膀胱肿瘤的多途径治疗和羟基喜树碱的疗效
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中华中西医杂志 2003年7月 第4卷 第14期
【摘要】 目的 总结评价羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin，10-HCPT)对预防膀胱癌术后复发的疗效。方法 采用羟基喜树碱术中肿瘤基底、膀胱切缘注射，膀胱及腹壁切口浸泡和术后灌注治疗130例膀胱癌患者。结果 随访6～36个月，复发率7.7%，死亡率6.15%。结论 此方法预防膀胱癌复发安全有效，复发率及死亡率明显降低，且多数复发病人均因未定期而规律地用药及按时复查。
关键词 膀胱癌 10-HCPT 膀胱灌注
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2104-02
The multimedia therapy in bladder carcinoma and10-HCPT’s effects
Jin Yan，Wang Ping，Jin Ling，et al.
, 百拇医药
Department of Urology，Central Hospital of Jilin，Jilin132011.
【Abstract】 Objective To summarize and evaluate the10-Hydroxycamptothecin(10-HCPT)’s curative effect of preventing the postoperative recurrence of bladder cancer.Methods We adopted intraoperative tumor base injection，bladder incisional margin injection，bladder cavity and abdominal wall incision immersion and postoperative perfusion using10-HCPT to treat the patients suffering from bladder cancer.Results Follow-up survey was for6-36months.The recurrence rate is7.7%，the mortality is6.15%.Conclusion The10-HCPT is safe and efficaˉcious for preventing the recurrence of bladder cancer.The recurrence rate and mortality are reduced，and the most reˉcurrences are on account of no regular treatment with10-HCPT and no regular reexamination on time.In brief，the10-HCPT’s curative effect is remarkable，and it’s side effect is slighter.Hence，It is worth applying.
, 百拇医药
Key words bladder cancer 10-HCPT bladder perfusion
我院从1990年7月～2002年9月临床应用羟基喜树碱治疗膀胱癌及预防术后复发，经随访取得了令人满意的效果，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组病例130例，男97例，女33例，年龄35～75岁，平均56岁，膀胱单发性肿瘤100例，多发性肿瘤30例。病理诊断:乳头状瘤10例，移行上皮细胞癌115例，中、低分化腺癌各1例，平滑肌肉瘤3例。临床分期:Ta10例;T 1 81例;T 2 35例;T 3 3例;T 4 1例。
1.2 方法 施行膀胱部分切除术及单纯肿瘤切除术92例，经尿道膀胱肿瘤汽化电切术38例，单发性浅表肿瘤做肿瘤局部切除术，如有深层浸润(在术中向肿瘤基底部注射稀释的10-HCPT，如果肿瘤漂浮者为浅表肿瘤，如不能漂浮者则为深层浸润)则施行膀胱部分切除术。在汽化电切前，我们对部分单发病例用自制的带有针头的输尿管导管向肿瘤基底部注射10-HCPT，术后用5mg10-HCPT稀释后注入膀胱，保留5min后开始灌洗冲出膀胱内的血液、汽化残留物及药液，多发性肿瘤做肿瘤局部切除术加术中肿瘤直接电灼术或膀胱部分切除术。本组中的黏液腺癌及腺癌均为单发，且位于侧壁，故行膀胱部分切除术，切缘距肿瘤3cm以上。开放手术者在术中用20ml生理盐水加5mg10-HCPT局部注入肿瘤基底和切缘黏膜下及肌层，电刀切除该 部分膀胱壁，缝合后用羟基喜树碱稀释液浸泡膀胱及腹壁切口10min。术后2周行膀胱灌注，先嘱患者排尿，膀胱空虚后，平卧位将20mg10-HCPT加生理盐水30mg经导尿管注入膀胱，平、仰、左、右卧共4个体位保留2h，每周1次，共8次，以后每2周1次，共8次，再改为每月1次，共18次，整个疗程为2年。灌注期间第一年每3个月膀胱镜复查1次，第2年每6个月复查1次，以后每年复查1次。
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2 结果
全组病人随访6～36个月，平均30个月，其中4例因未按时治疗及复查，分别于术后13～25个月内死于肿瘤广泛转移，1例为低分化腺癌，T 3 期，术后7个月肿瘤复发，再做全膀胱切除术，术后4个月内出现肺及全身转移而死亡，其余病例均存活。有2例复发患者行汽化电切术后继续用10-HCPT，至今未再复发。全部患者在灌注过程中随访，血常规及肝、肾功能均正常，有20例灌注后出现尿频及血尿(均为短暂性肉眼血尿，几日内均缓解)，其他的有:头痛5例，恶心10例，尿痛7例，轻度头晕12例，均可耐受而无须停药。
3 讨论
对于膀胱肿瘤，一般认为不用药物灌注的复发率可高达30%～90% [1] ，尤其是3年复发率更可高达50%～70% [2] ，亦有文献报道切口转移率可达10%～24% [3] ，故对膀胱肿瘤的治疗应以手术为主，化疗药物的应用时机和用药选择亦非常重要。在多年的临床工作中，我们体会到与其他药物(噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、卡铂、顺铂、卡介苗及短棒状杆菌等)相比，10-HCPT无论在疗效的评估还是降低副作用的发生率及严重程度都明显优于以上药物。喜树又名旱莲木、水梧桐、南京梧桐。从中提取的有效抗癌成分喜树碱(Camptothecin，CPT)早在1977年即通过鉴定并批准正式生产。八十年代Hsiang等人 [4] 发现喜树碱类物质对拓扑异构酶I(Topoisomerase I，TopoI)有选择性抑制作用，现已证实喜树碱类物质是迄今所发现的唯一的TopoI抑制剂 [5～7] ，而DNA拓扑异构酶(Topo)在生物界普遍存在，它调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互变化过程，是直接参与或影响DNA复制、转录、干扰细胞分裂周期、延迟G 2 期以及使染色体DNA产生断裂、降解等多种效应，涉及多种DNA修复机制的关键性酶类，通过TopoI-CPT-DNA复合物的形式起到抗肿瘤的作用。对S期细胞有高选择性作用，也可诱导G 2 期停止，G 2 期是否停滞与细胞对CPT类药物的敏感性呈正相关 [8] 。
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本组病人在施行单纯肿瘤切除术、膀胱部分切除术或经尿道膀胱肿瘤汽化电切术中、术后应用10-HCPT进行肿瘤基底部注射、切缘注射、清洗膀胱及腹壁切口和术后定期膀胱灌注，经随访，膀胱肿瘤的复发率为7.7%，低于文献报道的膀胱肿瘤复发率 [7] ，死亡率也仅为6.15%，且对各种病理类型的膀胱肿瘤均有明显的治疗效果。当然，这与术式选择、病理类型、分化程度及用药的方式、途径和时机也有密切关系。对恶性程度高的非上皮性肿瘤更应严格制订手术方案，并多途径给药，以改善预后。本组病人均未发生腹壁种植转移。
10-HCPT分子量为364.34，不易被膀胱黏膜吸收，因此灌注治疗副作用小，毒副作用的发生率为10%，且均较轻微，一般不会引起白细胞减少、贫血、肝肾功能损伤等全身性化疗反应。局部反应主要为膀胱刺激征，但只是轻微反应，长期连续灌注可延长患者的无瘤生存期，治疗费用相对其他药物较低，故患者易于接受。
与其他的灌注常用药的副作用相比，例如:丝裂霉素和阿霉素可导致局部或全身皮疹，严重者可发生化学性膀胱 炎、后尿道炎、尿道狭窄、剥脱性皮炎、骨髓抑制和肝肾功能损害。而噻替哌分子量小，易于吸收入血发生骨髓抑制等副作用 [9] ，卡介苗的疗效与10-HCPT相近，但副作用大，可出现膀胱炎、血尿、流感样并发症以及高热、BCG败血症和肉芽肿性前列腺炎等，甚至有死亡的报道 [10] 。虽然这些药物对控制肿瘤复发效果明显，但10-HCPT更显示了它的不可替代的作用和广泛的应用前景，值得普及和推广应用。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Soloway Ms.Intravesical therapy for bladder cancer.Urol Clin North Am，1980，15:661-663.
2 Green DF，Robinson MRG，Glashan R，et al.Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer.J Urol，1984，131:33.
3 Harrision JH，Gittes RF.Tumour of the bladder.Cambell’s Urology，Ed4，1979，12:1031-1070.
4 Hsiang YH.Identification of manmalian DNA topoisomerase I as an inˉtracellular target of the anticancer drug camptothecin.Cancer Res，1988，48:1722.
, 百拇医药
5 Milan Potmesil.Camptothecins:From bench research to hospital wards.Cancer Res，1994，54:1431-1439.
6 Slichenmyer WJ，Rowinsky EK，Donehower RC，et al.The current status of camptothecin analogues as antitumor agents.J national Cancer Instiˉtute，1993，85(4):271-290.
7 Panayotis Pantazis.Preclinical studies of water-insoluble camptothecin congeners.cytotoxicity，development of resistance，and combination treatment.Clinical Cancer Research，1995，1:1235-1247.
, 百拇医药
8 Darzynkiewicz Z，Bruno S，Del BG，et al.The cell cycle effects of campˉtothecin.Ann N Y Acad Sci，1996，803:93-100.
9 Shipley WU，Zietman AL，Kaufman D S，et al.Invasive bladder cancer:Treatment strategies using transurethral surgery，chemotherapy and radiˉation therapy with selection for bladder conservation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，39(4):937.
10 Anton B Alexanderoff.BCG Immunotherapy of bladder cancer，20years on.Lancet，1999，353:1689-1694.
作者单位:1132011吉林省吉林市中心医院泌尿外科
2吉林省吉林市儿童医院
3吉林省吉林市肿瘤医院
(编辑小 川), http://www.100md.com(金岩 王萍 金玲 张红英 刘岚冰 尚玉英)
关键词 膀胱癌 10-HCPT 膀胱灌注
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2104-02
The multimedia therapy in bladder carcinoma and10-HCPT’s effects
Jin Yan，Wang Ping，Jin Ling，et al.
, 百拇医药
Department of Urology，Central Hospital of Jilin，Jilin132011.
【Abstract】 Objective To summarize and evaluate the10-Hydroxycamptothecin(10-HCPT)’s curative effect of preventing the postoperative recurrence of bladder cancer.Methods We adopted intraoperative tumor base injection，bladder incisional margin injection，bladder cavity and abdominal wall incision immersion and postoperative perfusion using10-HCPT to treat the patients suffering from bladder cancer.Results Follow-up survey was for6-36months.The recurrence rate is7.7%，the mortality is6.15%.Conclusion The10-HCPT is safe and efficaˉcious for preventing the recurrence of bladder cancer.The recurrence rate and mortality are reduced，and the most reˉcurrences are on account of no regular treatment with10-HCPT and no regular reexamination on time.In brief，the10-HCPT’s curative effect is remarkable，and it’s side effect is slighter.Hence，It is worth applying.
, 百拇医药
Key words bladder cancer 10-HCPT bladder perfusion
我院从1990年7月～2002年9月临床应用羟基喜树碱治疗膀胱癌及预防术后复发，经随访取得了令人满意的效果，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组病例130例，男97例，女33例，年龄35～75岁，平均56岁，膀胱单发性肿瘤100例，多发性肿瘤30例。病理诊断:乳头状瘤10例，移行上皮细胞癌115例，中、低分化腺癌各1例，平滑肌肉瘤3例。临床分期:Ta10例;T 1 81例;T 2 35例;T 3 3例;T 4 1例。
1.2 方法 施行膀胱部分切除术及单纯肿瘤切除术92例，经尿道膀胱肿瘤汽化电切术38例，单发性浅表肿瘤做肿瘤局部切除术，如有深层浸润(在术中向肿瘤基底部注射稀释的10-HCPT，如果肿瘤漂浮者为浅表肿瘤，如不能漂浮者则为深层浸润)则施行膀胱部分切除术。在汽化电切前，我们对部分单发病例用自制的带有针头的输尿管导管向肿瘤基底部注射10-HCPT，术后用5mg10-HCPT稀释后注入膀胱，保留5min后开始灌洗冲出膀胱内的血液、汽化残留物及药液，多发性肿瘤做肿瘤局部切除术加术中肿瘤直接电灼术或膀胱部分切除术。本组中的黏液腺癌及腺癌均为单发，且位于侧壁，故行膀胱部分切除术，切缘距肿瘤3cm以上。开放手术者在术中用20ml生理盐水加5mg10-HCPT局部注入肿瘤基底和切缘黏膜下及肌层，电刀切除该 部分膀胱壁，缝合后用羟基喜树碱稀释液浸泡膀胱及腹壁切口10min。术后2周行膀胱灌注，先嘱患者排尿，膀胱空虚后，平卧位将20mg10-HCPT加生理盐水30mg经导尿管注入膀胱，平、仰、左、右卧共4个体位保留2h，每周1次，共8次，以后每2周1次，共8次，再改为每月1次，共18次，整个疗程为2年。灌注期间第一年每3个月膀胱镜复查1次，第2年每6个月复查1次，以后每年复查1次。
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2 结果
全组病人随访6～36个月，平均30个月，其中4例因未按时治疗及复查，分别于术后13～25个月内死于肿瘤广泛转移，1例为低分化腺癌，T 3 期，术后7个月肿瘤复发，再做全膀胱切除术，术后4个月内出现肺及全身转移而死亡，其余病例均存活。有2例复发患者行汽化电切术后继续用10-HCPT，至今未再复发。全部患者在灌注过程中随访，血常规及肝、肾功能均正常，有20例灌注后出现尿频及血尿(均为短暂性肉眼血尿，几日内均缓解)，其他的有:头痛5例，恶心10例，尿痛7例，轻度头晕12例，均可耐受而无须停药。
3 讨论
对于膀胱肿瘤，一般认为不用药物灌注的复发率可高达30%～90% [1] ，尤其是3年复发率更可高达50%～70% [2] ，亦有文献报道切口转移率可达10%～24% [3] ，故对膀胱肿瘤的治疗应以手术为主，化疗药物的应用时机和用药选择亦非常重要。在多年的临床工作中，我们体会到与其他药物(噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、卡铂、顺铂、卡介苗及短棒状杆菌等)相比，10-HCPT无论在疗效的评估还是降低副作用的发生率及严重程度都明显优于以上药物。喜树又名旱莲木、水梧桐、南京梧桐。从中提取的有效抗癌成分喜树碱(Camptothecin，CPT)早在1977年即通过鉴定并批准正式生产。八十年代Hsiang等人 [4] 发现喜树碱类物质对拓扑异构酶I(Topoisomerase I，TopoI)有选择性抑制作用，现已证实喜树碱类物质是迄今所发现的唯一的TopoI抑制剂 [5～7] ，而DNA拓扑异构酶(Topo)在生物界普遍存在，它调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互变化过程，是直接参与或影响DNA复制、转录、干扰细胞分裂周期、延迟G 2 期以及使染色体DNA产生断裂、降解等多种效应，涉及多种DNA修复机制的关键性酶类，通过TopoI-CPT-DNA复合物的形式起到抗肿瘤的作用。对S期细胞有高选择性作用，也可诱导G 2 期停止，G 2 期是否停滞与细胞对CPT类药物的敏感性呈正相关 [8] 。
, http://www.100md.com
本组病人在施行单纯肿瘤切除术、膀胱部分切除术或经尿道膀胱肿瘤汽化电切术中、术后应用10-HCPT进行肿瘤基底部注射、切缘注射、清洗膀胱及腹壁切口和术后定期膀胱灌注，经随访，膀胱肿瘤的复发率为7.7%，低于文献报道的膀胱肿瘤复发率 [7] ，死亡率也仅为6.15%，且对各种病理类型的膀胱肿瘤均有明显的治疗效果。当然，这与术式选择、病理类型、分化程度及用药的方式、途径和时机也有密切关系。对恶性程度高的非上皮性肿瘤更应严格制订手术方案，并多途径给药，以改善预后。本组病人均未发生腹壁种植转移。
10-HCPT分子量为364.34，不易被膀胱黏膜吸收，因此灌注治疗副作用小，毒副作用的发生率为10%，且均较轻微，一般不会引起白细胞减少、贫血、肝肾功能损伤等全身性化疗反应。局部反应主要为膀胱刺激征，但只是轻微反应，长期连续灌注可延长患者的无瘤生存期，治疗费用相对其他药物较低，故患者易于接受。
与其他的灌注常用药的副作用相比，例如:丝裂霉素和阿霉素可导致局部或全身皮疹，严重者可发生化学性膀胱 炎、后尿道炎、尿道狭窄、剥脱性皮炎、骨髓抑制和肝肾功能损害。而噻替哌分子量小，易于吸收入血发生骨髓抑制等副作用 [9] ，卡介苗的疗效与10-HCPT相近，但副作用大，可出现膀胱炎、血尿、流感样并发症以及高热、BCG败血症和肉芽肿性前列腺炎等，甚至有死亡的报道 [10] 。虽然这些药物对控制肿瘤复发效果明显，但10-HCPT更显示了它的不可替代的作用和广泛的应用前景，值得普及和推广应用。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Soloway Ms.Intravesical therapy for bladder cancer.Urol Clin North Am，1980，15:661-663.
2 Green DF，Robinson MRG，Glashan R，et al.Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer.J Urol，1984，131:33.
3 Harrision JH，Gittes RF.Tumour of the bladder.Cambell’s Urology，Ed4，1979，12:1031-1070.
4 Hsiang YH.Identification of manmalian DNA topoisomerase I as an inˉtracellular target of the anticancer drug camptothecin.Cancer Res，1988，48:1722.
, 百拇医药
5 Milan Potmesil.Camptothecins:From bench research to hospital wards.Cancer Res，1994，54:1431-1439.
6 Slichenmyer WJ，Rowinsky EK，Donehower RC，et al.The current status of camptothecin analogues as antitumor agents.J national Cancer Instiˉtute，1993，85(4):271-290.
7 Panayotis Pantazis.Preclinical studies of water-insoluble camptothecin congeners.cytotoxicity，development of resistance，and combination treatment.Clinical Cancer Research，1995，1:1235-1247.
, 百拇医药
8 Darzynkiewicz Z，Bruno S，Del BG，et al.The cell cycle effects of campˉtothecin.Ann N Y Acad Sci，1996，803:93-100.
9 Shipley WU，Zietman AL，Kaufman D S，et al.Invasive bladder cancer:Treatment strategies using transurethral surgery，chemotherapy and radiˉation therapy with selection for bladder conservation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，39(4):937.
10 Anton B Alexanderoff.BCG Immunotherapy of bladder cancer，20years on.Lancet，1999，353:1689-1694.
作者单位:1132011吉林省吉林市中心医院泌尿外科
2吉林省吉林市儿童医院
3吉林省吉林市肿瘤医院
(编辑小 川), http://www.100md.com(金岩 王萍 金玲 张红英 刘岚冰 尚玉英)
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