利钠肽对心血管系统的作用和调节
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)01-0029-04
心钠素(atrial natriuretic polypeptide，ANP)及其家族中的C型利钠尿肽(C-type natriuretic pep-tide，CNP)、脑钠素(Brain natriuretic polypeptide，BNP)是心房、心室肌及血管内皮细胞产生和分泌的一类具有强烈利尿、利钠、扩血管及降低血压等作用的多肽激素。心钠素不仅存在于心房，在心室、血管壁、脑组织、肾脏、垂体等也广泛存在。其经心脏分泌进入血循环后，与机体ANP受体特异性结合，产生特异性作用。
利钠肽系统具有A、B、C三型受体，均为跨膜受体，A、B两型受体结构相似，均具有鸟苷酸环化酶活性，环化单磷酸鸟苷(cGMP)为第二信使介导利钠素生物学作用，而C型受体作为清除受体存在。A型受体可与ANP、BNP结合，对ANP的亲和力更强:n型受体主要与C型利钠尿肽结合，C型受体对三种利钠素均具有亲和力。三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统，大血管中主要为A型受体，B型受体主要存在于脑组织，C型受体则主要存在于肾脏及血管。
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1 ANP对心脏的作用
在1984年心钠素(ANP)的分子结构得以确定，ANP是由28个氨基酸构成的多肽，内有的17个氨基酸环均由两个半胱氨酸之间的二硫键连接组成。心房的ANP的基 因表达水平较高，ANP的mRNA在心室仅为心房水平的1% [1] 。
ANP可以使动脉和静脉扩张，并可抑制集合管的钠转运，并可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。导致densa斑的肾素分泌降低，直接抑制肾小球醛固酮的分泌以及血管紧张素Ⅱ对醛固酮分泌的刺激作用;通过刺激迷走神经的传入，ANP抑制交感神经的活性，另外，ANP还能抑制血管平滑肌和内皮细胞的生长 [2] 。Leskinsen [3] 等研究发现，内皮素作为一种介质造成心房的牵张反射而使ANP的释放增加可能是其直接作用机制。Focaccio [4] 等在研究兔心脏的血流灌注时发现在无血流动力学变化的情况下，血管紧张素Ⅱ是促使ANP释放的重要原因。其它的研究提示血管收缩药物如肾上腺素、精氨酸抗利尿素以及血管紧张素Ⅱ都是ANP释放的原因，然而，直接的血管收缩所致的血流动力学变化是如何造成心房牵张反射的还不清楚。1998年，Vanhouette [5] 使用膜片钳技术观察到K + 通道抑制teraethylammonium(TEA)可显著抑制C-利钠利尿肽(CNP)引起的K + 通道激活、细胞膜超极化，提示心Na + 素也可激活钠通道而舒张冠脉血管平滑肌。
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近年来临床上治疗慢性充血性心衰病人时观察到，血浆内皮素(ET)、去甲肾上腺素(NE)、ANP水平均明显增高 [6] ，而内皮素分泌首先增高。内皮素为迄今所知体内最强的缩血管活性多肽 [7] ，其分泌增高又促使体内儿茶酚胺分泌增多，二者共同导致心脏功能进一步恶化，形成恶性循环。心衰时虽然内源性ANP分泌增多，但相对作用较弱，不足以抵消已激活的交感神经和肾素-血管紧张素系统的作用;加之此时肾脏等局部ANP受体的敏感性降低，故生理效应并不明显，但如体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统活性降低、心衰症状缓解时，血液ANP水平随之下降。
在正常情况下，心脏内的ANP主要分布于心房肌，心室肌内的含量很少，且基本不含ANP的分泌颗粒。但在心功能不全时，随着心衰的加重，心室肌亦参与ANP的合成与分泌，这种分布特点可发生变化 [8] 。这可能是充血性心力衰竭时，心脏的一种代偿性改变。心衰时血浆ANP升高，与心衰程度呈正相关，可能与心衰时损伤血管内皮细胞，导致血管内皮素(ET)的生成并使其释放增加，促使了ANP的释放有关。ET、ANP与其他心血管活性物质存在复杂的相互作用，从而形成心衰恶性循环。ANP水平的降低，意味着病人心脏收缩机能的改善。它可作为监测心衰病人心脏功能变化的一个客观而可靠的指标。
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在依那普利对斯堪的维纳亚人生存影响的研究(CONˉSENSUS)Ⅱ中，对心肌梗死(AMI)患者在24h给予依那普利服用，其中分析145例亚组病人以评价神经激素在AMI中的预后作用;经多变量分析在，心肌梗死3天后血浆ANP、去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，而且与病人的生存性相关，但是当加上临床心力衰竭多变量因素时，仅有ANP可预测存活性;病人的ANP水平超过中位数浓度(30.3pmol/L)时，其实际的死亡率显著升高，在存活性和心室肥大的神经激素研究(SAVE)中也有同样的结果;N端Pro-ANP(N-ANP)可释放Pro-ANP，并且在左室功能不全病人血浆中升高，在(CONSENSUS)Ⅱ研究中发现N-ANP预测AMI患者存活性的可靠性比ANP和临床心力衰竭要高 [9] 。
王晓君 [10] 等人在运用培垛普利治疗高血压的过程中，用放免法检测了30高血压(EH)患者血液ANP浓度，观察到培垛普利对血浆中ANP浓度也有明显的影响。培垛普利是血管紧张素转换酶抑制剂，它的降压原理主要通过:①直接降低血管紧张素水平，降低外周动脉血管壁、心房肌、心室肌壁的张力;②使EH患者体内ANP合成减少，并抑制ANP的自分泌和旁分泌功能使ANP释放减少，使血浆ANP水平降低;③减少醛固酮分泌，减轻容量负荷;④降低对缓激肽活性的降解、灭活作用，增加体内降压特质;⑤抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺，降低血管阻力。经药物治疗后的血浆ANP浓度水平与治疗前相比显著降低，高血压症状明显缓解。
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2 BNP的生成、代谢和对心血管的作用BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成，BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很重要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP基因片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成，BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900～1000个核苷酸组成，它可表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)，但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具生物活性的BNP(含32 个氨基酸的C端片段)及NT-BNP(N端片段)，左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节 [11，12] 。
BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高，其次为尾核与豆状核，海马与垂体含量最低，此外在下丘脑外侧区、视旁核，视上核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP，中枢神经系统的BNP含量高于ANP，脑与脊髓内BNP含量约较ANP高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量为左心房的3倍多，心室的BNP含量约为心房的1%～2%，在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。BNP同ANP均是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、维持血压作用。
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BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房负荷过重或扩张时分泌增加，血浆浓度升高，主要反映肺血管压力的变化，其他一些激素如抗利尿激素，儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌。因ANP前体储存于分泌颗粒中，分泌时分解为ANP，其快速调节主要在激素分泌量多少上进行，而BNP主要在心室合成，在心室负荷过重或扩张时分泌增加，因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性。因BNP前体并不储存于分泌颗粒，BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。
心衰是多种疾病的终末阶段，心衰可分急性充血性心衰(CHF)、代偿性左室功能障碍(compensated left ventricuˉlardysfunction，CLVD)/无症状左室功能障碍(asymptomatic lift ventriculardysfunction，ALVD)、有症状左室功能障碍(sympˉtomaticleft ventriculardysfunction，SLVD)/症状明显心衰(over heartfailure:OHF)等几种类型，心衰时血流动力学发生改变，全身及局部激素参与心肌、血管及肾脏的适应性改变，利钠肽系统也被显著激活，血浆BNP水平随心衰严重度明显升高 [13] 。基于BNP与心功能的密切关系，许多研究人员做了大量工作以探讨它的临床应用。
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在CHF的病理生理改变及诊断中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等 [14] 报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比，比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%，整个心脏的30%;CHF患者则分别上升为22%、52%，正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值约0.16±0.02，而不同程度CHF患者(美国纽约心脏病协会分级/NYHA分级Ⅰ～Ⅳ级)的BNP浓度:NYˉHAⅠ级约14.3±1.8fmol/ml;NYHAⅡ级约68.9±37.9fmol/ml;NYHAⅢ级约155.4±39.1fmol/ml;NYHAⅣ级约267.3±79.9fmol/ml。且在NYHAⅢ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常增加200～300倍，而ANP只有20～30倍。由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心衰严重程度增加。
Tsutamoto及其同事 [15] 对85名患有慢性CHF的患者(EF<45%)随访2年，比较BNP与ANP、cGMP等在慢性CHF的预后评估方面的作用，发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标，高水平的血浆BNP对应较高病死率，表明预后不良。
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血浆BNP水平与AMI后LVSD程度呈正相关，且研究证明，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此BNP可以准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响，这些因素与左室预后均有关，因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小，左室功能 [16] 。
最近Caidah I [17] 等发现，测定氨基末端B型钠尿肽(N-BNP)水平，对心肌梗死和心绞痛病人远期危险的预测要比单纯测定BNP精确。Caidahl等发现，N-BNP测定值最高病人的死亡危险系数是测定值最低病人的2倍。Caidah I等测定了1995～2000年住院的609例心肌梗死和心绞痛病人，即急性冠脉综合征(ACS)病人的N-BNP水平。对病人进行了平均4年的随访后，他们发现，生存病人的N-BNP水平要比死亡病人显著低。即使对病人的年龄或心衰史进行校正后，N-BNP水平增高的危险仍有显著性。研究者说，该指标特别有意义，因为，即使通过其他检查没有发现存在心脏损害征兆的病人，N-BNP亦可预测其死亡危险。
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3 CNP对血管的作用和调节
CNP是由内皮细胞产生的心血管多肽，与ANP有显著的同源性，因而其生物效应与ANP有极大的相似性 [18] ，而且，广泛分布于人、鼠、猪的中枢神经系统、肾上腺髓质、小肠、精囊和气管粘膜中，在血管内皮中也含有丰富的CNP，是一种重要的舒血管肽。CNP22为循环的活性形式，CNP53为贮存形式。CNP扩张血管的作用不如ANP，对静脉血管的作用与硝酸甘油相似。利钠利尿肽受体有3个亚型:即利钠利尿肽受体A(NPR-A)、利钠利尿肽受体B(NPR-B)及利钠利尿肽受体C(NPR-C)。其代谢，主要与分布于血管平滑肌的利钠利尿肽受体C(NPR-C)结合并降解，也可被体内的中性肽链内切酶所降解而失活。
王跃民等 [18] 在对家兔离体颈总动脉、腹腔静脉、颈动脉为研究对象的实验中，观察CNP对血管的舒张作用特点，根据实验结果推测，CNP舒张血管的作用机制与K-ATP通道有关。CNP可与NPR-B受体结合，激活G蛋白，一方面引起K-ATP通道开放，使细胞膜超级化，关闭Ca 2+ 通道;同时可引起β 2 受体激活而关闭Na + 通道，最终导致胞浆内Ca 2+ 浓度减少，从而对抗去甲肾上腺素的缩血管作用，使血管舒张。
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杨俊娟 [19] 等在实验中还观察到，CNP与血管平滑肌细胞NPR-B受体结合后，激活颗粒性鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP含量，使细胞内cGMP水平升高，除能舒张血管外，还可抑制平滑肌细胞的增殖、迁移及细胞外基质形成等心血管效应，抑制血管内膜增殖、减少动脉粥样硬化斑块的形成，并以自分泌、旁分泌的形式参与血管重塑。这一作用，在预防动脉粥样硬化方面有重要的作用。笔者认为，CNP在高血压、动脉粥样硬化斑块的发生及冠心病发展过程中，起到保护作用。Morishige等 [20] 还在猪的冠状动脉球囊损伤模型上，利用灌注球囊导管把表达CNP的腺病毒载体注入部位血管的中、外膜，CNP表达明显增加，伴cGMP 生成，使其血管重塑，显著缓解冠状动脉狭窄。由此认为，CNP在体情况下抑制内膜增殖的原因可能与抑制血管增殖、迁移和扩血管有关。Neno等在用CNP转基因治疗中也体现这一点。因此，在应用外源性CNP及转基因治疗方法，对治疗PLCA术后再狭窄可望有广阔的前景。
综上所述，心钠素对整个机体都有显著的调节和影响，在体内参与许多疾病的病理过程，在评估、治疗、缓解心血管疾病方面有着广泛的前景。
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参考文献
1 Stein BC，Levin RI.Natriuretic peptide:Physiology，therapeutic potential and risk stratification in ischemic heart disease.Am Heart J，1998，135:914-923.
2 Zeidel ML，Hormonal regulation of inner medullary collecting duet sodiˉumtransport.Am J Physiol，1993，265:159-173.
3 Leskinsen H，Vuolteenaho O，Ruskoabo H.Combined inhibition of enˉdothelinand angiotensinⅡreceptors blacks volume load-induced carˉdiac hormone release.Circ Res，1997，80:114-123.
, http://www.100md.com
4 Focaccio A，Volpe M，Ambrosio G，et al.AngiotensinⅡdirectly stimuˉlates release of atrial natriuretic factor in isolated rabbit hearts.Circulaˉtion，1993，87:192-198.
5 Vanhoutte PM.Endothelium dependent hyperpolarization beyond nitric oxide and cyclic GMP.Circulation，1995，93(11):3337-3349.
6 Dzau UJ.Autocrine and paracrine mechanisms in the pathophysiology of heartfailure.Am Jcardiol，1992，70:4-9.
, http://www.100md.com
7 Masaki T，Yanagisawa M.physiology and pharmacology of endothelins.Med Rev，1992，12:391-395.
8 Edwards BS，Ackermann DM，lee MEL，et al.Identification of a trial ntrial natriuretic factor within ventricular rissole.Circulation，1993，90:310.
9 Om land T，Bonarjee WS，Nilsen DWT，et al.Prognositic signifcance of N-terminal pro-atrial natriuretic factor(1-98)in acute myocardial infarction:comparison with atrial natriuretic factor(99-126)and cliniˉcal evaluation.Br Heart J，1993，70:409-414.
, 百拇医药
10 王晓君.高血压病培垛普利治疗前后血浆ANP的变化.数理医药学杂志，2000，13(5):412.
11 Mair J，Friedl W，Tomas S，et al.Natriuretic peoticles in assessment of left ventricular dvsfunction.Clin Lab Invest，1999，59(230):132-142.
12 Valli N，Gobinet A，Brodenave L.Review of10years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology.J Lab Clin Med，1999，134(5):437-444.
13 Grantham JA，Burnett JC.BNP:increasing importance in the pathoˉphysiology and disgnosis of congestive heart failure.Circulation，1997，96(2):388-390.
, 百拇医药
14 Mukoyama A，Nakao K，Hosoda K，et al.Cardiac natriuretie peptides for disgnoses and risk stratification in heart failure:infuences of left ventricular dysfunction and coronary arery disease on cardiac hormonal activation.Eur J Clin Invest，1998，28(8):636-642.
15 Tsutamoto T，Wada A，Maeda K，et al.Attenusation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure:prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in paˉtients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction.Circulaton，1997，96:509-516.
, 百拇医药
16 Darbar D，Davidson NC，Gilleapie N，et al.Diagnostic vale of b-type natriuretic peptide concentrations in patients with acute myocardial inˉfarction.AM JCardol，1996，78:284-287.
17 Caidah I.Circulation，2002，10，1161.
18 王跃民.C型钠尿肽的扩血管作用及.Chin Aappl Physiol，2001，17(2):174-177.
19 杨俊娟.C型利钠利尿肽与心血管疾病.生理科学进展，2000，32(3):257-259.
20 Morishige K，Shimokawa H，Yamawaki T，et al.localadenovirus-mediˉ ated transifer of C-Type natriuretic pep-tide suppresses vaci;ar reˉmodeling in porcine coronary ar-teries in vivo.J AM Coll Cardiol，2000，35:1040-1047.
(收稿日期:2003-11-16)
作者单位:730001兰州医学院第一附属医院心内科
( △ 现在南京医科大学第二附属医院心内科)
(编辑使 臻), 百拇医药(孙烈)
心钠素(atrial natriuretic polypeptide，ANP)及其家族中的C型利钠尿肽(C-type natriuretic pep-tide，CNP)、脑钠素(Brain natriuretic polypeptide，BNP)是心房、心室肌及血管内皮细胞产生和分泌的一类具有强烈利尿、利钠、扩血管及降低血压等作用的多肽激素。心钠素不仅存在于心房，在心室、血管壁、脑组织、肾脏、垂体等也广泛存在。其经心脏分泌进入血循环后，与机体ANP受体特异性结合，产生特异性作用。
利钠肽系统具有A、B、C三型受体，均为跨膜受体，A、B两型受体结构相似，均具有鸟苷酸环化酶活性，环化单磷酸鸟苷(cGMP)为第二信使介导利钠素生物学作用，而C型受体作为清除受体存在。A型受体可与ANP、BNP结合，对ANP的亲和力更强:n型受体主要与C型利钠尿肽结合，C型受体对三种利钠素均具有亲和力。三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统，大血管中主要为A型受体，B型受体主要存在于脑组织，C型受体则主要存在于肾脏及血管。
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1 ANP对心脏的作用
在1984年心钠素(ANP)的分子结构得以确定，ANP是由28个氨基酸构成的多肽，内有的17个氨基酸环均由两个半胱氨酸之间的二硫键连接组成。心房的ANP的基 因表达水平较高，ANP的mRNA在心室仅为心房水平的1% [1] 。
ANP可以使动脉和静脉扩张，并可抑制集合管的钠转运，并可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。导致densa斑的肾素分泌降低，直接抑制肾小球醛固酮的分泌以及血管紧张素Ⅱ对醛固酮分泌的刺激作用;通过刺激迷走神经的传入，ANP抑制交感神经的活性，另外，ANP还能抑制血管平滑肌和内皮细胞的生长 [2] 。Leskinsen [3] 等研究发现，内皮素作为一种介质造成心房的牵张反射而使ANP的释放增加可能是其直接作用机制。Focaccio [4] 等在研究兔心脏的血流灌注时发现在无血流动力学变化的情况下，血管紧张素Ⅱ是促使ANP释放的重要原因。其它的研究提示血管收缩药物如肾上腺素、精氨酸抗利尿素以及血管紧张素Ⅱ都是ANP释放的原因，然而，直接的血管收缩所致的血流动力学变化是如何造成心房牵张反射的还不清楚。1998年，Vanhouette [5] 使用膜片钳技术观察到K + 通道抑制teraethylammonium(TEA)可显著抑制C-利钠利尿肽(CNP)引起的K + 通道激活、细胞膜超极化，提示心Na + 素也可激活钠通道而舒张冠脉血管平滑肌。
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近年来临床上治疗慢性充血性心衰病人时观察到，血浆内皮素(ET)、去甲肾上腺素(NE)、ANP水平均明显增高 [6] ，而内皮素分泌首先增高。内皮素为迄今所知体内最强的缩血管活性多肽 [7] ，其分泌增高又促使体内儿茶酚胺分泌增多，二者共同导致心脏功能进一步恶化，形成恶性循环。心衰时虽然内源性ANP分泌增多，但相对作用较弱，不足以抵消已激活的交感神经和肾素-血管紧张素系统的作用;加之此时肾脏等局部ANP受体的敏感性降低，故生理效应并不明显，但如体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统活性降低、心衰症状缓解时，血液ANP水平随之下降。
在正常情况下，心脏内的ANP主要分布于心房肌，心室肌内的含量很少，且基本不含ANP的分泌颗粒。但在心功能不全时，随着心衰的加重，心室肌亦参与ANP的合成与分泌，这种分布特点可发生变化 [8] 。这可能是充血性心力衰竭时，心脏的一种代偿性改变。心衰时血浆ANP升高，与心衰程度呈正相关，可能与心衰时损伤血管内皮细胞，导致血管内皮素(ET)的生成并使其释放增加，促使了ANP的释放有关。ET、ANP与其他心血管活性物质存在复杂的相互作用，从而形成心衰恶性循环。ANP水平的降低，意味着病人心脏收缩机能的改善。它可作为监测心衰病人心脏功能变化的一个客观而可靠的指标。
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在依那普利对斯堪的维纳亚人生存影响的研究(CONˉSENSUS)Ⅱ中，对心肌梗死(AMI)患者在24h给予依那普利服用，其中分析145例亚组病人以评价神经激素在AMI中的预后作用;经多变量分析在，心肌梗死3天后血浆ANP、去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，而且与病人的生存性相关，但是当加上临床心力衰竭多变量因素时，仅有ANP可预测存活性;病人的ANP水平超过中位数浓度(30.3pmol/L)时，其实际的死亡率显著升高，在存活性和心室肥大的神经激素研究(SAVE)中也有同样的结果;N端Pro-ANP(N-ANP)可释放Pro-ANP，并且在左室功能不全病人血浆中升高，在(CONSENSUS)Ⅱ研究中发现N-ANP预测AMI患者存活性的可靠性比ANP和临床心力衰竭要高 [9] 。
王晓君 [10] 等人在运用培垛普利治疗高血压的过程中，用放免法检测了30高血压(EH)患者血液ANP浓度，观察到培垛普利对血浆中ANP浓度也有明显的影响。培垛普利是血管紧张素转换酶抑制剂，它的降压原理主要通过:①直接降低血管紧张素水平，降低外周动脉血管壁、心房肌、心室肌壁的张力;②使EH患者体内ANP合成减少，并抑制ANP的自分泌和旁分泌功能使ANP释放减少，使血浆ANP水平降低;③减少醛固酮分泌，减轻容量负荷;④降低对缓激肽活性的降解、灭活作用，增加体内降压特质;⑤抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺，降低血管阻力。经药物治疗后的血浆ANP浓度水平与治疗前相比显著降低，高血压症状明显缓解。
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2 BNP的生成、代谢和对心血管的作用BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成，BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很重要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP基因片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成，BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900～1000个核苷酸组成，它可表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)，但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具生物活性的BNP(含32 个氨基酸的C端片段)及NT-BNP(N端片段)，左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节 [11，12] 。
BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高，其次为尾核与豆状核，海马与垂体含量最低，此外在下丘脑外侧区、视旁核，视上核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP，中枢神经系统的BNP含量高于ANP，脑与脊髓内BNP含量约较ANP高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量为左心房的3倍多，心室的BNP含量约为心房的1%～2%，在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。BNP同ANP均是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、维持血压作用。
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BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房负荷过重或扩张时分泌增加，血浆浓度升高，主要反映肺血管压力的变化，其他一些激素如抗利尿激素，儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌。因ANP前体储存于分泌颗粒中，分泌时分解为ANP，其快速调节主要在激素分泌量多少上进行，而BNP主要在心室合成，在心室负荷过重或扩张时分泌增加，因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性。因BNP前体并不储存于分泌颗粒，BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。
心衰是多种疾病的终末阶段，心衰可分急性充血性心衰(CHF)、代偿性左室功能障碍(compensated left ventricuˉlardysfunction，CLVD)/无症状左室功能障碍(asymptomatic lift ventriculardysfunction，ALVD)、有症状左室功能障碍(sympˉtomaticleft ventriculardysfunction，SLVD)/症状明显心衰(over heartfailure:OHF)等几种类型，心衰时血流动力学发生改变，全身及局部激素参与心肌、血管及肾脏的适应性改变，利钠肽系统也被显著激活，血浆BNP水平随心衰严重度明显升高 [13] 。基于BNP与心功能的密切关系，许多研究人员做了大量工作以探讨它的临床应用。
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在CHF的病理生理改变及诊断中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等 [14] 报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比，比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%，整个心脏的30%;CHF患者则分别上升为22%、52%，正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值约0.16±0.02，而不同程度CHF患者(美国纽约心脏病协会分级/NYHA分级Ⅰ～Ⅳ级)的BNP浓度:NYˉHAⅠ级约14.3±1.8fmol/ml;NYHAⅡ级约68.9±37.9fmol/ml;NYHAⅢ级约155.4±39.1fmol/ml;NYHAⅣ级约267.3±79.9fmol/ml。且在NYHAⅢ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常增加200～300倍，而ANP只有20～30倍。由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心衰严重程度增加。
Tsutamoto及其同事 [15] 对85名患有慢性CHF的患者(EF<45%)随访2年，比较BNP与ANP、cGMP等在慢性CHF的预后评估方面的作用，发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标，高水平的血浆BNP对应较高病死率，表明预后不良。
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血浆BNP水平与AMI后LVSD程度呈正相关，且研究证明，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此BNP可以准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响，这些因素与左室预后均有关，因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小，左室功能 [16] 。
最近Caidah I [17] 等发现，测定氨基末端B型钠尿肽(N-BNP)水平，对心肌梗死和心绞痛病人远期危险的预测要比单纯测定BNP精确。Caidahl等发现，N-BNP测定值最高病人的死亡危险系数是测定值最低病人的2倍。Caidah I等测定了1995～2000年住院的609例心肌梗死和心绞痛病人，即急性冠脉综合征(ACS)病人的N-BNP水平。对病人进行了平均4年的随访后，他们发现，生存病人的N-BNP水平要比死亡病人显著低。即使对病人的年龄或心衰史进行校正后，N-BNP水平增高的危险仍有显著性。研究者说，该指标特别有意义，因为，即使通过其他检查没有发现存在心脏损害征兆的病人，N-BNP亦可预测其死亡危险。
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3 CNP对血管的作用和调节
CNP是由内皮细胞产生的心血管多肽，与ANP有显著的同源性，因而其生物效应与ANP有极大的相似性 [18] ，而且，广泛分布于人、鼠、猪的中枢神经系统、肾上腺髓质、小肠、精囊和气管粘膜中，在血管内皮中也含有丰富的CNP，是一种重要的舒血管肽。CNP22为循环的活性形式，CNP53为贮存形式。CNP扩张血管的作用不如ANP，对静脉血管的作用与硝酸甘油相似。利钠利尿肽受体有3个亚型:即利钠利尿肽受体A(NPR-A)、利钠利尿肽受体B(NPR-B)及利钠利尿肽受体C(NPR-C)。其代谢，主要与分布于血管平滑肌的利钠利尿肽受体C(NPR-C)结合并降解，也可被体内的中性肽链内切酶所降解而失活。
王跃民等 [18] 在对家兔离体颈总动脉、腹腔静脉、颈动脉为研究对象的实验中，观察CNP对血管的舒张作用特点，根据实验结果推测，CNP舒张血管的作用机制与K-ATP通道有关。CNP可与NPR-B受体结合，激活G蛋白，一方面引起K-ATP通道开放，使细胞膜超级化，关闭Ca 2+ 通道;同时可引起β 2 受体激活而关闭Na + 通道，最终导致胞浆内Ca 2+ 浓度减少，从而对抗去甲肾上腺素的缩血管作用，使血管舒张。
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杨俊娟 [19] 等在实验中还观察到，CNP与血管平滑肌细胞NPR-B受体结合后，激活颗粒性鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP含量，使细胞内cGMP水平升高，除能舒张血管外，还可抑制平滑肌细胞的增殖、迁移及细胞外基质形成等心血管效应，抑制血管内膜增殖、减少动脉粥样硬化斑块的形成，并以自分泌、旁分泌的形式参与血管重塑。这一作用，在预防动脉粥样硬化方面有重要的作用。笔者认为，CNP在高血压、动脉粥样硬化斑块的发生及冠心病发展过程中，起到保护作用。Morishige等 [20] 还在猪的冠状动脉球囊损伤模型上，利用灌注球囊导管把表达CNP的腺病毒载体注入部位血管的中、外膜，CNP表达明显增加，伴cGMP 生成，使其血管重塑，显著缓解冠状动脉狭窄。由此认为，CNP在体情况下抑制内膜增殖的原因可能与抑制血管增殖、迁移和扩血管有关。Neno等在用CNP转基因治疗中也体现这一点。因此，在应用外源性CNP及转基因治疗方法，对治疗PLCA术后再狭窄可望有广阔的前景。
综上所述，心钠素对整个机体都有显著的调节和影响，在体内参与许多疾病的病理过程，在评估、治疗、缓解心血管疾病方面有着广泛的前景。
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参考文献
1 Stein BC，Levin RI.Natriuretic peptide:Physiology，therapeutic potential and risk stratification in ischemic heart disease.Am Heart J，1998，135:914-923.
2 Zeidel ML，Hormonal regulation of inner medullary collecting duet sodiˉumtransport.Am J Physiol，1993，265:159-173.
3 Leskinsen H，Vuolteenaho O，Ruskoabo H.Combined inhibition of enˉdothelinand angiotensinⅡreceptors blacks volume load-induced carˉdiac hormone release.Circ Res，1997，80:114-123.
, http://www.100md.com
4 Focaccio A，Volpe M，Ambrosio G，et al.AngiotensinⅡdirectly stimuˉlates release of atrial natriuretic factor in isolated rabbit hearts.Circulaˉtion，1993，87:192-198.
5 Vanhoutte PM.Endothelium dependent hyperpolarization beyond nitric oxide and cyclic GMP.Circulation，1995，93(11):3337-3349.
6 Dzau UJ.Autocrine and paracrine mechanisms in the pathophysiology of heartfailure.Am Jcardiol，1992，70:4-9.
, http://www.100md.com
7 Masaki T，Yanagisawa M.physiology and pharmacology of endothelins.Med Rev，1992，12:391-395.
8 Edwards BS，Ackermann DM，lee MEL，et al.Identification of a trial ntrial natriuretic factor within ventricular rissole.Circulation，1993，90:310.
9 Om land T，Bonarjee WS，Nilsen DWT，et al.Prognositic signifcance of N-terminal pro-atrial natriuretic factor(1-98)in acute myocardial infarction:comparison with atrial natriuretic factor(99-126)and cliniˉcal evaluation.Br Heart J，1993，70:409-414.
, 百拇医药
10 王晓君.高血压病培垛普利治疗前后血浆ANP的变化.数理医药学杂志，2000，13(5):412.
11 Mair J，Friedl W，Tomas S，et al.Natriuretic peoticles in assessment of left ventricular dvsfunction.Clin Lab Invest，1999，59(230):132-142.
12 Valli N，Gobinet A，Brodenave L.Review of10years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology.J Lab Clin Med，1999，134(5):437-444.
13 Grantham JA，Burnett JC.BNP:increasing importance in the pathoˉphysiology and disgnosis of congestive heart failure.Circulation，1997，96(2):388-390.
, 百拇医药
14 Mukoyama A，Nakao K，Hosoda K，et al.Cardiac natriuretie peptides for disgnoses and risk stratification in heart failure:infuences of left ventricular dysfunction and coronary arery disease on cardiac hormonal activation.Eur J Clin Invest，1998，28(8):636-642.
15 Tsutamoto T，Wada A，Maeda K，et al.Attenusation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure:prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in paˉtients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction.Circulaton，1997，96:509-516.
, 百拇医药
16 Darbar D，Davidson NC，Gilleapie N，et al.Diagnostic vale of b-type natriuretic peptide concentrations in patients with acute myocardial inˉfarction.AM JCardol，1996，78:284-287.
17 Caidah I.Circulation，2002，10，1161.
18 王跃民.C型钠尿肽的扩血管作用及.Chin Aappl Physiol，2001，17(2):174-177.
19 杨俊娟.C型利钠利尿肽与心血管疾病.生理科学进展，2000，32(3):257-259.
20 Morishige K，Shimokawa H，Yamawaki T，et al.localadenovirus-mediˉ ated transifer of C-Type natriuretic pep-tide suppresses vaci;ar reˉmodeling in porcine coronary ar-teries in vivo.J AM Coll Cardiol，2000，35:1040-1047.
(收稿日期:2003-11-16)
作者单位:730001兰州医学院第一附属医院心内科
( △ 现在南京医科大学第二附属医院心内科)
(编辑使 臻), 百拇医药(孙烈)