急性冠脉综合征和炎症、hs-CRP、他汀的关系探讨
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)01-0037-04
急性冠脉综合征的冠心病事件不仅是由于动脉粥样硬化在进展，重要的是斑块不稳定、破裂、血管收缩和局部血栓形成，导致部分或全部血管阻塞 [1] 。这一点早已经被临床病理证实有好几年了。研究还发现动脉粥样硬化(AS)一系列的改变:裂纹、腐蚀、溃疡和斑块表面的破裂 [2] 。所有的这些改变都涉及到内皮的损伤和斑块表面下的组织。尤其值得注意的是那种倾向破裂的类型的斑块，这种易受攻击的斑块“vulnerable plaques”或称为不稳定斑块“unstable plaques”其脂质池较大，所含脂质多，所覆盖的纤维帽平滑肌细胞少，胶原含量少，因此较薄 [3] ，传统的观点一直认为AS是一种非炎症性的、退行性和增生性的病变，经典的脂肪浸润学说认为主要是血浆中的脂质主要是LDL、VLDL等或其残片侵入动脉壁，堆积在平滑肌细胞、胶原和弹性纤维之间，引起了平滑肌细胞的增生。但是，许多发生冠心病事件的患者的血脂水平并非很高，在Framingham Heart Study26年的随访数据显示，超过三分之一的冠心病患者的总胆固醇水平<200mg/dl [4] 。那么，还有什么是AS的危险因素?还有什么机制导致了AS的发生和进展呢?Framingham Heart Study显示了其它危险因素如:年龄、性别、血压、吸烟和糖尿病等。近年来，另外导致AS的危险因素逐渐清楚，如:同型半胱氨酸、内皮功能紊乱，血栓形成、基因因素等都可能对AS有很大的影响。最近许多学者支持的“内皮损伤反应学说”认为各种上述主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而AS的形成是动脉对内膜损伤作出反应的结果。然而，它仍然不能全面的解释AS的发病机制。
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1 AS形成的炎症证据
近几年，越来越多的证据表明炎症参与了AS形成的发生和发展，尤其是急性冠脉综合征。局部炎症可以产生和释放细胞因子，细胞因子刺激血管内皮，改变内皮的天然抗粘附和抗凝特性。而且，炎症因子减少细胞外基质的合成和增进它的退化，从而促进斑块的破裂。细胞因子还刺激内皮素在内皮细胞和巨噬细胞中的合成，引起局部血管 平滑肌细胞的收缩。这些证据都支持炎症是急性冠脉综合征的重要发病机理之一的假设。
对死于急性冠脉综合征的病人的粥样硬化冠脉的组织学分析显示不稳定或破裂的斑块主要以泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞浸润为特点 [5] 。巨噬细胞和T淋巴细胞是破裂和腐蚀斑块里的主要细胞类型，这些炎症细胞是有活性的，这暗示着炎症参与了斑块的破裂 [6] 。而且，活性物的大量聚集在梗死灶血管外膜，有趣的是，肥大细胞在梗死相关血管的正常片段的浓度是梗死区血管的两倍，它表明了所有的血管外膜也参与了炎症的进程 [7] 。肥大细胞激活后，能够释放组胺和其它的内源性缩血管物质，引起冠脉痉挛而导致ACS的发生。
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来自T淋巴细胞的干扰素γ通过阻止平滑肌细胞的增殖和减少它们的胶原合成，在不稳定粥样斑块的形成中扮演重要角色 [8] 。炎症因子诱导在粥样斑块中的血管平滑肌细胞的凋亡 [9] ，在粥样斑块中激活的巨噬细胞分泌蛋白溶酶，破坏斑块的纤维帽，分解胶原蛋白和弹力蛋白为多肽和氨基酸 [10] 。肿瘤坏死因子α和白介素1调控巨噬细胞、金属蛋白酶，这可能提供了免疫系统的激活和斑块破裂的关系。
在AS的进程中，参与炎症反应的许多基因都是需要通过翻译因子核因子nuclear factorκB(NF-κB)的。NF-κB是翻译活化的单核趋化蛋白1(monoctyte chemoattractant proˉtein1)和有力地诱导金属蛋白酶基因表达所必须的 [11] 。激活的NFκ-B在人类AS的血管内膜中被发现，而且NF-κB活化的程度与AS的进展程度相关 [12] 。
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病原微生物感染如幽门螺杆菌、肺炎衣原体是否参加了AS的发生和形成也是近年来一直存在争议的问题，最近有人在circulation上发表的研究显示抗幽门螺杆菌、肺炎衣原体治疗可以降低ACS的冠心病事件的死亡率和再发生率 [13] 。简言之，有如此多的证据，炎症学说因此重新受到重视。目前在AS的发病机制解释上可以由图1表示。 图1 引起斑块不稳定和冠脉事件的可能机制 2 hs-CRP是目前反应冠脉炎症的可靠标志物
目前研究最多的与心血管疾病相关的炎症标志是C-反应蛋白(CRP)，CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人血清中含量极微，一般<10mg/L，但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加1000多倍。CRP主要在IL-6调节下由肝细胞合成，IL-1、TNF-α也有部分调节作用。CRP有两种主要结合基团，能沉淀可溶性配体和颗粒性配体，若一旦形成复合物则立即成为C1q开始的经典补体途径的强效激活物，释放炎症介质，促进细胞间黏附和吞噬细胞反应，溶解靶细胞;CRP也可作用于单核细胞和淋巴细胞表面受体，导致淋巴细胞活化和增生;CRP能抑制血小板的聚集和释放反应，防碍血小板引起血管收缩;另外，CRP还能刺激单核细胞表达组织因子及其它免疫调节功能 [14] 。有研究发现在早期AS的斑块中有CRP沉积，而且病灶内有CRP染色阳性的泡沫细胞同时可见大量补体终末反应蛋白C5b-9的沉积 [15] 。Fichtlscherer等的研究证实高水平的CRP与内皮血管反应性的损害相关，而且与高水平的CRP相关的内皮血管扩张功能的削弱是冠脉疾病的典型的独立危险因素 [16] 。最近Hoffmeister等的研究表明，在不稳定型心绞痛(UA)病人的急性期反应中，C反应蛋白(CRP)水平升高与致斑块不稳定的末端补体系统的激活有关 [17] 。
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Ridker [18] 在一项临床研究中选择健康男性，应用了高敏感度CRP(hs-CRP)测试方法测定血中CRP含量，其中543例后来发生了心肌梗死(MI)、卒中或静脉血栓，另外543例在后来8年的跟踪调查中未发生心血管疾病。结果显示发生MI、缺血性卒中的患者基础CRP水平明显高于未患病组，而发生静脉血栓者与对照组差异无显著性。CRP水平最高的1/4人群比最低的1/4人群发生MI危险高3倍，发生缺血性卒中危险性高2倍，而口服阿司匹林可同时降低CRP水平和MI的发病率(图2)。提示CRP可预测其发生第一次MI及缺血性卒中的危险性，且独立于其他危险因素，如吸烟、体重指数(BMI)、血压、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、脂蛋白A、组织型凝血酶原激活物(t-PA)抗原、D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸等。
从The Physician’Health Study(PHS) [19] 和Women’Heahlth Study(WHS) [20] 的数据表明hs-CRP的价值是明显高于传统的冠心病危险因素生化指标[total cholesterol(TC)，HDL-cholesterol(HDL-C)，LDL-cholesterol(LDL-C)]或[lipoprotein(a)，homocysteine，apolipoproteins AI and B]。例如:在女性中(图3)显示了hs-CRP是单独的最有力的RR预测因子(RR=4.4;95%CI，2.2～8.9)。与之相反，作为公认的LDL-C的预测能力要小(RR=2.4;95%CI，1.3～ 4.6)。而且，在对冠心病危险因素(肥胖、高血压、糖尿病、家族史)的多变量分析显示，仅仅hs-CRP和TC/HDL-C是具有独立的预测价值。研究还发现，其它的炎症指标如:血清淀粉A、白介素6、和可溶性黏附分子1，都和未来冠脉事件的RR相关，但是都远远的弱于hs-CRP。 图2 血浆C-反应蛋白的四分位数图3 Relative Risk of Future Cardiovascular Events
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3 他汀药物的抗炎作用
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)通过抑制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，导致循环LDL的明显增加。研究表明，他汀类可以降低LDL胆固醇水平20%～60% [21] 。应用他汀类药物后，冠脉造影变化所示管腔狭窄程度和动脉粥样硬化斑块消退较少，而患者的临床冠心病事件的危险性降低十分显著。对此的解释是长期降脂治疗可以稳定斑块，其可能机制是:(1)减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;(2)降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量;(3)通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和(或)改善内源性纤维蛋白溶解来减小血栓形成危险;(4)全面改善内皮功能 [22] 。
Scandinvian Simbastain Survial Study(4S)首次提出了降低胆固醇治疗能降低有心绞痛后心肌梗死病史患者的所有原因死亡率 [23] 。该研究入选4444例TG为212～310mg/dl的男性和女性患者，应用simvastain5年，所有原因死亡率降低30%、重要冠心病事件发生率减少34%和冠心病死亡减少42%。Cholesterol and Recurrent Events(CARE) [24] 入选4159例曾患MI其TG<240mg/dl和LDL水平为115～174mg/dl的男性和女性患者，服用ravastain5年，包括致命性冠心病事件或非致命性MI的主要终点降低24%，需GABA者减少26%。Long-term Intervention with Prabastatin in Ischemic Disˉease(LIPID) [25] 入选9014例曾患心肌梗死或心绞痛其TG为155～271mg/dl的男性和女性患者，服用pravstain后随访6.1 年时发现，总死亡率降低22%和冠心病性死亡率降低24%。如果说4S展示了他汀类药物在复发冠心病事件伴极高胆固醇水平病人中降低血脂水平的获益，而CARE和LIPID则反映了伴轻度至中度胆固醇水平升高病人中的获益。
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4 炎症、hs-CRP、他汀关系的临床研究
从前面的叙述可知，既然ACS有炎症的参与，hs-CRP又是目前最可靠的AS的炎症的标记物和斑块进展密切相关，并且又是心血管重要的独立的危险因子，人们以hs-CRP作为一个观察他汀类药物非降脂作用的一个重要指标是非常自然的事情了。
CARE的6年随访研究发现，(1)CRP水平减少程度和脂质水平变化无相关性。该结果支持以下解释，他汀的非降脂作用对ACS的病人可能有降低心血管事件危险性的作用。(2)他汀治疗CRP的降低，独立于年龄、体重指数、吸烟状况、血压、基线脂质水平之外。目前在这方面的研究还表明，他汀治疗冠心病事件的初级预防中，对低脂但是高水平的CRP可能有益 [26] 。Atrorastain仅仅4个星期的治疗就能显著的降低CRP浓度 [27] 。他汀治疗与高水平的hs-CRP相关，独立于血脂水平 [28] 。为了进一步回答他汀在治疗时间上对hs-CRP的影响和观察pravsatin治疗后hs-CRP水平的降低是否独立于血脂之外，The Pravastatin Inˉflammation CRP Evaluation(PRINCE) [29] 试验将入选1182名冠心病患者和1702名无冠心病患者，前者接受40mg/d的pravastain，后者被随机的接受40mg/d的pravastain治疗，在开始、12周、24周测量所有入选者的血脂和hs-CRP水平。相信不久我们就会有答案。
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(收稿日期:2003-11-16)
(编辑曲 全), 百拇医药(孙烈)
急性冠脉综合征的冠心病事件不仅是由于动脉粥样硬化在进展，重要的是斑块不稳定、破裂、血管收缩和局部血栓形成，导致部分或全部血管阻塞 [1] 。这一点早已经被临床病理证实有好几年了。研究还发现动脉粥样硬化(AS)一系列的改变:裂纹、腐蚀、溃疡和斑块表面的破裂 [2] 。所有的这些改变都涉及到内皮的损伤和斑块表面下的组织。尤其值得注意的是那种倾向破裂的类型的斑块，这种易受攻击的斑块“vulnerable plaques”或称为不稳定斑块“unstable plaques”其脂质池较大，所含脂质多，所覆盖的纤维帽平滑肌细胞少，胶原含量少，因此较薄 [3] ，传统的观点一直认为AS是一种非炎症性的、退行性和增生性的病变，经典的脂肪浸润学说认为主要是血浆中的脂质主要是LDL、VLDL等或其残片侵入动脉壁，堆积在平滑肌细胞、胶原和弹性纤维之间，引起了平滑肌细胞的增生。但是，许多发生冠心病事件的患者的血脂水平并非很高，在Framingham Heart Study26年的随访数据显示，超过三分之一的冠心病患者的总胆固醇水平<200mg/dl [4] 。那么，还有什么是AS的危险因素?还有什么机制导致了AS的发生和进展呢?Framingham Heart Study显示了其它危险因素如:年龄、性别、血压、吸烟和糖尿病等。近年来，另外导致AS的危险因素逐渐清楚，如:同型半胱氨酸、内皮功能紊乱，血栓形成、基因因素等都可能对AS有很大的影响。最近许多学者支持的“内皮损伤反应学说”认为各种上述主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而AS的形成是动脉对内膜损伤作出反应的结果。然而，它仍然不能全面的解释AS的发病机制。
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1 AS形成的炎症证据
近几年，越来越多的证据表明炎症参与了AS形成的发生和发展，尤其是急性冠脉综合征。局部炎症可以产生和释放细胞因子，细胞因子刺激血管内皮，改变内皮的天然抗粘附和抗凝特性。而且，炎症因子减少细胞外基质的合成和增进它的退化，从而促进斑块的破裂。细胞因子还刺激内皮素在内皮细胞和巨噬细胞中的合成，引起局部血管 平滑肌细胞的收缩。这些证据都支持炎症是急性冠脉综合征的重要发病机理之一的假设。
对死于急性冠脉综合征的病人的粥样硬化冠脉的组织学分析显示不稳定或破裂的斑块主要以泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞浸润为特点 [5] 。巨噬细胞和T淋巴细胞是破裂和腐蚀斑块里的主要细胞类型，这些炎症细胞是有活性的，这暗示着炎症参与了斑块的破裂 [6] 。而且，活性物的大量聚集在梗死灶血管外膜，有趣的是，肥大细胞在梗死相关血管的正常片段的浓度是梗死区血管的两倍，它表明了所有的血管外膜也参与了炎症的进程 [7] 。肥大细胞激活后，能够释放组胺和其它的内源性缩血管物质，引起冠脉痉挛而导致ACS的发生。
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来自T淋巴细胞的干扰素γ通过阻止平滑肌细胞的增殖和减少它们的胶原合成，在不稳定粥样斑块的形成中扮演重要角色 [8] 。炎症因子诱导在粥样斑块中的血管平滑肌细胞的凋亡 [9] ，在粥样斑块中激活的巨噬细胞分泌蛋白溶酶，破坏斑块的纤维帽，分解胶原蛋白和弹力蛋白为多肽和氨基酸 [10] 。肿瘤坏死因子α和白介素1调控巨噬细胞、金属蛋白酶，这可能提供了免疫系统的激活和斑块破裂的关系。
在AS的进程中，参与炎症反应的许多基因都是需要通过翻译因子核因子nuclear factorκB(NF-κB)的。NF-κB是翻译活化的单核趋化蛋白1(monoctyte chemoattractant proˉtein1)和有力地诱导金属蛋白酶基因表达所必须的 [11] 。激活的NFκ-B在人类AS的血管内膜中被发现，而且NF-κB活化的程度与AS的进展程度相关 [12] 。
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病原微生物感染如幽门螺杆菌、肺炎衣原体是否参加了AS的发生和形成也是近年来一直存在争议的问题，最近有人在circulation上发表的研究显示抗幽门螺杆菌、肺炎衣原体治疗可以降低ACS的冠心病事件的死亡率和再发生率 [13] 。简言之，有如此多的证据，炎症学说因此重新受到重视。目前在AS的发病机制解释上可以由图1表示。 图1 引起斑块不稳定和冠脉事件的可能机制 2 hs-CRP是目前反应冠脉炎症的可靠标志物
目前研究最多的与心血管疾病相关的炎症标志是C-反应蛋白(CRP)，CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，它是一种γ球蛋白，分子量为105kD，正常人血清中含量极微，一般<10mg/L，但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加1000多倍。CRP主要在IL-6调节下由肝细胞合成，IL-1、TNF-α也有部分调节作用。CRP有两种主要结合基团，能沉淀可溶性配体和颗粒性配体，若一旦形成复合物则立即成为C1q开始的经典补体途径的强效激活物，释放炎症介质，促进细胞间黏附和吞噬细胞反应，溶解靶细胞;CRP也可作用于单核细胞和淋巴细胞表面受体，导致淋巴细胞活化和增生;CRP能抑制血小板的聚集和释放反应，防碍血小板引起血管收缩;另外，CRP还能刺激单核细胞表达组织因子及其它免疫调节功能 [14] 。有研究发现在早期AS的斑块中有CRP沉积，而且病灶内有CRP染色阳性的泡沫细胞同时可见大量补体终末反应蛋白C5b-9的沉积 [15] 。Fichtlscherer等的研究证实高水平的CRP与内皮血管反应性的损害相关，而且与高水平的CRP相关的内皮血管扩张功能的削弱是冠脉疾病的典型的独立危险因素 [16] 。最近Hoffmeister等的研究表明，在不稳定型心绞痛(UA)病人的急性期反应中，C反应蛋白(CRP)水平升高与致斑块不稳定的末端补体系统的激活有关 [17] 。
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Ridker [18] 在一项临床研究中选择健康男性，应用了高敏感度CRP(hs-CRP)测试方法测定血中CRP含量，其中543例后来发生了心肌梗死(MI)、卒中或静脉血栓，另外543例在后来8年的跟踪调查中未发生心血管疾病。结果显示发生MI、缺血性卒中的患者基础CRP水平明显高于未患病组，而发生静脉血栓者与对照组差异无显著性。CRP水平最高的1/4人群比最低的1/4人群发生MI危险高3倍，发生缺血性卒中危险性高2倍，而口服阿司匹林可同时降低CRP水平和MI的发病率(图2)。提示CRP可预测其发生第一次MI及缺血性卒中的危险性，且独立于其他危险因素，如吸烟、体重指数(BMI)、血压、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、脂蛋白A、组织型凝血酶原激活物(t-PA)抗原、D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸等。
从The Physician’Health Study(PHS) [19] 和Women’Heahlth Study(WHS) [20] 的数据表明hs-CRP的价值是明显高于传统的冠心病危险因素生化指标[total cholesterol(TC)，HDL-cholesterol(HDL-C)，LDL-cholesterol(LDL-C)]或[lipoprotein(a)，homocysteine，apolipoproteins AI and B]。例如:在女性中(图3)显示了hs-CRP是单独的最有力的RR预测因子(RR=4.4;95%CI，2.2～8.9)。与之相反，作为公认的LDL-C的预测能力要小(RR=2.4;95%CI，1.3～ 4.6)。而且，在对冠心病危险因素(肥胖、高血压、糖尿病、家族史)的多变量分析显示，仅仅hs-CRP和TC/HDL-C是具有独立的预测价值。研究还发现，其它的炎症指标如:血清淀粉A、白介素6、和可溶性黏附分子1，都和未来冠脉事件的RR相关，但是都远远的弱于hs-CRP。 图2 血浆C-反应蛋白的四分位数图3 Relative Risk of Future Cardiovascular Events
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3 他汀药物的抗炎作用
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)通过抑制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，导致循环LDL的明显增加。研究表明，他汀类可以降低LDL胆固醇水平20%～60% [21] 。应用他汀类药物后，冠脉造影变化所示管腔狭窄程度和动脉粥样硬化斑块消退较少，而患者的临床冠心病事件的危险性降低十分显著。对此的解释是长期降脂治疗可以稳定斑块，其可能机制是:(1)减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;(2)降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量;(3)通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和(或)改善内源性纤维蛋白溶解来减小血栓形成危险;(4)全面改善内皮功能 [22] 。
Scandinvian Simbastain Survial Study(4S)首次提出了降低胆固醇治疗能降低有心绞痛后心肌梗死病史患者的所有原因死亡率 [23] 。该研究入选4444例TG为212～310mg/dl的男性和女性患者，应用simvastain5年，所有原因死亡率降低30%、重要冠心病事件发生率减少34%和冠心病死亡减少42%。Cholesterol and Recurrent Events(CARE) [24] 入选4159例曾患MI其TG<240mg/dl和LDL水平为115～174mg/dl的男性和女性患者，服用ravastain5年，包括致命性冠心病事件或非致命性MI的主要终点降低24%，需GABA者减少26%。Long-term Intervention with Prabastatin in Ischemic Disˉease(LIPID) [25] 入选9014例曾患心肌梗死或心绞痛其TG为155～271mg/dl的男性和女性患者，服用pravstain后随访6.1 年时发现，总死亡率降低22%和冠心病性死亡率降低24%。如果说4S展示了他汀类药物在复发冠心病事件伴极高胆固醇水平病人中降低血脂水平的获益，而CARE和LIPID则反映了伴轻度至中度胆固醇水平升高病人中的获益。
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4 炎症、hs-CRP、他汀关系的临床研究
从前面的叙述可知，既然ACS有炎症的参与，hs-CRP又是目前最可靠的AS的炎症的标记物和斑块进展密切相关，并且又是心血管重要的独立的危险因子，人们以hs-CRP作为一个观察他汀类药物非降脂作用的一个重要指标是非常自然的事情了。
CARE的6年随访研究发现，(1)CRP水平减少程度和脂质水平变化无相关性。该结果支持以下解释，他汀的非降脂作用对ACS的病人可能有降低心血管事件危险性的作用。(2)他汀治疗CRP的降低，独立于年龄、体重指数、吸烟状况、血压、基线脂质水平之外。目前在这方面的研究还表明，他汀治疗冠心病事件的初级预防中，对低脂但是高水平的CRP可能有益 [26] 。Atrorastain仅仅4个星期的治疗就能显著的降低CRP浓度 [27] 。他汀治疗与高水平的hs-CRP相关，独立于血脂水平 [28] 。为了进一步回答他汀在治疗时间上对hs-CRP的影响和观察pravsatin治疗后hs-CRP水平的降低是否独立于血脂之外，The Pravastatin Inˉflammation CRP Evaluation(PRINCE) [29] 试验将入选1182名冠心病患者和1702名无冠心病患者，前者接受40mg/d的pravastain，后者被随机的接受40mg/d的pravastain治疗，在开始、12周、24周测量所有入选者的血脂和hs-CRP水平。相信不久我们就会有答案。
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(收稿日期:2003-11-16)
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