HLA抗原与造血干细胞移植进展及骨髓库建立意义初探
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)01-0042-02
白血病俗称“血癌”，是一种恶性程度极高的血液病，死亡率高。造血干细胞移植(PBSCT)是目前治疗白血病及其他许多恶性血液病的重要方法，是治疗多种骨髓衰竭或恶性疾患的有效措施。造血
干细胞移植面临最大的问题是HLA的配型问题。现将HLA抗原与造血干细胞移植及骨髓库建立意义阐述如下。
1 HLA概述
HLA(人类白细胞抗原)亦称组织相容性抗原，在造血干细胞移植中HLA的相合程度直接影响到移植的预后，完全匹配供体的缺乏制约了移植的广泛开展 [1] 。HLA其复合体是由一组紧密连锁的复等位基因组成，具有高度的多态性 [2] ，位于人类第6号染色体短臂上，全长4000kb，含4×10 6 个碱基，HLA系统目前已检出200多种特异性，近650个基因位点。HLA所有座上的等位基因均可用PCR进行DNA分型。HLA-Ⅰ类型基因区包括HLA-A，B，C，D，E，F，G，K位点等;HLA-Ⅱ类型基因区主要包括HLA-DR，DQ和DP三个亚区，人类最严重的移植抗宿主病就发生于供、受体间HLA-D/DA不匹配时;HLA-Ⅲ类型基因已检出40多个基因，其位点密码与补体有关。
, 百拇医药
2 造血干细胞移植(PBSCT)
由于最初是通过抽取骨髓获得干细胞，所以亦称骨髓移植(BMT)。现在随着医学科技的发展，人们通过药物将骨髓中的干细胞“动员”到外周血中，然后分离外周血液得到干细胞，所以严格讲现在应称造血干细胞移植。PBSCT就是在移植前用大剂量的化疗/放疗将病人血液中的肿瘤细胞最大限量杀死，同时抑制患者免疫与造血系统。然后将HLA配型相和的供体造血干细胞约10g通过静脉输入患者体内，造血干细胞自动定居在患者骨髓内，来重建病人的造血功能。造血干细胞移植面临的最大问题是移植物抗宿主病(GVHD)的发生，为其主要并发症，具有很高的死亡率，是决定移植成功的关键，即使在HLA相合的骨髓移植病例中发生率已高达40%～85% [3] 。目前已有许多防治GVHD的方法，传统的方法有两类，一类是在移植前除去供体的T细胞，它能有效的防止GVHD的发生，但增加了外源性病毒感染的机会。另一类是异基因移植后给予受移植者大量的免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有非特异性的免疫抑制剂如类固醇类激素;非特异性的T细胞免疫抑制剂如环孢菌素A、FK506;抗淋巴细胞的多克隆抗体如Anti-IL-1、Anti-TNF、Anti-IL-2受体拮抗剂等 [4] 。对GVHD的防止除上述传统方法外还有光化疗法(PUVA)，近年发现PUVA可通过阻断抗原呈递及供刺激信号直接影响淋巴细胞的作用和(或)通过影响朗罕氏细胞抑制免疫发生 [5] 。Wiesmann等 [6] 用PUVA治疗28例急性GVHD患者，取得了满意效果;体外光化疗法(ECP)，Bladon等 [7] 研究证实，ECP可以诱导细胞凋亡。Child等 [8] 对11例慢性GVHD患者进行ECP治疗，结果9例患者症状有了明显改善。此外还有自杀基因的转入等方法以及氯苯吩嗪、瑞帕霉素等新的治疗药物。根据其发病机制近年来还提出了一些新的防治策略 [9] :促进Th 1 细胞向Th 2细胞转换、粘附分子信号、体内清除GVHD反应性T细胞等。各种移植中都有发生GVHD的可能性，随着分子生物学及免疫学的发展，GVHD的治疗方案将不断趋于完善。
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3 骨髓库的建立
我国每年新增约4万白血病患者，以儿童青少年为主， 现在20岁左右的青少年及儿童基本上是独生子女，很难在孪生兄妹中找到造血干细胞供体。HLA具有多态性，要求供/受者HLA完全相和很难达到 [10] 。在人类只有同卵孪生者相互之间的HLA是完全相同的，同胞兄妹中能找到HLA相合的几率仅为1/4 [11] 。为此，80年代欧美等国家率先建立了骨髓库，在供体与受体间建立了广泛的HLA检测技术，有利于非血源间进行BMT(骨髓移植)。目前我国中华骨髓库已建立并启动运行，相应各省市等区域性中心骨髓库也已建立。而随着各国骨髓库联络网的建立，可进行越境BMT。
4 讨论
由于HLA完全相合的几率非常小，这就要求我们行动起来，从志愿捐献者静脉采取3～5ml血液，用血清学或PCR测得HLA系统基因型，经微机分析，输入储存于中华骨髓库或区域性骨髓库信息中心。当某一患者需要骨髓供体时，通过骨髓库信息网进行HLA系统配型，使患者获取新生。因此建立我国自己的中华骨髓库或区域性中心骨髓库并与世界各国联网已成为必然。所以积极参与骨髓捐献活动，建立中华骨髓库或区域性骨髓库中心意义重大。
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参考文献
1 韩红星，孔繁华，奚永志.HLA基因表达调控的研究进展.中国输血杂志，2001，14(3):183.
2 杨春森.HLA基因分型方法学进展.中国输血杂志，1997，10(2):108.
3 陈洁，达万明.移植物抗宿主病治疗新进展.国外医学·输血及血液学分册，2001，24(3):231.
4 杜欣.实用医学杂志，2000，16(1):7.
5 Vogelsang GB，Wolff D，AltomonteV，et al.Bone Marrow Transplantaˉtion，1996，17:1061.
6 Wiesmann A，Weller A，Lischka G，et al.Bone MarrowTransplantation，1999，23:151.
, 百拇医药
7 Bladon J，Taylor PC.Br J Haematol，1999，107:707.
8 Child FJ，Ratnavel R，Watkins P，et al.Bone Marrow Transplantation，1999，23(9):881.
9 刘荷中，毛宁.国外医学·输血及血液学分册.1999，22(1):22.
10 武大林，兰炯采，黄志光.异基因骨髓移植HLA配型分析.中国输血杂志，1996，9(4):182.
11 郭英辉，钱申贤，林修基.骨髓移植最新进展.国外医学·输血及血液学分册，1991，14(5):261.
(收稿日期:2003-12-16)
作者单位:256616山东省滨州市红十字会中心血站
(编辑秋 实), 百拇医药(韩增林)
白血病俗称“血癌”，是一种恶性程度极高的血液病，死亡率高。造血干细胞移植(PBSCT)是目前治疗白血病及其他许多恶性血液病的重要方法，是治疗多种骨髓衰竭或恶性疾患的有效措施。造血
干细胞移植面临最大的问题是HLA的配型问题。现将HLA抗原与造血干细胞移植及骨髓库建立意义阐述如下。
1 HLA概述
HLA(人类白细胞抗原)亦称组织相容性抗原，在造血干细胞移植中HLA的相合程度直接影响到移植的预后，完全匹配供体的缺乏制约了移植的广泛开展 [1] 。HLA其复合体是由一组紧密连锁的复等位基因组成，具有高度的多态性 [2] ，位于人类第6号染色体短臂上，全长4000kb，含4×10 6 个碱基，HLA系统目前已检出200多种特异性，近650个基因位点。HLA所有座上的等位基因均可用PCR进行DNA分型。HLA-Ⅰ类型基因区包括HLA-A，B，C，D，E，F，G，K位点等;HLA-Ⅱ类型基因区主要包括HLA-DR，DQ和DP三个亚区，人类最严重的移植抗宿主病就发生于供、受体间HLA-D/DA不匹配时;HLA-Ⅲ类型基因已检出40多个基因，其位点密码与补体有关。
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2 造血干细胞移植(PBSCT)
由于最初是通过抽取骨髓获得干细胞，所以亦称骨髓移植(BMT)。现在随着医学科技的发展，人们通过药物将骨髓中的干细胞“动员”到外周血中，然后分离外周血液得到干细胞，所以严格讲现在应称造血干细胞移植。PBSCT就是在移植前用大剂量的化疗/放疗将病人血液中的肿瘤细胞最大限量杀死，同时抑制患者免疫与造血系统。然后将HLA配型相和的供体造血干细胞约10g通过静脉输入患者体内，造血干细胞自动定居在患者骨髓内，来重建病人的造血功能。造血干细胞移植面临的最大问题是移植物抗宿主病(GVHD)的发生，为其主要并发症，具有很高的死亡率，是决定移植成功的关键，即使在HLA相合的骨髓移植病例中发生率已高达40%～85% [3] 。目前已有许多防治GVHD的方法，传统的方法有两类，一类是在移植前除去供体的T细胞，它能有效的防止GVHD的发生，但增加了外源性病毒感染的机会。另一类是异基因移植后给予受移植者大量的免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有非特异性的免疫抑制剂如类固醇类激素;非特异性的T细胞免疫抑制剂如环孢菌素A、FK506;抗淋巴细胞的多克隆抗体如Anti-IL-1、Anti-TNF、Anti-IL-2受体拮抗剂等 [4] 。对GVHD的防止除上述传统方法外还有光化疗法(PUVA)，近年发现PUVA可通过阻断抗原呈递及供刺激信号直接影响淋巴细胞的作用和(或)通过影响朗罕氏细胞抑制免疫发生 [5] 。Wiesmann等 [6] 用PUVA治疗28例急性GVHD患者，取得了满意效果;体外光化疗法(ECP)，Bladon等 [7] 研究证实，ECP可以诱导细胞凋亡。Child等 [8] 对11例慢性GVHD患者进行ECP治疗，结果9例患者症状有了明显改善。此外还有自杀基因的转入等方法以及氯苯吩嗪、瑞帕霉素等新的治疗药物。根据其发病机制近年来还提出了一些新的防治策略 [9] :促进Th 1 细胞向Th 2细胞转换、粘附分子信号、体内清除GVHD反应性T细胞等。各种移植中都有发生GVHD的可能性，随着分子生物学及免疫学的发展，GVHD的治疗方案将不断趋于完善。
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3 骨髓库的建立
我国每年新增约4万白血病患者，以儿童青少年为主， 现在20岁左右的青少年及儿童基本上是独生子女，很难在孪生兄妹中找到造血干细胞供体。HLA具有多态性，要求供/受者HLA完全相和很难达到 [10] 。在人类只有同卵孪生者相互之间的HLA是完全相同的，同胞兄妹中能找到HLA相合的几率仅为1/4 [11] 。为此，80年代欧美等国家率先建立了骨髓库，在供体与受体间建立了广泛的HLA检测技术，有利于非血源间进行BMT(骨髓移植)。目前我国中华骨髓库已建立并启动运行，相应各省市等区域性中心骨髓库也已建立。而随着各国骨髓库联络网的建立，可进行越境BMT。
4 讨论
由于HLA完全相合的几率非常小，这就要求我们行动起来，从志愿捐献者静脉采取3～5ml血液，用血清学或PCR测得HLA系统基因型，经微机分析，输入储存于中华骨髓库或区域性骨髓库信息中心。当某一患者需要骨髓供体时，通过骨髓库信息网进行HLA系统配型，使患者获取新生。因此建立我国自己的中华骨髓库或区域性中心骨髓库并与世界各国联网已成为必然。所以积极参与骨髓捐献活动，建立中华骨髓库或区域性骨髓库中心意义重大。
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参考文献
1 韩红星，孔繁华，奚永志.HLA基因表达调控的研究进展.中国输血杂志，2001，14(3):183.
2 杨春森.HLA基因分型方法学进展.中国输血杂志，1997，10(2):108.
3 陈洁，达万明.移植物抗宿主病治疗新进展.国外医学·输血及血液学分册，2001，24(3):231.
4 杜欣.实用医学杂志，2000，16(1):7.
5 Vogelsang GB，Wolff D，AltomonteV，et al.Bone Marrow Transplantaˉtion，1996，17:1061.
6 Wiesmann A，Weller A，Lischka G，et al.Bone MarrowTransplantation，1999，23:151.
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7 Bladon J，Taylor PC.Br J Haematol，1999，107:707.
8 Child FJ，Ratnavel R，Watkins P，et al.Bone Marrow Transplantation，1999，23(9):881.
9 刘荷中，毛宁.国外医学·输血及血液学分册.1999，22(1):22.
10 武大林，兰炯采，黄志光.异基因骨髓移植HLA配型分析.中国输血杂志，1996，9(4):182.
11 郭英辉，钱申贤，林修基.骨髓移植最新进展.国外医学·输血及血液学分册，1991，14(5):261.
(收稿日期:2003-12-16)
作者单位:256616山东省滨州市红十字会中心血站
(编辑秋 实), 百拇医药(韩增林)