HBV携带者抗病毒联合治疗的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)12-1089-03
因为目前尚无很好清除乙型肝炎病毒的药物，要清除病毒必须提高机体免疫力外，还需联合使用抗病毒药物。单独使用某种抗病毒药物时在25%～40%患者中取得了不同程度的抗病毒治疗效果，但不满意。因此，探索抗HBV的不同药物一起使用的联合治疗和不同药物先后使用的序贯疗法的新型抗病毒治疗方案，将是抗HBV治疗研究的方向。现综述如下。
1 干扰素与拉米夫定的联合治疗
干扰素α(IFN-α)与拉米夫定是两类不同的抗HBV治疗的重要药物类型。要探索两者联合治疗的可能性，必须首先证实两者是否存在相互作用。Johnson等 [1] 对于拉米夫定与IFN-α可能的相互作用进行了研究，拉米夫定和IFN-α可以同时用药，不需改变用药剂量。实验室研究表 明，拉米夫定与IFN-α对细胞系中HBV的复制过程有显著的协同抑制作用。
, 百拇医药
2 干扰素与泛昔洛韦的联合治疗
干扰素α的应用仅能使25%～40%的慢性乙型肝炎患者得到长期的治疗效果。Maques等 [2] 报道了5例应用IFN-α治疗失败的成年慢性乙型肝炎患者应用IFN-α和泛昔洛韦进行联合治疗，疗程20周。在以泛昔洛韦单独治疗的前4周内，HBV-DNA水平下降0.9log单位，在之后的IFN-α与泛昔洛韦联合治疗的12周内，HBV-DNA进一步下降1.8log单位。最后单独应用IFN-α4周内，HBV-DNA水平又上升0.9log单位。2例患者出现了HBV-DNA的清除，同时临床和组织学病变都有显著改善。因此，认为在IFN-α和泛昔洛韦联合治疗过程中，对于HBV-DNA复制的抑制作用，2种药物的作用至少是相加的。因此，IFN-α与泛昔洛韦的联合治疗方案，值得进一步研究和探讨。
3 拉米夫定与其他核苷类药物的联合治疗
抗乙肝病毒的核苷类药物分为2大类:一类是非自然状态的L-构型，以拉米夫定为代表;另一类是糖基位点修饰的脱氧鸟苷类，以泛昔洛韦为代表。以拉米夫定和喷昔洛韦前体口服制剂泛昔洛韦为主的抗乙型肝炎病毒临床研究都已经进入到了Ⅲ期，并且都已经取得了较好的治疗效果 [3] 。但是，这些核苷类药物的长期治疗，应注意2个问题:一个是病毒基因突变耐药病毒株的出现，另一个是核苷类药物长期用药累积毒性的问题。因此，有必要探索2种药物的联合治疗问题。联合治疗必须以2种药物的药代动力学参数、2种药物相互作用的特点与机制、2种药物的抗病毒作用机制作为基础。但是，到目前为止，对于脱氧核苷类的代谢及其调控，这些药物作用机制的复杂性等都还有许多方面不是特别清楚，因而是影响联合治疗的重要理论基础。拉米夫定与泛昔洛韦这2种药物的作用方式，这2种脱氧核苷类药物在体内、体外的相互作用，都是设计不同核苷类药物联合治疗方案的必要前提。
, 百拇医药
体外研究证实拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗可以取得协同抗病毒治疗效果，因此Lau等 [4] 应用拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗中国慢性乙型肝炎患者。21例HBeAg、HBV-DNA阳性的中国慢性乙肝患者随机分组，第1组9例接受拉米夫定150mg/d单一治疗，第2组12例接受拉米夫定与泛昔洛韦500mg，3次/d的联合治疗。疗程都是12周，随访16周。对于治疗、随访过程中HBV-DNA水平的动态变化进行数学分析，以明确HBV-DNA清除的动力学特点。结果表明，联合治疗组与单一治疗组相比，联合治疗组抗病毒治疗效果显著提高。单一治疗组在治疗结束后16周，4例患者的HBV-DNA重新出现，但联合治疗组无1例发生。因此，对于中国HBeAg阳性的慢性乙肝患者，拉米夫定与泛昔洛韦的联合治疗较拉米夫定单一治疗是有显著优越性的。关于联合治疗是否会提高HBeAg血清学转换率，是否能够降低拉米夫定抗药病毒株的出现，需要继续观察。
4 干扰素与免疫调节剂的联合治疗
, 百拇医药 Rasi等 [5] 对11例IFN-α单一治疗失败的慢性乙型肝炎患者，应用IFN-α联合胸腺素α 1 进行治疗，并与4例未治疗的慢性乙型肝炎患者相比较。这15例患者HBsAg都是阳性，血清HBV-DNA阳性。连续4天皮下注射胸腺素1mg，从第4天开始注射小剂量(3MU)的IFN-α。从第2周到第25周，每周2次用胸腺素，12h后，肌内注射IFN-α3MU，治疗结束后随访12周。9/15(60%)例，包括先前应用过IFN-α的6/11(55%)例患者，血清中HBV-DNA阴转，ALT水平正常化。6/9例应答者发生HBsAg阴转。组织学Knodell分级指数改善，没有显著的不良反应。IFN-α与胸腺素联合治疗是慢性乙型肝炎患者可以选择的联合治疗方案。这一结果需要进一步进行随机对照研究进行证实。
Musch等 [6] 应用IFN-β与IFN-γ联合治疗证实具有提高IFN-β疗效的作用。40例慢性乙型肝炎患者，6MU IFN-β，1次/d，1周，后2～4周3MU，1次/d，联合4周IFN-γ150μg，1次/d，病例入组时HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性至少6个月，HDV、EBV、CMV、抗-HIV阴性。4周内肝活检证实，6～12个月内没有IFN-α用药史。治疗后随访12个月。15例患者取得完全应答，包括HBeAg血清学转换、HBV-DNA阴转和ALT水平正常。6例患者部分应答， 包括HBV-DNA阴转、ALT水平下降，接近正常。9例患者病毒标志无变化，但临床症状显著改善，血清ALT水平显著降低。22例患者治疗后肝脏组织炎症指数显著改善，即HAI指数从平均12.6下降到7.6，炎症及细胞变性指数(ICD，inflammation and cellular degeneration score)从9.9下降到5.2。但组织学应答与血清学应答不一致。中等剂量IFN-α联合治疗的耐受性较好，无明显的不良反应。表现2种干扰素联合治疗可以取得较好的治疗效果。
, 百拇医药
重组人粒细胞单核细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)和IFN-γ都有抗病毒和免疫调节作用。特别是GM-CSF还具有升白细胞的治疗作用。Kountouras等 [7] 对于12例有应用IFN-α或无应用IFN-α史，但WBC下降的慢性乙型肝炎患者以rhGM-CSF和IFN-α联合治疗，这些药物对于体内单核细胞、淋巴细胞功能的影响，以及对于HBV感染结局的影响等进行了研究。结果表明，联合治疗可以使HBV-DNA水平显著下降，同时伴有ALT水平和肝脏组织炎性指数的显著改善。同时，rhGM-CSF的治疗1周内可以使WBC细胞数升高2.7～5倍。联合治疗还可以使所有单核巨噬细胞和淋巴细胞指数下降。细胞因子IL-2和GM-CSF的变化也是如此。这种联合治疗可以提高WBC计数，同时具有抗病毒作用。观察到的免疫状态变化可能是Th1淋巴细胞反应，与HBV的清除有关。Fei等 [8] 对于10例慢性乙型肝炎患者应用IFN和强的松龙联合治疗。治疗以后，血清中的HBV-DNA水平在10000pg/ml以下。同时证实这种联合治疗的效果与免疫调节机制有关。
, 百拇医药
5 干扰素与其他核苷类药物的联合治疗
以IFN-α单独治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者疗效欠佳。因而Hadziyannis等 [9]探索了IFN-α联合丙氧鸟苷联合治疗的效果。40例HBV-DNA阳性、HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，随机分组，接受4.5MU IFN-α。3次/周，或IFN-α联合丙氧鸟苷3g，1次/d，疗程26周，治疗结束后随访12周。联合治疗组HBV-DNA水平平均下降4.0log10(5×10 6 ～4.8×10 2 copy/ml)，而单一治疗组平均下降2.2log10(8×10 6 ～4.8×10 4 copy/ml)。联合治疗组和单一治疗组HBV-DNA阴转率分别是11/20(55%)和3/20(15%)，2组差异有显著性。联合治疗组ALT全部正常化。而单一治疗组仅有75%。治疗结束后，所有患者HBV-DNA水平重新上升，85%的患者伴有ALT水平的升高。治疗结束后1年，各组均有3例患者ALT水平正常，HBV-DNA处于低水平。对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，IFN-α联合丙氧鸟苷联合治疗6个月，所有患者ALT都可以正常化，HBV-DNA水平平均下降4log10，联合治疗近期疗效显著好于单一治疗组，但难以取得长期疗效。
, 百拇医药
6 拉米夫定与博尔泰力(苦参素)联合治疗
拉米夫定在其限定范围之内是一种非常快速的病毒复制抑制剂，通过抑制病毒DNA多聚酶的活性，而达到抑制病毒复制的目的。HBV-DNA的转阴较快，国内外专家达成了共识，认为拉米夫定的停药标准应该是e抗原血清转换(e抗原的消失，e抗体出现)，HBV-DNA转阴，肝功能恢复正常以后，继续使用，疗效稳定半年以上才能停药。但是，拉米夫定应用一年，e抗体发生转换的机率只有10%左右，随着用药时间的延长，e抗原的转阴率可能有所提高，但YMDD的变异率明显上升，病毒变异后，往往容易使慢性肝炎重症化，或者撤停后肝炎，停药以后病情反跳。因而，拉米夫定使用后不得不面临疗程较长，不易确定，病毒变异，耐药性增加，停药后反跳等诸多实际问题。如何能够扬长避短，如何能够适应中国的慢性乙肝患者，避免这种短期抗病毒药物长期使用给乙肝患者带来的危害，采取与博尔泰力短程序贯、联合的治疗方案是一条有效途径。应用两种不同作用靶位点、不同作用机制的抗病毒药物联合，提高e抗原的转阴，减少YMDD的发生。
, 百拇医药
7 拉米夫定与免疫调节剂的联合治疗
免疫功能异常是慢性乙肝持续不愈的主要原因之一，所以在用拉米夫定治疗的同时，再加用非特异性免疫增强剂(例如左旋咪唑搽剂)和特异性免疫增强剂(例如乙肝疫苗)，有可能获得更满意的疗效。根据资料，左旋咪唑可以调节紊乱低下的免疫功能:其首先是增强T淋巴细胞的活性，增加巨噬细胞的吞噬功能和提高抗原提呈能力;同时还可增加机体的体液免疫功能，使抗体生成增多;此外，左旋咪唑还可诱生γ干扰素，增加白细胞介素-2受体表达。最近，张文君等在《中华消化病杂志》上发表的《拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎临床观察》一文，联合用药满12个月后，治疗组HBV-DNA的转阴率为85%，抗HBe的阳转率为29.6%。均明显优于对照组。在联用拉米夫定与左旋咪唑同时，加用基因工程乙肝疫苗有可能进一步提高慢性乙肝低下的特异性免疫功能，从而可望进一步提高疗效。
以IFN-α和(或)拉米夫定为核心药物，联合、序贯其他类型药物的抗HBV治疗方案的制定及其疗效考核，是目前抗HBV临床治疗研究中的热点，但如何进行联合、序贯治疗还没有明确的方案和结论，需要进行深入、系统、科学的临床研究。IFN-α抗HBV治疗的机制非常复杂，与其他药物联合、序贯治疗，可进一步提高其抗病毒的临床疗效。拉米夫定是目前抗HBV治疗中唯一的核苷类药物，并在国内得到了广泛的应用。作为一种抑制HBV复制的药物，停药后部分患者可再次出现HBV的复制，HBV-DNA阳性， ALT水平升高，少数患者甚至出现重型肝炎而致死的现象，而不同药物进行合理的联合、序贯治疗不仅可提高目前抗病毒药物的临床疗效，而且也是解决目前临床上抗病毒药物临床应用局限性的有效措施。
, 百拇医药
参考文献
1 Johnson MA，Jenkins JM，Bye C.A study of the pharmacokinetic interacˉtion between lamivudine and alpha interferon.Eur J Clin Pharmacol，2000，56:289-292.
2 Marques AR，Lau DT，McKenzic R，et al.Combination therapywith famˉciclovir and interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis B.J Infect Dis，1998，178:1483-1487.
3 ShawT，Locarnini SA.Preclinical aspeets of lamivudine and famciclovir against hepatitis B virus.J Viral Hepat，1999，6:89-106.
, 百拇医药
4 Lau GK，Tsiang M，Hou J，et al.Combination therapy with lamivudine and famciclovir for chronic hepatitis B infeeted Chinese patients:a viral dynamics study.Hepatology，2000，32:394-399.
5 Rasi G，Mutchnick MG，Di Virgilio D，et al.Combination lowuose lymˉphoblastoid interferon and thymosin alpha1therapy in the treatment of chronic hepatitis B.J Viral Hepat，1996，3:191-196.
6 Musch E，Hogemann B，Gerritzen A，et al.PhaseⅡclinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B.Hepatogas-troenterology，1998，45:2282-2294.
, http://www.100md.com
7 Kountouras J，Boura P，Tsapas G.In vivo effect of granulocytemacrophage colony-stimulating factor and interferon combination on monocyte-macrophage and T-lymphocyte functions in chronic hepatitis B leukocyˉtopenic patients.Hepatogastroenterology，1998，45:2295-2302.
8 Fei GZ，Syivan SP，Yao GB，et al.Quan itative monitoring of serum hepˉatitis B virus DNA and blood lymphocyte subsets during combined predˉnisolone and interferon-alpha therapy in patients with chronic hepatitis B.J Viral Hepat，1999，6:219-227.
9 Hadziyannis S，Alexopoulou A，Papakonstantinou A，et al.Interferon treatment with or without oral ganciclovir in HBeAg-negative chronic hepatitis B:a randomized study.J Viral Hepat，2000，7:235-240.
(收稿日期:2003-07-24)
作者单位:336000江西省宜春市第二人民医院
(编辑清 泉), 百拇医药(杨争远)
因为目前尚无很好清除乙型肝炎病毒的药物，要清除病毒必须提高机体免疫力外，还需联合使用抗病毒药物。单独使用某种抗病毒药物时在25%～40%患者中取得了不同程度的抗病毒治疗效果，但不满意。因此，探索抗HBV的不同药物一起使用的联合治疗和不同药物先后使用的序贯疗法的新型抗病毒治疗方案，将是抗HBV治疗研究的方向。现综述如下。
1 干扰素与拉米夫定的联合治疗
干扰素α(IFN-α)与拉米夫定是两类不同的抗HBV治疗的重要药物类型。要探索两者联合治疗的可能性，必须首先证实两者是否存在相互作用。Johnson等 [1] 对于拉米夫定与IFN-α可能的相互作用进行了研究，拉米夫定和IFN-α可以同时用药，不需改变用药剂量。实验室研究表 明，拉米夫定与IFN-α对细胞系中HBV的复制过程有显著的协同抑制作用。
, 百拇医药
2 干扰素与泛昔洛韦的联合治疗
干扰素α的应用仅能使25%～40%的慢性乙型肝炎患者得到长期的治疗效果。Maques等 [2] 报道了5例应用IFN-α治疗失败的成年慢性乙型肝炎患者应用IFN-α和泛昔洛韦进行联合治疗，疗程20周。在以泛昔洛韦单独治疗的前4周内，HBV-DNA水平下降0.9log单位，在之后的IFN-α与泛昔洛韦联合治疗的12周内，HBV-DNA进一步下降1.8log单位。最后单独应用IFN-α4周内，HBV-DNA水平又上升0.9log单位。2例患者出现了HBV-DNA的清除，同时临床和组织学病变都有显著改善。因此，认为在IFN-α和泛昔洛韦联合治疗过程中，对于HBV-DNA复制的抑制作用，2种药物的作用至少是相加的。因此，IFN-α与泛昔洛韦的联合治疗方案，值得进一步研究和探讨。
3 拉米夫定与其他核苷类药物的联合治疗
抗乙肝病毒的核苷类药物分为2大类:一类是非自然状态的L-构型，以拉米夫定为代表;另一类是糖基位点修饰的脱氧鸟苷类，以泛昔洛韦为代表。以拉米夫定和喷昔洛韦前体口服制剂泛昔洛韦为主的抗乙型肝炎病毒临床研究都已经进入到了Ⅲ期，并且都已经取得了较好的治疗效果 [3] 。但是，这些核苷类药物的长期治疗，应注意2个问题:一个是病毒基因突变耐药病毒株的出现，另一个是核苷类药物长期用药累积毒性的问题。因此，有必要探索2种药物的联合治疗问题。联合治疗必须以2种药物的药代动力学参数、2种药物相互作用的特点与机制、2种药物的抗病毒作用机制作为基础。但是，到目前为止，对于脱氧核苷类的代谢及其调控，这些药物作用机制的复杂性等都还有许多方面不是特别清楚，因而是影响联合治疗的重要理论基础。拉米夫定与泛昔洛韦这2种药物的作用方式，这2种脱氧核苷类药物在体内、体外的相互作用，都是设计不同核苷类药物联合治疗方案的必要前提。
, 百拇医药
体外研究证实拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗可以取得协同抗病毒治疗效果，因此Lau等 [4] 应用拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗中国慢性乙型肝炎患者。21例HBeAg、HBV-DNA阳性的中国慢性乙肝患者随机分组，第1组9例接受拉米夫定150mg/d单一治疗，第2组12例接受拉米夫定与泛昔洛韦500mg，3次/d的联合治疗。疗程都是12周，随访16周。对于治疗、随访过程中HBV-DNA水平的动态变化进行数学分析，以明确HBV-DNA清除的动力学特点。结果表明，联合治疗组与单一治疗组相比，联合治疗组抗病毒治疗效果显著提高。单一治疗组在治疗结束后16周，4例患者的HBV-DNA重新出现，但联合治疗组无1例发生。因此，对于中国HBeAg阳性的慢性乙肝患者，拉米夫定与泛昔洛韦的联合治疗较拉米夫定单一治疗是有显著优越性的。关于联合治疗是否会提高HBeAg血清学转换率，是否能够降低拉米夫定抗药病毒株的出现，需要继续观察。
4 干扰素与免疫调节剂的联合治疗
, 百拇医药 Rasi等 [5] 对11例IFN-α单一治疗失败的慢性乙型肝炎患者，应用IFN-α联合胸腺素α 1 进行治疗，并与4例未治疗的慢性乙型肝炎患者相比较。这15例患者HBsAg都是阳性，血清HBV-DNA阳性。连续4天皮下注射胸腺素1mg，从第4天开始注射小剂量(3MU)的IFN-α。从第2周到第25周，每周2次用胸腺素，12h后，肌内注射IFN-α3MU，治疗结束后随访12周。9/15(60%)例，包括先前应用过IFN-α的6/11(55%)例患者，血清中HBV-DNA阴转，ALT水平正常化。6/9例应答者发生HBsAg阴转。组织学Knodell分级指数改善，没有显著的不良反应。IFN-α与胸腺素联合治疗是慢性乙型肝炎患者可以选择的联合治疗方案。这一结果需要进一步进行随机对照研究进行证实。
Musch等 [6] 应用IFN-β与IFN-γ联合治疗证实具有提高IFN-β疗效的作用。40例慢性乙型肝炎患者，6MU IFN-β，1次/d，1周，后2～4周3MU，1次/d，联合4周IFN-γ150μg，1次/d，病例入组时HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性至少6个月，HDV、EBV、CMV、抗-HIV阴性。4周内肝活检证实，6～12个月内没有IFN-α用药史。治疗后随访12个月。15例患者取得完全应答，包括HBeAg血清学转换、HBV-DNA阴转和ALT水平正常。6例患者部分应答， 包括HBV-DNA阴转、ALT水平下降，接近正常。9例患者病毒标志无变化，但临床症状显著改善，血清ALT水平显著降低。22例患者治疗后肝脏组织炎症指数显著改善，即HAI指数从平均12.6下降到7.6，炎症及细胞变性指数(ICD，inflammation and cellular degeneration score)从9.9下降到5.2。但组织学应答与血清学应答不一致。中等剂量IFN-α联合治疗的耐受性较好，无明显的不良反应。表现2种干扰素联合治疗可以取得较好的治疗效果。
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重组人粒细胞单核细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)和IFN-γ都有抗病毒和免疫调节作用。特别是GM-CSF还具有升白细胞的治疗作用。Kountouras等 [7] 对于12例有应用IFN-α或无应用IFN-α史，但WBC下降的慢性乙型肝炎患者以rhGM-CSF和IFN-α联合治疗，这些药物对于体内单核细胞、淋巴细胞功能的影响，以及对于HBV感染结局的影响等进行了研究。结果表明，联合治疗可以使HBV-DNA水平显著下降，同时伴有ALT水平和肝脏组织炎性指数的显著改善。同时，rhGM-CSF的治疗1周内可以使WBC细胞数升高2.7～5倍。联合治疗还可以使所有单核巨噬细胞和淋巴细胞指数下降。细胞因子IL-2和GM-CSF的变化也是如此。这种联合治疗可以提高WBC计数，同时具有抗病毒作用。观察到的免疫状态变化可能是Th1淋巴细胞反应，与HBV的清除有关。Fei等 [8] 对于10例慢性乙型肝炎患者应用IFN和强的松龙联合治疗。治疗以后，血清中的HBV-DNA水平在10000pg/ml以下。同时证实这种联合治疗的效果与免疫调节机制有关。
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5 干扰素与其他核苷类药物的联合治疗
以IFN-α单独治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者疗效欠佳。因而Hadziyannis等 [9]探索了IFN-α联合丙氧鸟苷联合治疗的效果。40例HBV-DNA阳性、HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，随机分组，接受4.5MU IFN-α。3次/周，或IFN-α联合丙氧鸟苷3g，1次/d，疗程26周，治疗结束后随访12周。联合治疗组HBV-DNA水平平均下降4.0log10(5×10 6 ～4.8×10 2 copy/ml)，而单一治疗组平均下降2.2log10(8×10 6 ～4.8×10 4 copy/ml)。联合治疗组和单一治疗组HBV-DNA阴转率分别是11/20(55%)和3/20(15%)，2组差异有显著性。联合治疗组ALT全部正常化。而单一治疗组仅有75%。治疗结束后，所有患者HBV-DNA水平重新上升，85%的患者伴有ALT水平的升高。治疗结束后1年，各组均有3例患者ALT水平正常，HBV-DNA处于低水平。对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，IFN-α联合丙氧鸟苷联合治疗6个月，所有患者ALT都可以正常化，HBV-DNA水平平均下降4log10，联合治疗近期疗效显著好于单一治疗组，但难以取得长期疗效。
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6 拉米夫定与博尔泰力(苦参素)联合治疗
拉米夫定在其限定范围之内是一种非常快速的病毒复制抑制剂，通过抑制病毒DNA多聚酶的活性，而达到抑制病毒复制的目的。HBV-DNA的转阴较快，国内外专家达成了共识，认为拉米夫定的停药标准应该是e抗原血清转换(e抗原的消失，e抗体出现)，HBV-DNA转阴，肝功能恢复正常以后，继续使用，疗效稳定半年以上才能停药。但是，拉米夫定应用一年，e抗体发生转换的机率只有10%左右，随着用药时间的延长，e抗原的转阴率可能有所提高，但YMDD的变异率明显上升，病毒变异后，往往容易使慢性肝炎重症化，或者撤停后肝炎，停药以后病情反跳。因而，拉米夫定使用后不得不面临疗程较长，不易确定，病毒变异，耐药性增加，停药后反跳等诸多实际问题。如何能够扬长避短，如何能够适应中国的慢性乙肝患者，避免这种短期抗病毒药物长期使用给乙肝患者带来的危害，采取与博尔泰力短程序贯、联合的治疗方案是一条有效途径。应用两种不同作用靶位点、不同作用机制的抗病毒药物联合，提高e抗原的转阴，减少YMDD的发生。
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7 拉米夫定与免疫调节剂的联合治疗
免疫功能异常是慢性乙肝持续不愈的主要原因之一，所以在用拉米夫定治疗的同时，再加用非特异性免疫增强剂(例如左旋咪唑搽剂)和特异性免疫增强剂(例如乙肝疫苗)，有可能获得更满意的疗效。根据资料，左旋咪唑可以调节紊乱低下的免疫功能:其首先是增强T淋巴细胞的活性，增加巨噬细胞的吞噬功能和提高抗原提呈能力;同时还可增加机体的体液免疫功能，使抗体生成增多;此外，左旋咪唑还可诱生γ干扰素，增加白细胞介素-2受体表达。最近，张文君等在《中华消化病杂志》上发表的《拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎临床观察》一文，联合用药满12个月后，治疗组HBV-DNA的转阴率为85%，抗HBe的阳转率为29.6%。均明显优于对照组。在联用拉米夫定与左旋咪唑同时，加用基因工程乙肝疫苗有可能进一步提高慢性乙肝低下的特异性免疫功能，从而可望进一步提高疗效。
以IFN-α和(或)拉米夫定为核心药物，联合、序贯其他类型药物的抗HBV治疗方案的制定及其疗效考核，是目前抗HBV临床治疗研究中的热点，但如何进行联合、序贯治疗还没有明确的方案和结论，需要进行深入、系统、科学的临床研究。IFN-α抗HBV治疗的机制非常复杂，与其他药物联合、序贯治疗，可进一步提高其抗病毒的临床疗效。拉米夫定是目前抗HBV治疗中唯一的核苷类药物，并在国内得到了广泛的应用。作为一种抑制HBV复制的药物，停药后部分患者可再次出现HBV的复制，HBV-DNA阳性， ALT水平升高，少数患者甚至出现重型肝炎而致死的现象，而不同药物进行合理的联合、序贯治疗不仅可提高目前抗病毒药物的临床疗效，而且也是解决目前临床上抗病毒药物临床应用局限性的有效措施。
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参考文献
1 Johnson MA，Jenkins JM，Bye C.A study of the pharmacokinetic interacˉtion between lamivudine and alpha interferon.Eur J Clin Pharmacol，2000，56:289-292.
2 Marques AR，Lau DT，McKenzic R，et al.Combination therapywith famˉciclovir and interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis B.J Infect Dis，1998，178:1483-1487.
3 ShawT，Locarnini SA.Preclinical aspeets of lamivudine and famciclovir against hepatitis B virus.J Viral Hepat，1999，6:89-106.
, 百拇医药
4 Lau GK，Tsiang M，Hou J，et al.Combination therapy with lamivudine and famciclovir for chronic hepatitis B infeeted Chinese patients:a viral dynamics study.Hepatology，2000，32:394-399.
5 Rasi G，Mutchnick MG，Di Virgilio D，et al.Combination lowuose lymˉphoblastoid interferon and thymosin alpha1therapy in the treatment of chronic hepatitis B.J Viral Hepat，1996，3:191-196.
6 Musch E，Hogemann B，Gerritzen A，et al.PhaseⅡclinical trial of combined natural interferon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis B.Hepatogas-troenterology，1998，45:2282-2294.
, http://www.100md.com
7 Kountouras J，Boura P，Tsapas G.In vivo effect of granulocytemacrophage colony-stimulating factor and interferon combination on monocyte-macrophage and T-lymphocyte functions in chronic hepatitis B leukocyˉtopenic patients.Hepatogastroenterology，1998，45:2295-2302.
8 Fei GZ，Syivan SP，Yao GB，et al.Quan itative monitoring of serum hepˉatitis B virus DNA and blood lymphocyte subsets during combined predˉnisolone and interferon-alpha therapy in patients with chronic hepatitis B.J Viral Hepat，1999，6:219-227.
9 Hadziyannis S，Alexopoulou A，Papakonstantinou A，et al.Interferon treatment with or without oral ganciclovir in HBeAg-negative chronic hepatitis B:a randomized study.J Viral Hepat，2000，7:235-240.
(收稿日期:2003-07-24)
作者单位:336000江西省宜春市第二人民医院
(编辑清 泉), 百拇医药(杨争远)