造血干祖细胞移植与免疫耐受
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)11-0990-02
器官移植是许多肿瘤和一些非肿瘤疾病得以根治的唯一方法，但是，一直困扰人们的是排斥反应，常常导致受者存活时间下降和器官移植失败。既往，处理排斥反应的方法是使用大剂量的免疫抑制剂，但同时也引起一些致命的副作用如严重感染和再发肿瘤等，这些限制了临床器官移植的进一步发展。近年来，采用造血干/祖细胞移植诱导特异性免疫耐受成为免除排斥反应的一个新方法，本文就近年来这方面的研究作一综述。
1 免疫耐受的理论
临床耐受是指机体在没有使用免疫抑制剂的情况下，不对某个抗原或组织发生排斥，但是具有完整而正常的排斥外源性抗原或组织的功能。最早的关于耐受的解释是淋巴细胞各个组分的“克隆选择学说” [1] 。接着，这个学说又发展为通过在胸腺中排除自我反应的克隆来选择T细胞，T细胞的前体从骨髓进入胸腺，在胸腺中，如果存在高浓度的某种自我抗原，并且这些抗原对它们特异的TCR具有高亲合力，那么，这类T细胞将凋亡或无反应性(功能沉默，funcˉtional silencing)。因为淋巴细胞的前体持续的产生于造血干细胞，所以克隆选择必须成为一个连续的过程而发生于机体的一生之中 [2～3] 。
, 百拇医药
在胸腺中的加工处理不仅包括对自我反应克隆的阴性选择，也包括对于允许成熟的自我反应克隆的阳性选择。这些成熟的T细胞进入外周血液中，正常情况下也会对特定的抗原产生耐受。Bretscher和Cohn于1970年阐述了外周耐受的机制—双信号假说 [4] 。在胸腺中被阳性选择的T细胞，除非抗原被第Ⅱ信号(即共刺激信号)所提呈，否则也会产生耐受或功能沉默。激活T细胞的经典共刺激分子是CD28，在T细胞上相应的配体是B 7-1 (CD80)和B 7-2 (CD86) [5] 。另外的共刺激信号分子还包括CD40，多种粘附分子等。对于T细胞的活化要求共刺激分子可以限定T细胞在外周场所激活，因为抗原提呈细胞(表达共刺激分子)是位于二级淋巴器官中(脾，外周淋巴结)。免疫细胞将抗原转移到二级淋巴器官，可能对于T细胞的活化是一个重要方面，例如，异体移植物不被缺乏二级淋巴器官的小鼠所排斥 [6] 。
除了要求共刺激信号外，维持外周耐受还有另外的多种机制。一些机制类似如发生在胸腺之中的耐受，还有的如抑制子，监控细胞的存在和外周抗原的亲合力对于耐受的形成和维持都起到了一定的作用 [7～8] 。
, 百拇医药
2 造血干/祖细胞移植与免疫耐受
2.1 造血干/祖细胞移植诱导特异性耐受的可能机制 20 世纪80年代初期，人们在一些接受造血干/祖细胞移植的 患者中观察到，如果再给予造血干/祖细胞供体来源的器官移植，发生排斥反应的几率和程度均较低，即形成了免疫耐受，人们还发现这种耐受具有特异性。这些引起了人们的广泛兴趣，一些学者开始研究它的发生机制。首先提出的是否决效应，Claesson MH等 [9] 在小鼠中观察到，混合淋巴细胞培养中，加入供者的细胞毒T淋巴细胞(CTL)时，能特异的抑制受者针对供者的CTL的生长，这种抑制现象常常见于配型不相同的小鼠之间，而不发生于配型相同的混合淋巴细胞培养中。他将此现象称为否决效应，并指出它可能在耐受的维持中起重要作用。接着，他们在后继的实验中又发现，并不是所有的CTL都具有否决活性，CTL中的4A 2 克隆才是真正具有否决活性的成分 [10] 。这种具否决活性的细胞对紫外线敏感，如果在移植前将供者干/祖细胞紫外线照射处理，在受者将不能诱导特异性耐受的产生 [11] 。Hilit Gur等 [12] 最新提出，造血干/祖细胞均具有否决活性，但处于抑制状态，干/祖细胞体外诱导扩增是激活否决活性，克服干/祖细胞不相容的免疫排斥的一个方法，但是，能够克服免疫障碍的造血干/祖细胞数量不能通过动员供体干/祖细胞的方法来获得。他们将具有否决活性的人类CD34 + 干/祖细胞纯化株，加入早期作用细胞因子如Flt3-L、干/祖细胞因子、血小板生成素等混合培养，获得28～80倍数量于正常的否决细胞，流式细胞仪分析证实培养细胞的表型由CD34 + CD33 - 转变成CD34 + CD33 + 和CD34 - CD33 + ，这个过程伴随着否决活性的增加。
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另一个可能的机制是抑制性T细胞的作用。Tomita Y等 [13] 给环磷酰胺处理的受者小鼠干/祖细胞移植，形成嵌合后10天进行皮肤移植，诱导了特异性的耐受，在耐受的后阶段，在受者小鼠体内发现高水平供者特异的抑制性细胞活性，主要来自于T细胞。这暗示，在环磷酰胺诱导的耐受系统中，抑制性T细胞对于维持皮肤耐受，尤其在后阶段是非常重要的。此外，抑制性T细胞的产生不需要长期的混合嵌合性状态。
还有许多机制如克隆排除，细胞因子类别偏移等也可能参与了免疫耐受的诱导过程 [14] ，但总的来说，每一种机制均不能完全解释这个过程，有可能是这些因素综合作用的结果。
2.2 嵌合体与免疫耐受 混合造血干/祖细胞嵌合是一种状态，在这种状态下，来自于两种基因不同的动物的骨髓造血干/祖细胞处于共存。早期的混合异体嵌合是用致死量的射线照射受体骨髓，然后进行骨髓移植，这种方案相继在小鼠、大白鼠和较大型的哺乳动物如大白兔中实验成功，甚至还在异种动物如大白鼠/小鼠 [15] 、猪/小鼠 [16] 间形成了混合异体嵌合，尤其是后者，该试验第一次证实在高差异基因物种间形成嵌合能抑制抗供体反应的发展，显示了供者特异的无反应、缺乏抗供体抗体的产生、并接受了供体的皮肤移植。这为临床开展异种异体移植奠定了试验基础。但这些实验也存在明显不足，因为致死量射线本身就有明显不足。现已发现，应用非致死量射线照射同时加用免疫抑制剂同样可获得混合异体嵌合。
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Zachary L等 [17] 在微型猪实验中介绍了一种混合嵌合性方案。在该方案中，受者微型猪在造血干/祖细胞移植前2天全部采用0.05mg/kg的pCD3—CRM9注射，用以排除T细胞。大部分还在该日行胸腺照射。在干/祖细胞移植前1天，全部受者开始给予环孢素A(CsA)，持续至移植后30～60天。至少在环孢素A停药30天以后，在没有其他任何免疫抑制剂情况下给予肾移植。利用流式细胞仪检测外周血、骨髓、胸腺中的嵌合性，结果:大多数受者(26/35)形成了稳定的嵌合体，9只有短暂的嵌合性。9只存在稳定嵌合和3只具有短暂嵌合的受者接受了供者肾移植，12只中有4只未经胸腺照射，在移植时，受者体内均未能检测到CsA的存在。为了观察受者的免疫状态，部分受者在肾移植后给予了第三者的皮肤或肾移植，均发生了特异性的排斥反应。他们的实验证实:是否进行胸腺照射对于嵌合体的形成并没有明显的影响。
2.3 嵌合程度与耐受的关系 嵌合的程度可从微嵌合状态到完全嵌合，但并不是嵌合的程度越高，特异性耐受越易被诱导。SIM [18] 等在啮齿类动物中试验了嵌合性与肺移植耐受的关系。受者大白鼠被致死剂量的射线照射和T细胞排除处理后进行异基因骨髓移植，形成嵌合性后4周，在没有使用任何免疫抑制剂情况下进行供者左肺同位移植(40例)，第三者肺移植(7例)，所有的40例供者特异的肺移植没有被排斥，而7例第三者肺移植均在10天内发生排斥反应。他们的试验显示，混合造血干/祖细胞嵌合可诱导并维持供者特异性肺移植耐受，并且没有GVHD(移植物抗宿主病)的形成。同时，他们还发现，通过流式细胞仪检测到的嵌合性比率有一个阈值，即1.5%～1%，达到这个阈值后，对于供者特异性耐受的诱导是足够的。如果混合嵌合性不能被测出，那么耐受不被诱导，但是，达到这个阈值后，嵌合性的程度(5%～97%)对于耐受的形成和程度没有明显的关系。另外Zachary L等 [17] 在微型猪实验中，在造血干/祖细胞移植同时，将供者组织和受者淋巴细胞混合培养以观察体外抗供体免疫反应。值得注意高度嵌合的受者在体外培养中也有一部分存在对供者的特异反应。体外混合培养有部分受者对供者无反应，这些受者肾移植后存活时间也较长。据此，他们提出，高度嵌合性的存在并不一直与耐受相关，它不是一个很好的预测方法，而体外对供体特异的无反应性可能是对于异物接受性的一个重要的预测指标。
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3 结束语
造血干细胞诱导特异性耐受作为器官移植的新策略，是肿瘤和一些非肿瘤疾病治疗的新方向，具有广阔的应用前景，且业已取得了巨大的进步，但许多问题还有待进一步研究，笔者认为，今后的研究方向是怎样寻找造血干细胞中具有诱导免疫耐受的亚群，期望在体外扩增这一带有否决活性的细胞，并研究这些细胞所嵌合的程度与特异性耐受的关系，这对于器官移植排斥反应的预防具有重要的意义。
参考文献
1 Cohen IR.Discrimination and dialogue in the immune system.Semin Imˉmunol，2000，12:269-271.
2 Malvey EN，Telander DG，VanasekTL，et al.The role of clonal anergy in the avoidance of autoimmunity:inactivation of autocrine growth without loss of effector function.Immunol Rev，1998，165:301-318.
, 百拇医药
3 amsdell F，Fowlkes BJ.Clonal deletion versus clonal anergy:the role of thethymus in inducing self tolerance.Science.1990，248:1342-1348.
4 Bretscher P，Cohn M.A theory of self-nonself discrimination.Science，1970，169:1042-1049.
5 Harding FA，McArthur JG，Gross JA，et al.CD28-mediated signalling co-stimu
lates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones.Nature，1992，356:607-609.
, 百拇医药
6 Akkis FG，Arakelov A，Konieczny BT，et al.Immunologic“ignorance”of vascu
larized organ transplants in the absence of secondary lymphoid tisˉsue.NatMed，2000，6:686-688.
7 Shevach EM.Suppressor T cells:rebirth，function and homeostasis.Curr Biol，2000，10:R572-R575.
8 Shevach EM.RegulatoryT cells in autoimmmunity.Annu Rev Immunol，2000，18:423-449.
9 Claesson MH，Miller RG.Functional heterogeneity in allospecific cytoˉtoxic T lymphocyte clones.I.CTL clones express strong anti-self supˉpressive activity.J Exp Med，1984，160(6):1702-1716.
, http://www.100md.com
10 Claesson MH，Miller RG.Functional heterogeneity in allospecific cytoˉtoxic T lymphocyte clones.III.Direct correlation between development of syngeneic cytotoxicity and loss of veto activity;implications for the mechanism of veto action.Scand J Immunol，1989，29(4):493-497.
11 Thomas JM，Carver FM，Kasten-JollyJ，et al.Further studies of veto activity in rhesus monkey bone marrow in relation to allograft tolerance and chimerism.Transplantation，1994，57(1):101-115.
, http://www.100md.com
12 Hilit Gur，Rita Krauthgamer，Alain Berrebi，et al.Tolerance induction by megadose hematopoietic progenitor cells:expansion of veto cells by short-term culture of purified human CD34 + cells.Blood，2002，99(11):4174-4181.
13 Tomita Y，Mayumi H，Eto M，et al.Importance of suppressor T cells in cyclophosphamide-induced tolerance to the non-H-2-encoded alˉloantigens.Is mixed chimerism really required in maintaining a skin alˉlograft tolerance?J Immunol，1990，144(2):463-473.
, 百拇医药
14 Starzl TE，Demtris AJ，Murase N，et al.Donor cell chimerism permitted by immunosuppressive drugs:a new view of organ transplantation.Imˉmunol Today，1993，14(6):326-332.
15 Sharabi Y，Aksentijevich I，Sundt TM，et al.Specific tolerance inducˉtion across a xenogeneic barrier:production of mixed rat/mouse lymˉphohematopoietic chimeras using a nonlethal preparative regimen.J Exp Med，1990，172(1):195-202.
16 Abe M，Qi J，Sykes M，et al.Mixed chimerism induces donor-specific T-celltolerance across a highly disparate xenogeneic barrier.Blood，2002，99(10):3823-3829.
, http://www.100md.com
17 Zachary L.Gleit，Yasushi Fuchimoto，Kazuhiko Yamada，et al.Variable relationship between chimerism and tolerance after hematopoietic cell transplantation without myelosuppressive conditioning.Transplantation，2002，74(11):1535-1544.
18 SIM.PHAM，SURINDRA N，et al.Mixed Hematopoietic Chimerism Inˉduces Donor-specific Tolerance for Lung Allografts in Rodents.Am J Respir Crit CareMed，1999，159(1):199-205.
基金项目:国家自然科学基金资助(编号:30260039)
作者单位:1 330006江西医学院第一附属医院血液科
2 江西医学科学研究所
(收稿日期:2003-07-19)
(编辑 使臻), 百拇医药(何飞)
器官移植是许多肿瘤和一些非肿瘤疾病得以根治的唯一方法，但是，一直困扰人们的是排斥反应，常常导致受者存活时间下降和器官移植失败。既往，处理排斥反应的方法是使用大剂量的免疫抑制剂，但同时也引起一些致命的副作用如严重感染和再发肿瘤等，这些限制了临床器官移植的进一步发展。近年来，采用造血干/祖细胞移植诱导特异性免疫耐受成为免除排斥反应的一个新方法，本文就近年来这方面的研究作一综述。
1 免疫耐受的理论
临床耐受是指机体在没有使用免疫抑制剂的情况下，不对某个抗原或组织发生排斥，但是具有完整而正常的排斥外源性抗原或组织的功能。最早的关于耐受的解释是淋巴细胞各个组分的“克隆选择学说” [1] 。接着，这个学说又发展为通过在胸腺中排除自我反应的克隆来选择T细胞，T细胞的前体从骨髓进入胸腺，在胸腺中，如果存在高浓度的某种自我抗原，并且这些抗原对它们特异的TCR具有高亲合力，那么，这类T细胞将凋亡或无反应性(功能沉默，funcˉtional silencing)。因为淋巴细胞的前体持续的产生于造血干细胞，所以克隆选择必须成为一个连续的过程而发生于机体的一生之中 [2～3] 。
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在胸腺中的加工处理不仅包括对自我反应克隆的阴性选择，也包括对于允许成熟的自我反应克隆的阳性选择。这些成熟的T细胞进入外周血液中，正常情况下也会对特定的抗原产生耐受。Bretscher和Cohn于1970年阐述了外周耐受的机制—双信号假说 [4] 。在胸腺中被阳性选择的T细胞，除非抗原被第Ⅱ信号(即共刺激信号)所提呈，否则也会产生耐受或功能沉默。激活T细胞的经典共刺激分子是CD28，在T细胞上相应的配体是B 7-1 (CD80)和B 7-2 (CD86) [5] 。另外的共刺激信号分子还包括CD40，多种粘附分子等。对于T细胞的活化要求共刺激分子可以限定T细胞在外周场所激活，因为抗原提呈细胞(表达共刺激分子)是位于二级淋巴器官中(脾，外周淋巴结)。免疫细胞将抗原转移到二级淋巴器官，可能对于T细胞的活化是一个重要方面，例如，异体移植物不被缺乏二级淋巴器官的小鼠所排斥 [6] 。
除了要求共刺激信号外，维持外周耐受还有另外的多种机制。一些机制类似如发生在胸腺之中的耐受，还有的如抑制子，监控细胞的存在和外周抗原的亲合力对于耐受的形成和维持都起到了一定的作用 [7～8] 。
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2 造血干/祖细胞移植与免疫耐受
2.1 造血干/祖细胞移植诱导特异性耐受的可能机制 20 世纪80年代初期，人们在一些接受造血干/祖细胞移植的 患者中观察到，如果再给予造血干/祖细胞供体来源的器官移植，发生排斥反应的几率和程度均较低，即形成了免疫耐受，人们还发现这种耐受具有特异性。这些引起了人们的广泛兴趣，一些学者开始研究它的发生机制。首先提出的是否决效应，Claesson MH等 [9] 在小鼠中观察到，混合淋巴细胞培养中，加入供者的细胞毒T淋巴细胞(CTL)时，能特异的抑制受者针对供者的CTL的生长，这种抑制现象常常见于配型不相同的小鼠之间，而不发生于配型相同的混合淋巴细胞培养中。他将此现象称为否决效应，并指出它可能在耐受的维持中起重要作用。接着，他们在后继的实验中又发现，并不是所有的CTL都具有否决活性，CTL中的4A 2 克隆才是真正具有否决活性的成分 [10] 。这种具否决活性的细胞对紫外线敏感，如果在移植前将供者干/祖细胞紫外线照射处理，在受者将不能诱导特异性耐受的产生 [11] 。Hilit Gur等 [12] 最新提出，造血干/祖细胞均具有否决活性，但处于抑制状态，干/祖细胞体外诱导扩增是激活否决活性，克服干/祖细胞不相容的免疫排斥的一个方法，但是，能够克服免疫障碍的造血干/祖细胞数量不能通过动员供体干/祖细胞的方法来获得。他们将具有否决活性的人类CD34 + 干/祖细胞纯化株，加入早期作用细胞因子如Flt3-L、干/祖细胞因子、血小板生成素等混合培养，获得28～80倍数量于正常的否决细胞，流式细胞仪分析证实培养细胞的表型由CD34 + CD33 - 转变成CD34 + CD33 + 和CD34 - CD33 + ，这个过程伴随着否决活性的增加。
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另一个可能的机制是抑制性T细胞的作用。Tomita Y等 [13] 给环磷酰胺处理的受者小鼠干/祖细胞移植，形成嵌合后10天进行皮肤移植，诱导了特异性的耐受，在耐受的后阶段，在受者小鼠体内发现高水平供者特异的抑制性细胞活性，主要来自于T细胞。这暗示，在环磷酰胺诱导的耐受系统中，抑制性T细胞对于维持皮肤耐受，尤其在后阶段是非常重要的。此外，抑制性T细胞的产生不需要长期的混合嵌合性状态。
还有许多机制如克隆排除，细胞因子类别偏移等也可能参与了免疫耐受的诱导过程 [14] ，但总的来说，每一种机制均不能完全解释这个过程，有可能是这些因素综合作用的结果。
2.2 嵌合体与免疫耐受 混合造血干/祖细胞嵌合是一种状态，在这种状态下，来自于两种基因不同的动物的骨髓造血干/祖细胞处于共存。早期的混合异体嵌合是用致死量的射线照射受体骨髓，然后进行骨髓移植，这种方案相继在小鼠、大白鼠和较大型的哺乳动物如大白兔中实验成功，甚至还在异种动物如大白鼠/小鼠 [15] 、猪/小鼠 [16] 间形成了混合异体嵌合，尤其是后者，该试验第一次证实在高差异基因物种间形成嵌合能抑制抗供体反应的发展，显示了供者特异的无反应、缺乏抗供体抗体的产生、并接受了供体的皮肤移植。这为临床开展异种异体移植奠定了试验基础。但这些实验也存在明显不足，因为致死量射线本身就有明显不足。现已发现，应用非致死量射线照射同时加用免疫抑制剂同样可获得混合异体嵌合。
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Zachary L等 [17] 在微型猪实验中介绍了一种混合嵌合性方案。在该方案中，受者微型猪在造血干/祖细胞移植前2天全部采用0.05mg/kg的pCD3—CRM9注射，用以排除T细胞。大部分还在该日行胸腺照射。在干/祖细胞移植前1天，全部受者开始给予环孢素A(CsA)，持续至移植后30～60天。至少在环孢素A停药30天以后，在没有其他任何免疫抑制剂情况下给予肾移植。利用流式细胞仪检测外周血、骨髓、胸腺中的嵌合性，结果:大多数受者(26/35)形成了稳定的嵌合体，9只有短暂的嵌合性。9只存在稳定嵌合和3只具有短暂嵌合的受者接受了供者肾移植，12只中有4只未经胸腺照射，在移植时，受者体内均未能检测到CsA的存在。为了观察受者的免疫状态，部分受者在肾移植后给予了第三者的皮肤或肾移植，均发生了特异性的排斥反应。他们的实验证实:是否进行胸腺照射对于嵌合体的形成并没有明显的影响。
2.3 嵌合程度与耐受的关系 嵌合的程度可从微嵌合状态到完全嵌合，但并不是嵌合的程度越高，特异性耐受越易被诱导。SIM [18] 等在啮齿类动物中试验了嵌合性与肺移植耐受的关系。受者大白鼠被致死剂量的射线照射和T细胞排除处理后进行异基因骨髓移植，形成嵌合性后4周，在没有使用任何免疫抑制剂情况下进行供者左肺同位移植(40例)，第三者肺移植(7例)，所有的40例供者特异的肺移植没有被排斥，而7例第三者肺移植均在10天内发生排斥反应。他们的试验显示，混合造血干/祖细胞嵌合可诱导并维持供者特异性肺移植耐受，并且没有GVHD(移植物抗宿主病)的形成。同时，他们还发现，通过流式细胞仪检测到的嵌合性比率有一个阈值，即1.5%～1%，达到这个阈值后，对于供者特异性耐受的诱导是足够的。如果混合嵌合性不能被测出，那么耐受不被诱导，但是，达到这个阈值后，嵌合性的程度(5%～97%)对于耐受的形成和程度没有明显的关系。另外Zachary L等 [17] 在微型猪实验中，在造血干/祖细胞移植同时，将供者组织和受者淋巴细胞混合培养以观察体外抗供体免疫反应。值得注意高度嵌合的受者在体外培养中也有一部分存在对供者的特异反应。体外混合培养有部分受者对供者无反应，这些受者肾移植后存活时间也较长。据此，他们提出，高度嵌合性的存在并不一直与耐受相关，它不是一个很好的预测方法，而体外对供体特异的无反应性可能是对于异物接受性的一个重要的预测指标。
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造血干细胞诱导特异性耐受作为器官移植的新策略，是肿瘤和一些非肿瘤疾病治疗的新方向，具有广阔的应用前景，且业已取得了巨大的进步，但许多问题还有待进一步研究，笔者认为，今后的研究方向是怎样寻找造血干细胞中具有诱导免疫耐受的亚群，期望在体外扩增这一带有否决活性的细胞，并研究这些细胞所嵌合的程度与特异性耐受的关系，这对于器官移植排斥反应的预防具有重要的意义。
参考文献
1 Cohen IR.Discrimination and dialogue in the immune system.Semin Imˉmunol，2000，12:269-271.
2 Malvey EN，Telander DG，VanasekTL，et al.The role of clonal anergy in the avoidance of autoimmunity:inactivation of autocrine growth without loss of effector function.Immunol Rev，1998，165:301-318.
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7 Shevach EM.Suppressor T cells:rebirth，function and homeostasis.Curr Biol，2000，10:R572-R575.
8 Shevach EM.RegulatoryT cells in autoimmmunity.Annu Rev Immunol，2000，18:423-449.
9 Claesson MH，Miller RG.Functional heterogeneity in allospecific cytoˉtoxic T lymphocyte clones.I.CTL clones express strong anti-self supˉpressive activity.J Exp Med，1984，160(6):1702-1716.
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10 Claesson MH，Miller RG.Functional heterogeneity in allospecific cytoˉtoxic T lymphocyte clones.III.Direct correlation between development of syngeneic cytotoxicity and loss of veto activity;implications for the mechanism of veto action.Scand J Immunol，1989，29(4):493-497.
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13 Tomita Y，Mayumi H，Eto M，et al.Importance of suppressor T cells in cyclophosphamide-induced tolerance to the non-H-2-encoded alˉloantigens.Is mixed chimerism really required in maintaining a skin alˉlograft tolerance?J Immunol，1990，144(2):463-473.
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14 Starzl TE，Demtris AJ，Murase N，et al.Donor cell chimerism permitted by immunosuppressive drugs:a new view of organ transplantation.Imˉmunol Today，1993，14(6):326-332.
15 Sharabi Y，Aksentijevich I，Sundt TM，et al.Specific tolerance inducˉtion across a xenogeneic barrier:production of mixed rat/mouse lymˉphohematopoietic chimeras using a nonlethal preparative regimen.J Exp Med，1990，172(1):195-202.
16 Abe M，Qi J，Sykes M，et al.Mixed chimerism induces donor-specific T-celltolerance across a highly disparate xenogeneic barrier.Blood，2002，99(10):3823-3829.
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17 Zachary L.Gleit，Yasushi Fuchimoto，Kazuhiko Yamada，et al.Variable relationship between chimerism and tolerance after hematopoietic cell transplantation without myelosuppressive conditioning.Transplantation，2002，74(11):1535-1544.
18 SIM.PHAM，SURINDRA N，et al.Mixed Hematopoietic Chimerism Inˉduces Donor-specific Tolerance for Lung Allografts in Rodents.Am J Respir Crit CareMed，1999，159(1):199-205.
基金项目:国家自然科学基金资助(编号:30260039)
作者单位:1 330006江西医学院第一附属医院血液科
2 江西医学科学研究所
(收稿日期:2003-07-19)
(编辑 使臻), 百拇医药(何飞)