阿魏酸钠对冠心病内源性纤溶活性、血浆一氧化氮及内皮素的影响
【摘要】 目的 评价阿魏酸钠对冠心病患者内源性纤溶活性及血管内皮功能的影响。方法 冠心病患者57例，随机分为阿魏酸钠治疗组(n=30)和常规治疗组(n=27)，比较治疗10天前后血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)，纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)活性，一氧化氮(NO)，内皮素(ET-1)浓度。另选20例健康人为对照组。结果 冠心病患者血浆PAI活性及ET-1浓度升高，NO浓度及t-PA活性降低，与正常对照组比较差异有显著性。经阿魏酸钠治疗后，血浆ET-1浓度，PAI活性下降，t-PA活性及NO含量升高，与治疗前比较差异明显，而常规组则无显著变化。结论 阿魏酸钠可改善冠心病患者内源性纤溶活性及血管内皮功能。
关键词 冠状动脉疾病 阿魏酸钠 组织型纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活抑制物 内皮血管
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)02-0099-02
Effects of sodium ferulate on endogenous fibrinolytic activity，plasma
, 百拇医药
endothelin-1and nitric oxide in the patients with coronary artery disease
Zhang Liquan，Ding Shaoping，Zhang Jianping
Department of Cardiology，the First Hospital of QuJing，Yun’Nan655000.
【Abstract】 Objective Evaluating the effects of sodium ferulate on endogenous fibrinolytic activity and vascuˉlar endothelial function in the patients with coronary artery disease(CHD).Methods 57patients were randomly diˉvided into two treatment groups(routine group and sodium ferulate treatment group).Blood plasma plasminogen activaˉtor-1(PAI-1)activity.Plasminogen activator(t-PA)activity，plasma endothelin-1(ET-1)and nitric oxide(NO)were assayed beforeand10days after therapy in two groups.Twenty healthy persons were chosen as control.Results Before the therapy，the plasma PAI-1and plasma level of ET-1were higher in the patients with CHD than those in control whereas the concentration ofNO and t-PA activity were lower than controls.After treatment with sodium feruˉlate for10days，the activity of PAI-1and plasma level of ET-1were significantly decreased and the activity of t-PA and level of NO were decreased.There were not changing in the routine group.Conclusion The results suggested that sodium ferulate injection could improve vascular endothelial function and plasminogen activity in patients with CHD.
, 百拇医药
Key words coronary disease sodium ferulate tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor endothelium vascular
冠心病是多因素疾病，其发生发展与血液高凝状态，血管内皮功能障碍有关。阿魏酸具有抗凝，抑制血小板聚集，抗氧化，改善心肌缺血作用 [1] ，因此，我们选择反映纤溶活性及血管内皮功能的部分指标，观察阿魏酸钠对冠心病的治疗作用。
1 对象与方法
1.1 研究对象 57例住院患者，诊断符合WHO关于缺血性心脏病诊断标准，除外心力衰竭、肾功能衰竭、房颤者，随机单盲分为两组:治疗组30例，男17例，女13例，年龄48～73岁(60±9岁)，其中陈旧性心肌梗死8例，不稳定型心绞痛18例，稳定型心绞痛4例;常规治疗组27例，男15例，女12例，年龄45～72(58±12)岁，包括陈旧性心肌梗死9例，不稳定型心绞痛16例，稳定性心绞痛2例。两组年龄，性别，血压，血脂水平无差异。正常对照组20例，男12例，女8例，均来自门诊健康 体检者。无心、肝、肾疾病，年龄50～68(57±9)岁。
, http://www.100md.com
1.2 方法 常规组采用常规治疗，药物使用包括β-受体阻滞剂，硝酸盐类，钙通道阻滞剂，极化液。治疗组在常规治疗基础上加用静脉点滴注射用阿魏酸钠300mg(100mg/支，批号:20011210，成都制药一厂出品)，每天1次，疗程均为10天。于治疗前后分别采静脉血测定各项指标。
1.3 检验方法 血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)活性测定采用发色底物法(试剂盒由福建太阳生物技术公司提供);血浆内皮素-1(ET-1)采用放射免疫法(试剂盒由解放军301医院提供)，一氧化氮测定采用硝酸还原酶法。
1.4 统计学处理 数据以均数±标准差表示，用药前后各项指标用配对t检验，与正常组比较用非配对t检验。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 两组治疗前后各项指标检测结果 见表1。经阿魏酸钠治疗后血浆ET-1浓度及PAI活性下降，t-PA活性及NO含量升高，与治疗前比较差异明显，常规组各项指标无显著变化。
, 百拇医药
2.2 副作用 治疗期间未发现阿魏酸钠毒副作用。
表1 两组治疗前后t-PA、PAI-1、ET-1及NO的变化 注:与对照组比较， Δ P<0.05，与治疗前比较， ˇ P<0.05
3 讨论
ET-1和NO均由血管内皮细胞分泌，是一对相互拮抗的内皮依赖收缩和舒张因子。血管内皮损伤可使收缩和舒张因子平衡失调。研究表明冠心病患者血管内皮功能失调，内皮细胞合成释放NO减少，缩血管物质ET-1相对或绝对增加，导致血管平滑肌过度增殖，管壁增厚，管腔狭窄 [2] ，以及促进血小板活化，粘附 [3] ，促进PAI-1释放 [4] 等，引起冠脉痉挛和促进血栓形成。
血液纤溶功能取决于t-PA和PAI-1之间的平衡，PAI-1是纤溶系统中主要纤溶酶原激活剂抑制物，其升高或降低在很大程度上决定了纤溶系统活性，t-PA的分泌和释放是维持血液循环中血栓形成和溶解的重要因素，故内源性纤溶系统功能障碍势必增加血管内血栓形成的危险性。文献报道PAI-1增高是冠心病纤溶异常的基本改变，t-PA增高多为冠脉内非闭塞性血栓形成的纤溶特点，t-PA重度或持续下降则是导致心肌梗死的重要原因 [5] 。
, 百拇医药
本文结果示冠心病患者血浆NO浓度显著降低，ET-1及PAI-1活性增高，提示血管内皮功能障碍，内源性纤溶活性降低。经治疗后，阿魏酸钠组血浆ET-1浓度及PAI-1活性下降，血浆NO浓度及t-PA活性升高，与治疗前比较差异显著，表明血管内皮功能及纤溶活性改善。阿魏酸钠具有多种药理作用，其改善内皮细胞功能及内源性纤溶活性的作用与下列机制有关:(1)内皮功能损伤与机体或局部组织抗氧化能力降低有关，细胞在自由基作用下可发生细胞膜损伤，阿魏酸钠具有抗脂质过氧化及自由基清除作用，可减少机体产生的自由基，从而减轻内皮细胞膜损伤。(2)OX-LDL具有细胞毒性，可导致内皮损伤，在内皮损伤中占有重要地位，阿魏酸钠可抑制OX-LDL氧化作 用，促进内皮NO释放 [6] ;而内源性NO可促使血管内皮功能改善，合成分泌t-PA [7] ，抑制PAI-1释放。(3)阿魏酸钠可抑制损伤内皮分泌ET-1 [8] 。(4)扩血管，抑制血小板活化，改善缺血缺氧，利于内皮功能恢复。
参考文献
, http://www.100md.com
1 欧仕益，包惠燕.阿魏酸及其衍生物的药理作用研究进展.中药材，2001，24:220-221.
2 Drexler H，Zeiher AM，Meinzer K，et al.Correction of endothelial dysˉfunction in coronary microcirculation of hypercholes terolaemic patients by L-arginine.Lancet，1991，338:8782-8783.
3 Halim A，Kanayama N，Ohlstein EH.Endothelin-1increased immuno-reactive vonwillebrand factor in endothelial cells and induced miˉcrothrombosis in rats.Thromb Res，1994，76:71-78.
, 百拇医药
4 Yamamoto C，Kaji T，Sakamoto M，et al.Effect of endothelin on the reˉlease of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1from culture human endothelial cells and interaction with thrombin.Throm Res，1992，67:619-624.
5 蒲晓群，张之炯，郑艳珍，等.冠心病的抗凝血酶Ⅲ与纤溶改变及其临床意义.临床心血管病杂志，1998，14:332-334.
6 付蕾，石晨静，周友红，等.阿魏酸钠对人脐静脉内皮细胞产生一氧化氮的影响.河南医科大学学报，2000，35:522-524.
7 Stein CM，Brown N，Vaughan DE，et al.Regulation of local tissue-type plasminogen actigvator release by endothelium-dependent and endotheˉlium independentagonists in human Vasculature.J Am Cell Cardiol，1998，32:117-122.
8 刘翔，李春北.阿魏酸钠对糖尿病患者ET水平的影响.四川医学，2001，22:64.
(收稿日期:2002-12-24)
作者单位:655000云南省曲靖市第一人民医院心内科
(编辑一 坤), 百拇医药(张立权 丁绍平 张建平)
关键词 冠状动脉疾病 阿魏酸钠 组织型纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活抑制物 内皮血管
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)02-0099-02
Effects of sodium ferulate on endogenous fibrinolytic activity，plasma
, 百拇医药
endothelin-1and nitric oxide in the patients with coronary artery disease
Zhang Liquan，Ding Shaoping，Zhang Jianping
Department of Cardiology，the First Hospital of QuJing，Yun’Nan655000.
【Abstract】 Objective Evaluating the effects of sodium ferulate on endogenous fibrinolytic activity and vascuˉlar endothelial function in the patients with coronary artery disease(CHD).Methods 57patients were randomly diˉvided into two treatment groups(routine group and sodium ferulate treatment group).Blood plasma plasminogen activaˉtor-1(PAI-1)activity.Plasminogen activator(t-PA)activity，plasma endothelin-1(ET-1)and nitric oxide(NO)were assayed beforeand10days after therapy in two groups.Twenty healthy persons were chosen as control.Results Before the therapy，the plasma PAI-1and plasma level of ET-1were higher in the patients with CHD than those in control whereas the concentration ofNO and t-PA activity were lower than controls.After treatment with sodium feruˉlate for10days，the activity of PAI-1and plasma level of ET-1were significantly decreased and the activity of t-PA and level of NO were decreased.There were not changing in the routine group.Conclusion The results suggested that sodium ferulate injection could improve vascular endothelial function and plasminogen activity in patients with CHD.
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Key words coronary disease sodium ferulate tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor endothelium vascular
冠心病是多因素疾病，其发生发展与血液高凝状态，血管内皮功能障碍有关。阿魏酸具有抗凝，抑制血小板聚集，抗氧化，改善心肌缺血作用 [1] ，因此，我们选择反映纤溶活性及血管内皮功能的部分指标，观察阿魏酸钠对冠心病的治疗作用。
1 对象与方法
1.1 研究对象 57例住院患者，诊断符合WHO关于缺血性心脏病诊断标准，除外心力衰竭、肾功能衰竭、房颤者，随机单盲分为两组:治疗组30例，男17例，女13例，年龄48～73岁(60±9岁)，其中陈旧性心肌梗死8例，不稳定型心绞痛18例，稳定型心绞痛4例;常规治疗组27例，男15例，女12例，年龄45～72(58±12)岁，包括陈旧性心肌梗死9例，不稳定型心绞痛16例，稳定性心绞痛2例。两组年龄，性别，血压，血脂水平无差异。正常对照组20例，男12例，女8例，均来自门诊健康 体检者。无心、肝、肾疾病，年龄50～68(57±9)岁。
, http://www.100md.com
1.2 方法 常规组采用常规治疗，药物使用包括β-受体阻滞剂，硝酸盐类，钙通道阻滞剂，极化液。治疗组在常规治疗基础上加用静脉点滴注射用阿魏酸钠300mg(100mg/支，批号:20011210，成都制药一厂出品)，每天1次，疗程均为10天。于治疗前后分别采静脉血测定各项指标。
1.3 检验方法 血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)活性测定采用发色底物法(试剂盒由福建太阳生物技术公司提供);血浆内皮素-1(ET-1)采用放射免疫法(试剂盒由解放军301医院提供)，一氧化氮测定采用硝酸还原酶法。
1.4 统计学处理 数据以均数±标准差表示，用药前后各项指标用配对t检验，与正常组比较用非配对t检验。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 两组治疗前后各项指标检测结果 见表1。经阿魏酸钠治疗后血浆ET-1浓度及PAI活性下降，t-PA活性及NO含量升高，与治疗前比较差异明显，常规组各项指标无显著变化。
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2.2 副作用 治疗期间未发现阿魏酸钠毒副作用。
表1 两组治疗前后t-PA、PAI-1、ET-1及NO的变化 注:与对照组比较， Δ P<0.05，与治疗前比较， ˇ P<0.05
3 讨论
ET-1和NO均由血管内皮细胞分泌，是一对相互拮抗的内皮依赖收缩和舒张因子。血管内皮损伤可使收缩和舒张因子平衡失调。研究表明冠心病患者血管内皮功能失调，内皮细胞合成释放NO减少，缩血管物质ET-1相对或绝对增加，导致血管平滑肌过度增殖，管壁增厚，管腔狭窄 [2] ，以及促进血小板活化，粘附 [3] ，促进PAI-1释放 [4] 等，引起冠脉痉挛和促进血栓形成。
血液纤溶功能取决于t-PA和PAI-1之间的平衡，PAI-1是纤溶系统中主要纤溶酶原激活剂抑制物，其升高或降低在很大程度上决定了纤溶系统活性，t-PA的分泌和释放是维持血液循环中血栓形成和溶解的重要因素，故内源性纤溶系统功能障碍势必增加血管内血栓形成的危险性。文献报道PAI-1增高是冠心病纤溶异常的基本改变，t-PA增高多为冠脉内非闭塞性血栓形成的纤溶特点，t-PA重度或持续下降则是导致心肌梗死的重要原因 [5] 。
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本文结果示冠心病患者血浆NO浓度显著降低，ET-1及PAI-1活性增高，提示血管内皮功能障碍，内源性纤溶活性降低。经治疗后，阿魏酸钠组血浆ET-1浓度及PAI-1活性下降，血浆NO浓度及t-PA活性升高，与治疗前比较差异显著，表明血管内皮功能及纤溶活性改善。阿魏酸钠具有多种药理作用，其改善内皮细胞功能及内源性纤溶活性的作用与下列机制有关:(1)内皮功能损伤与机体或局部组织抗氧化能力降低有关，细胞在自由基作用下可发生细胞膜损伤，阿魏酸钠具有抗脂质过氧化及自由基清除作用，可减少机体产生的自由基，从而减轻内皮细胞膜损伤。(2)OX-LDL具有细胞毒性，可导致内皮损伤，在内皮损伤中占有重要地位，阿魏酸钠可抑制OX-LDL氧化作 用，促进内皮NO释放 [6] ;而内源性NO可促使血管内皮功能改善，合成分泌t-PA [7] ，抑制PAI-1释放。(3)阿魏酸钠可抑制损伤内皮分泌ET-1 [8] 。(4)扩血管，抑制血小板活化，改善缺血缺氧，利于内皮功能恢复。
参考文献
, http://www.100md.com
1 欧仕益，包惠燕.阿魏酸及其衍生物的药理作用研究进展.中药材，2001，24:220-221.
2 Drexler H，Zeiher AM，Meinzer K，et al.Correction of endothelial dysˉfunction in coronary microcirculation of hypercholes terolaemic patients by L-arginine.Lancet，1991，338:8782-8783.
3 Halim A，Kanayama N，Ohlstein EH.Endothelin-1increased immuno-reactive vonwillebrand factor in endothelial cells and induced miˉcrothrombosis in rats.Thromb Res，1994，76:71-78.
, 百拇医药
4 Yamamoto C，Kaji T，Sakamoto M，et al.Effect of endothelin on the reˉlease of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1from culture human endothelial cells and interaction with thrombin.Throm Res，1992，67:619-624.
5 蒲晓群，张之炯，郑艳珍，等.冠心病的抗凝血酶Ⅲ与纤溶改变及其临床意义.临床心血管病杂志，1998，14:332-334.
6 付蕾，石晨静，周友红，等.阿魏酸钠对人脐静脉内皮细胞产生一氧化氮的影响.河南医科大学学报，2000，35:522-524.
7 Stein CM，Brown N，Vaughan DE，et al.Regulation of local tissue-type plasminogen actigvator release by endothelium-dependent and endotheˉlium independentagonists in human Vasculature.J Am Cell Cardiol，1998，32:117-122.
8 刘翔，李春北.阿魏酸钠对糖尿病患者ET水平的影响.四川医学，2001，22:64.
(收稿日期:2002-12-24)
作者单位:655000云南省曲靖市第一人民医院心内科
(编辑一 坤), 百拇医药(张立权 丁绍平 张建平)