
(1)本研究采用肱动脉超声方法发现，在相同的降压幅度下，血管紧张素ⅡAT 1受体拮抗剂缬沙坦具有扩张肱动脉，增加血流度、血流量、改善肱动脉扩张性，降低外周阻力的作用;而β受体阻滞剂美托洛尔则减慢血流速度，减少血 流量，对肱动脉扩张性几乎无改善作用。表3 美托洛尔治疗前后肱动脉顺应性变化的比较 (略)
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(2)本研究还采用上臂反应性充血试验观察缬沙坦与美托洛尔的内皮依赖性的血管扩张作用。反应性充血是目前可用于临床的最强的扩血管刺激 [5] 。该状态下的血流量(最大血流量)和阻力(最小阻力)的变化程度能反映血管内皮功能，高血压患者内皮细胞功能受损，内皮依赖的血管扩张作用减弱 [6，7] 。本研究发现在缬沙坦治疗6个月后，反应性充血状态下的肱动脉管径、血流速度、血流量明显增加，外周阻力降低。美托洛尔虽然具有与缬沙坦相同的降压效应，但在反应性充血状态下的肱动脉血流速度、血流量却反而减少，说明缬沙坦具有改善高血压内皮功能的作用。(3)高血压时大动脉的管腔增大，管壁增厚，血流减慢，顺应性减退，导致脉压增大，是发生心脑血管病事件重要的病理基础。本研究结果表明，缬沙坦使肱动脉扩张性增加，虽然美托洛尔组有同样的降压幅度，但没有改善肱动脉扩张性的作用，提示缬沙坦对肱动脉管壁发生直接影响。现已知，除血压升高本身使动脉壁上压力负荷的主要承担部分由弹性纤维向非弹性胶原纤维转变导致动脉壁扩张性减退之外，还有其他不少因素影响大动脉扩张性。例如:组织局部肾素-血管紧张素(RAS)激活，血管紧张素受体AT 1 的基因多态性，交感活性亢进，内皮依赖性平滑肌细胞松弛障碍等 [8，9] 。其中，AngⅡ是导致高血压患者血管(心肌)重构的重要活性物质，AngⅡ通过其受体产生生物学效应。有研究表明 [10～11] 血管紧张素ⅡAT 1 受体拮抗剂缬沙坦治疗自发性高血压大鼠后，血液及肾脏AngⅡ上升，而心脏和血管壁的AngⅡ下降。可能心血管组织RAS与肾脏的RAS对AT 1 阻滞剂的反应不同。因此AT 1 阻滞剂对心血管的作用不仅阻滞AT 1 受体，而且降低心血管局部AngⅡ水平，使大动脉管壁的血管平滑肌松弛，抑制血管(和心肌)平滑肌的增生肥厚 [12] ，从而改善高血压患者大动脉缓冲功能和内皮功能。
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(4)过去的临床实验结果表明，以利尿剂和β受体阻滞剂为主的降压治疗方案在降低心脏病事件方面未达到预期值。目前很重视研究降压药物自身的组织保护作用。在这方面钙拮抗剂和ACEI研究的较多。本研究发现AT 1 受体拮抗剂缬沙坦也可以改善大动脉扩张性，这具有重要的临床意义。通过改善大动脉扩张性，有助于减轻左心室后负荷和心肌缺血，有助于左心室肥厚消退，降低脉搏波传导速度，使增大的脉压变小，这对于进一步提高降压治疗效果，减少心血管并发症提供了一条有效途径。
参考文献
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8 Bunkenberg B，Van at，Rogg H，et al.Recepter-mediated effects of anˉgiotensionⅡon growth of vascular smooth muscle cells from spontaˉneously hypertensive rats.Hypertens，1992，20(6):246-254.
9 Gomke P，Buming P，UrgerT，et al.Distribution and metabolism of anˉgotensionⅠandⅡin blood vessel wall.Hypertension，1992，20(1):151-157.
, 百拇医药
10 缪丽燕，蒋文平.缬沙坦对血管紧张素Ⅱ水平和心脏重塑的影响.中华心血管病杂志，1999，27:456-458.
11 Mizuno K，Tani M，Hashimoto S，et al.Effects of Losartan，a nonpepˉtidesangiotensionⅡreceptor antagonist on cardiac hypertrophy and the tissue angiotensinⅡcontent in SHR.Life Science，1992，51:367-374.
12 Gordon McInnes.AngiotensinⅡAntagonist London.Science Press Ltd，1998，1-39.
(收稿日期:2003-09-03)
作者单位:1271000泰山医学院第一教学医院
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(编辑青 山), http://www.100md.com(王咏梅 侯 瑞 董果雄)