肺泡蛋白沉积症临床分析
【摘要】 目的 了解肺泡蛋白沉积症(PAP)临床特点及治疗方法。方法 回顾性分析我院近3年来收治的6例PAP临床资料，并对发病年龄、性别、基础疾病、呼吸道症状、影像学资料、确诊方法以及治疗进行分析。结果 PAP患者6例，均为男性，平均年龄44.12±9.09岁，病程3～24个月(平均11.3个月)，无任何基础疾病。临床上主要表现为渐进性胸闷、呼吸困难(6例)，4例伴咳嗽、咳痰，3例可闻及肺部湿性罗音。X线胸片表现为双肺“蝶翼”状影(1例)、“磨玻璃”样影(1例)、小结节影(1例)以及实变影(3例)，胸部HRCT主要表现为“地图”样改变(3例)、“铺路石”样改变(3例)、不同层面“磨玻璃”影(6例)、小结节影(2例)、“蜂房”征(2例)，肺泡实变(3例)以及“支气管空气”征(1例)。5例患者支气管肺泡灌洗(BAL)沉淀物PAS染色阳性，6例肺活检组织发现PAS染色阳性物质，AB染色阴性。2例患者在全肺灌洗治疗后症状明显缓解，X线胸片明显改善。结论 渐进性呼吸困难及明显的影像学变化与肺部体征不相符。典型的胸部HRCT是“地图”样和“铺路石”
, 百拇医药
样改变。确诊PAP需BAL和(或)肺活检。目前治疗PAP的有效方法是全肺灌洗。
关键词 肺泡蛋白沉积症 临床分析 影像学 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1871-02
Clinical analysis of pulmonary alveolar proteinosis
Zhou Xianmei，Cai Hourong，Dai Lingjuan，et al.
Section of Respiration，Affiliated Drum Tower Hospital，Medical College of Nanjing University，Nanjing，210008.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To explore clinical feature of pulmonary alveolar proteinosis(PAP)and its treatment.Methods Clinical manifestation，chest radiography and treatment were retrospectively analyzed in6patients with PAP.Results Progressive dyspnea was chief symptom in6patients with PAP.Chest X-ray showed:butt
erfly wing-like shadow beside bilateral lung hili in1cases，ground-glass opacities in2cases，multiple small nodules in bilateral lungs of1cases，and great pieceshadows in both inferior lungs in3cases.The dominant intraslice pattern was“map”changes in3patients and“cobble stone”changes in3patients on chest HRCT scan
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s.Ground-glass opacities were seen on HRCT scan in6patients.There were small nodules(2cases)，“honeycomb”-like changes(2cases)，consoliˉdations(3cases)，and air-space opacities(1cases)on HRCT.The histopathologic examination of bronchoalveolar lavage(BAL)fluid and transbronchial lung biopsy(TBLB)specimen demonstrated the presence of PAS-positive eosinophilic material.After total lung lavages，2patients showed subjective symptoms and radiography improvement.Conclusion Progressive dyspnea and radiographic changes are not corresposive to physical examination.Typical chest HRCT scans shows“map”and“cobble stone”changes.BA
, 百拇医药
L and/or TBLB were necessary for diagnosis.Whole lung lavage was an effective therapy for PAP.
Key words pulmonary alveolar proteinosis clinical analysis radiography treatment
肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种罕见的肺弥漫性疾病，其临床表现、胸部X线片以及实验检查常无特征性。近年来发现胸部高分辨电子断层扫描(HRCT)检查有部分特征性改变，全肺灌洗仍是目前治疗PAP的有效方法。本文回顾性分析我院近3年来经病理证实的6例PAP，结合文献分析其临床表现、影像学改变以及治疗。
1 资料与方法
, 百拇医药 1.1 一般资料 收集我院2000年1月～2003年10月确诊PAP的住院病人6例，均是男性，年龄31～50岁(平均44.12±9.09岁)，病程3～24个月(平均11.3个月)。既往无任何基础疾病史。
1.2 影像学检查 6例均进行X线胸片及胸部HRCT，其中2例治疗后复查胸片及HRCT。作者单位:210008南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科
1.3 组织病理学检查 6例患者均进行支气管肺泡灌洗(BAL)以及经支气管肺活检(TBLB)，其中1例因TBLB未确诊进行经皮肺穿刺活检。BALF沉淀物及活检肺组织进行嗜伊红(HE)染色、过碘酸雪夫反应(PAS)染色及奥辛蓝(AB)染色，光学显微镜下观察。
1.4 全肺灌洗术 2例PAP患者在确诊后进行全肺灌洗术。在全麻下，插入Robert-shaw双腔导管，经纤支镜确认两肺分隔可靠、导管位置准确。在单侧肺通气下施行一侧肺大容量灌洗，间隔7～10天后再行另一侧肺灌洗。引流液最初呈乳白色混浊液，经多次冲洗后渐渐变淡转清，直至完全澄清后即终止灌洗。一侧肺灌洗液总量少者24000ml，最多达36000ml。
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2 结果
2.1 临床表现 6例均有胸闷，其中3例逐渐出现呼吸困难;4例伴咳嗽、咯白色泡沫痰，1例咳黄色脓痰。3例出现双肺底细湿罗音，3例出现紫绀。
2.2 胸部X线改变 1例表现为以肺门为中心向外放射的大片状致密影，呈“蝶翼”状，类似肺泡性肺水肿见图1。1例表现为左中上肺淡薄均匀的云雾状“磨玻璃”影。1例表现为两肺广泛分布的“磨玻璃”影及结节状阴影，其密度不均匀，大小不等，边缘模糊，部分病变融合成片状见图2。3例显示较广泛分布的不规则斑片状或大片状致密阴影，以两下肺显著，类似肺部炎症见图3。
2.3 胸部HRCT 6例表现为两肺较淡的斑片状磨玻璃样影，不呈叶段分布，其中2例在磨玻璃影中可见小结节影;3例患者表现为磨玻璃阴影与相对正常肺组织之间形成分界较清楚的“地图”(map)样改变见图4，5，6;3例患者因两肺磨玻璃影与小叶间隔增厚交织成“铺路石”(cobble stone)改变见图4，其中2例可见“蜂房”征;3例肺泡实变融合成密度较高的斑片状实变阴影，1例在肺泡实变区可见“空气支气管征”。以上改变可单独或同时几种变化存在于一个患者HRCT上。纵隔、肺门均无肿大淋巴结，心脏大小在正常范围。
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2.4 组织病理学 5例患者BALF沉淀物HE染色可见嗜伊红物质，6例患者活检肺组织HE染色显示肺泡腔内充满大量嗜伊红物质，均PAS染色阳性，AB染色阴性。
2.5 治疗 2例患者因呼吸困难、紫绀进行全肺灌洗，灌洗后临床气促、呼吸困难缓解，复查X线胸片较治疗前明显好转。
3 讨论
PAP是一种罕见肺弥漫性疾病，其病因和发病机制尚未完全清楚，要提高诊断率，临床医生需认识本病。本组患者均为男性，年龄31～50岁，病程最长2年，未发现其他疾病，应属于特发性PAP，这与国外报道一致 [1] ，全部病例为男性可能与病例数少有关。本组6例患者均出现病情缓慢进展的胸闷、气促，3例逐渐出现呼吸困难和紫绀，4例出现咳嗽、咳痰，而仅3例在肺部闻及细湿罗音，提示在病情进展中呼吸道症状与肺部体征不一致，即临床症状明显，肺部体征则较少 [1，2] 。
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胸部X线片表现因病变发展阶段不同而异，呈多样改变，本组1例患者表现为以肺门为中心向外放射的大片状致密影，呈“蝶翼”状，类似肺泡性肺水肿，易与肺泡性肺水肿混淆。1例表现为左中上肺淡薄均匀的云雾状“磨玻璃”影，1例表现为两肺广泛分布的“磨玻璃”影及结节状阴影，其密度不均匀、大小不等、边缘模糊，部分病变融合成片状，则需与肺结核、特发性肺纤维化(IPF)、肺特发性含铁血黄素沉着症及肺泡细胞癌等鉴别。3例显示较广泛分布的不规则斑片状或大片状致密阴影，以两下肺显著，类似肺部炎症，易被误诊为肺部炎症。因此胸部X线片对PAP诊断无特异性，单从胸部X线片难以与多种肺部疾病鉴别 [1] 。
胸部HRCT显示3例“地图”样改变，3例“铺路石”样改变，经BAL及TBLB病理检查确诊PAP，提示上述两种改变对临床诊断PAP具有一定特征性。近年来，越来越多的资料显示“地图”样改变和“铺路石”样改变是PAP胸部HRCT的特征性改变 [1～3] ，临床医生和放射科医生认识这种改变，可提高诊断率，但这些改变亦可与部分肺弥漫性疾病重迭，如IPF [4]、肺结核 [5] 、肺部炎症、特发性肺含铁血黄素沉着症等，常需仔细询问病史，对临床表现进行分析，结合组织病理学改变，做出诊断。PAP胸部HRCT变化缓慢，前后对比 无明显改变，胸部HRCT表现明显而肺部体征较少，也是PAP特点之一 [2] 。另外，纵隔、肺门无淋巴结肿大，胸膜光滑，心脏大小在正常范围，有助于与其他疾病鉴别。本组2例出现“蜂房”征，3例肺泡实变融合成密度较高的斑片状实变阴影，1例在肺泡实变区出现“空气支气管征”，这些表现均无特征性，多种肺部疾病都可出现上述表现，难以鉴别。本组5例患者BALF沉淀物PAS阳性，AB阴性，与相应的TBLB肺组织病理学检查结果一致，因此BAL可诊断大多数PAP [1] 。有资料显示电镜观察到BAL丰富的层状体和环绕的磷脂可确诊PAP [1] 。TBLB或开胸肺活检组织病理学检查仍为诊断PAP的“金标准”，一般TBLB组织病理学改变即能诊断，除非诊断有困难的病例才需开胸肺活检，否则并不需要采取这种方法 [1] ，
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本组5例经TBLB组织病理学检查确诊，仅1例经皮肺活检确诊，这例患者可能与病变较轻呈斑片状改变、TBLB未取到病变组织有关。有文献报道测定特发性PAP血清抗粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体，其诊断敏感性达100%，特异性达98% [6] ，这不失为一种简单无创的诊断方法，有待大样本检测证实。
本组2例PAP因气促、呼吸困难明显进行全肺灌洗术，治疗后上述症状明显减轻，X线胸片明显改善。全肺灌洗是目前唯一有效的治疗方法，通过全肺灌洗可以清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡的功能得到恢复，症状得到明显缓解 [7] 。近期资料显示GM-CSF对PAP能产生较好的治疗效果 [8] ，期望能成为治疗的一种有效手段。
综上所述，PAP病情发展缓慢，胸闷、呼吸困难和咳嗽等呼吸道症状和胸部影像学变化明显，而肺部体征较轻，胸部HRCT显示典型的“地图”和“铺路石”改变对诊断PAP有一定的特征性，BAL和(或)TBLB肺活检组织病理学检查可确诊。目前治疗最有效的方法是全肺灌洗。
, 百拇医药
(本文图片见附页1)
参考文献
1 John Fs，Jeffrey JP.Pulmonary alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2002，166:215-235.
2 高占成，薛青，徐钰，等.肺泡蛋白沉积症2例报道并文献分析.中国危重病急救医学，2003，15:411-414.
3 Holbert JM，Costello P，Li W，et al.CT features of pulmonary alveolar proteinosis.Am J Roentgenol，2001，176:1287-1294.
4 Arbiser ZK，Guidot DM，Pine JR，et al.Pulmonary alveolar proteinosis mimicking idiopathic pulmonary fibrosis.Ann Diagn Pathol，2003，7:82-86.
, 百拇医药
5 Pereira-Silva JL，Marinho MM，Veloso TV，et al.Pulmonary alveolar proteinosis and tuberculosis in a diabetic patient:a rare or a seldom diˉagnosed association?Braz J Infect Dis，2002，6:188-195.
6 Kitamura T，Uchida K，Tanaka N，et al.Serological diagnosis of idioˉpathic pulmonary alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2000，162:658-662.
7 Ben-Abraham R，Greenfeld A，Rozenman J，et al.Pulmonary alveolar proteinosis:step-by-step perioperative care of whole lung lavage proˉcedure.Heart Lung，2002，31:43-49.
8 Seymour JF，Presneill JJ，Schoch OD，et al.Therapeutic efficacy of granˉulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idioˉpathic acquired alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:524-531.
作者单位：210008南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科
(编 辑 罗彬), 百拇医药(周贤梅)
, 百拇医药
样改变。确诊PAP需BAL和(或)肺活检。目前治疗PAP的有效方法是全肺灌洗。
关键词 肺泡蛋白沉积症 临床分析 影像学 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1871-02
Clinical analysis of pulmonary alveolar proteinosis
Zhou Xianmei，Cai Hourong，Dai Lingjuan，et al.
Section of Respiration，Affiliated Drum Tower Hospital，Medical College of Nanjing University，Nanjing，210008.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To explore clinical feature of pulmonary alveolar proteinosis(PAP)and its treatment.Methods Clinical manifestation，chest radiography and treatment were retrospectively analyzed in6patients with PAP.Results Progressive dyspnea was chief symptom in6patients with PAP.Chest X-ray showed:butt
erfly wing-like shadow beside bilateral lung hili in1cases，ground-glass opacities in2cases，multiple small nodules in bilateral lungs of1cases，and great pieceshadows in both inferior lungs in3cases.The dominant intraslice pattern was“map”changes in3patients and“cobble stone”changes in3patients on chest HRCT scan
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s.Ground-glass opacities were seen on HRCT scan in6patients.There were small nodules(2cases)，“honeycomb”-like changes(2cases)，consoliˉdations(3cases)，and air-space opacities(1cases)on HRCT.The histopathologic examination of bronchoalveolar lavage(BAL)fluid and transbronchial lung biopsy(TBLB)specimen demonstrated the presence of PAS-positive eosinophilic material.After total lung lavages，2patients showed subjective symptoms and radiography improvement.Conclusion Progressive dyspnea and radiographic changes are not corresposive to physical examination.Typical chest HRCT scans shows“map”and“cobble stone”changes.BA
, 百拇医药
L and/or TBLB were necessary for diagnosis.Whole lung lavage was an effective therapy for PAP.
Key words pulmonary alveolar proteinosis clinical analysis radiography treatment
肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种罕见的肺弥漫性疾病，其临床表现、胸部X线片以及实验检查常无特征性。近年来发现胸部高分辨电子断层扫描(HRCT)检查有部分特征性改变，全肺灌洗仍是目前治疗PAP的有效方法。本文回顾性分析我院近3年来经病理证实的6例PAP，结合文献分析其临床表现、影像学改变以及治疗。
1 资料与方法
, 百拇医药 1.1 一般资料 收集我院2000年1月～2003年10月确诊PAP的住院病人6例，均是男性，年龄31～50岁(平均44.12±9.09岁)，病程3～24个月(平均11.3个月)。既往无任何基础疾病史。
1.2 影像学检查 6例均进行X线胸片及胸部HRCT，其中2例治疗后复查胸片及HRCT。作者单位:210008南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科
1.3 组织病理学检查 6例患者均进行支气管肺泡灌洗(BAL)以及经支气管肺活检(TBLB)，其中1例因TBLB未确诊进行经皮肺穿刺活检。BALF沉淀物及活检肺组织进行嗜伊红(HE)染色、过碘酸雪夫反应(PAS)染色及奥辛蓝(AB)染色，光学显微镜下观察。
1.4 全肺灌洗术 2例PAP患者在确诊后进行全肺灌洗术。在全麻下，插入Robert-shaw双腔导管，经纤支镜确认两肺分隔可靠、导管位置准确。在单侧肺通气下施行一侧肺大容量灌洗，间隔7～10天后再行另一侧肺灌洗。引流液最初呈乳白色混浊液，经多次冲洗后渐渐变淡转清，直至完全澄清后即终止灌洗。一侧肺灌洗液总量少者24000ml，最多达36000ml。
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2 结果
2.1 临床表现 6例均有胸闷，其中3例逐渐出现呼吸困难;4例伴咳嗽、咯白色泡沫痰，1例咳黄色脓痰。3例出现双肺底细湿罗音，3例出现紫绀。
2.2 胸部X线改变 1例表现为以肺门为中心向外放射的大片状致密影，呈“蝶翼”状，类似肺泡性肺水肿见图1。1例表现为左中上肺淡薄均匀的云雾状“磨玻璃”影。1例表现为两肺广泛分布的“磨玻璃”影及结节状阴影，其密度不均匀，大小不等，边缘模糊，部分病变融合成片状见图2。3例显示较广泛分布的不规则斑片状或大片状致密阴影，以两下肺显著，类似肺部炎症见图3。
2.3 胸部HRCT 6例表现为两肺较淡的斑片状磨玻璃样影，不呈叶段分布，其中2例在磨玻璃影中可见小结节影;3例患者表现为磨玻璃阴影与相对正常肺组织之间形成分界较清楚的“地图”(map)样改变见图4，5，6;3例患者因两肺磨玻璃影与小叶间隔增厚交织成“铺路石”(cobble stone)改变见图4，其中2例可见“蜂房”征;3例肺泡实变融合成密度较高的斑片状实变阴影，1例在肺泡实变区可见“空气支气管征”。以上改变可单独或同时几种变化存在于一个患者HRCT上。纵隔、肺门均无肿大淋巴结，心脏大小在正常范围。
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2.4 组织病理学 5例患者BALF沉淀物HE染色可见嗜伊红物质，6例患者活检肺组织HE染色显示肺泡腔内充满大量嗜伊红物质，均PAS染色阳性，AB染色阴性。
2.5 治疗 2例患者因呼吸困难、紫绀进行全肺灌洗，灌洗后临床气促、呼吸困难缓解，复查X线胸片较治疗前明显好转。
3 讨论
PAP是一种罕见肺弥漫性疾病，其病因和发病机制尚未完全清楚，要提高诊断率，临床医生需认识本病。本组患者均为男性，年龄31～50岁，病程最长2年，未发现其他疾病，应属于特发性PAP，这与国外报道一致 [1] ，全部病例为男性可能与病例数少有关。本组6例患者均出现病情缓慢进展的胸闷、气促，3例逐渐出现呼吸困难和紫绀，4例出现咳嗽、咳痰，而仅3例在肺部闻及细湿罗音，提示在病情进展中呼吸道症状与肺部体征不一致，即临床症状明显，肺部体征则较少 [1，2] 。
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胸部X线片表现因病变发展阶段不同而异，呈多样改变，本组1例患者表现为以肺门为中心向外放射的大片状致密影，呈“蝶翼”状，类似肺泡性肺水肿，易与肺泡性肺水肿混淆。1例表现为左中上肺淡薄均匀的云雾状“磨玻璃”影，1例表现为两肺广泛分布的“磨玻璃”影及结节状阴影，其密度不均匀、大小不等、边缘模糊，部分病变融合成片状，则需与肺结核、特发性肺纤维化(IPF)、肺特发性含铁血黄素沉着症及肺泡细胞癌等鉴别。3例显示较广泛分布的不规则斑片状或大片状致密阴影，以两下肺显著，类似肺部炎症，易被误诊为肺部炎症。因此胸部X线片对PAP诊断无特异性，单从胸部X线片难以与多种肺部疾病鉴别 [1] 。
胸部HRCT显示3例“地图”样改变，3例“铺路石”样改变，经BAL及TBLB病理检查确诊PAP，提示上述两种改变对临床诊断PAP具有一定特征性。近年来，越来越多的资料显示“地图”样改变和“铺路石”样改变是PAP胸部HRCT的特征性改变 [1～3] ，临床医生和放射科医生认识这种改变，可提高诊断率，但这些改变亦可与部分肺弥漫性疾病重迭，如IPF [4]、肺结核 [5] 、肺部炎症、特发性肺含铁血黄素沉着症等，常需仔细询问病史，对临床表现进行分析，结合组织病理学改变，做出诊断。PAP胸部HRCT变化缓慢，前后对比 无明显改变，胸部HRCT表现明显而肺部体征较少，也是PAP特点之一 [2] 。另外，纵隔、肺门无淋巴结肿大，胸膜光滑，心脏大小在正常范围，有助于与其他疾病鉴别。本组2例出现“蜂房”征，3例肺泡实变融合成密度较高的斑片状实变阴影，1例在肺泡实变区出现“空气支气管征”，这些表现均无特征性，多种肺部疾病都可出现上述表现，难以鉴别。本组5例患者BALF沉淀物PAS阳性，AB阴性，与相应的TBLB肺组织病理学检查结果一致，因此BAL可诊断大多数PAP [1] 。有资料显示电镜观察到BAL丰富的层状体和环绕的磷脂可确诊PAP [1] 。TBLB或开胸肺活检组织病理学检查仍为诊断PAP的“金标准”，一般TBLB组织病理学改变即能诊断，除非诊断有困难的病例才需开胸肺活检，否则并不需要采取这种方法 [1] ，
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本组5例经TBLB组织病理学检查确诊，仅1例经皮肺活检确诊，这例患者可能与病变较轻呈斑片状改变、TBLB未取到病变组织有关。有文献报道测定特发性PAP血清抗粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体，其诊断敏感性达100%，特异性达98% [6] ，这不失为一种简单无创的诊断方法，有待大样本检测证实。
本组2例PAP因气促、呼吸困难明显进行全肺灌洗术，治疗后上述症状明显减轻，X线胸片明显改善。全肺灌洗是目前唯一有效的治疗方法，通过全肺灌洗可以清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡的功能得到恢复，症状得到明显缓解 [7] 。近期资料显示GM-CSF对PAP能产生较好的治疗效果 [8] ，期望能成为治疗的一种有效手段。
综上所述，PAP病情发展缓慢，胸闷、呼吸困难和咳嗽等呼吸道症状和胸部影像学变化明显，而肺部体征较轻，胸部HRCT显示典型的“地图”和“铺路石”改变对诊断PAP有一定的特征性，BAL和(或)TBLB肺活检组织病理学检查可确诊。目前治疗最有效的方法是全肺灌洗。
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(本文图片见附页1)
参考文献
1 John Fs，Jeffrey JP.Pulmonary alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2002，166:215-235.
2 高占成，薛青，徐钰，等.肺泡蛋白沉积症2例报道并文献分析.中国危重病急救医学，2003，15:411-414.
3 Holbert JM，Costello P，Li W，et al.CT features of pulmonary alveolar proteinosis.Am J Roentgenol，2001，176:1287-1294.
4 Arbiser ZK，Guidot DM，Pine JR，et al.Pulmonary alveolar proteinosis mimicking idiopathic pulmonary fibrosis.Ann Diagn Pathol，2003，7:82-86.
, 百拇医药
5 Pereira-Silva JL，Marinho MM，Veloso TV，et al.Pulmonary alveolar proteinosis and tuberculosis in a diabetic patient:a rare or a seldom diˉagnosed association?Braz J Infect Dis，2002，6:188-195.
6 Kitamura T，Uchida K，Tanaka N，et al.Serological diagnosis of idioˉpathic pulmonary alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2000，162:658-662.
7 Ben-Abraham R，Greenfeld A，Rozenman J，et al.Pulmonary alveolar proteinosis:step-by-step perioperative care of whole lung lavage proˉcedure.Heart Lung，2002，31:43-49.
8 Seymour JF，Presneill JJ，Schoch OD，et al.Therapeutic efficacy of granˉulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idioˉpathic acquired alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:524-531.
作者单位：210008南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科
(编 辑 罗彬), 百拇医药(周贤梅)