子宫肌瘤患者血清IGF系统的水平分析
【摘要】 目的 探讨子宫肌瘤与胰岛素样生长因子的相关性。方法 临床检测实验组与对照组血清中的胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平表达，并经统计学分析。结果 子宫肌瘤患者血清中的IGFBP-3水平明显降低，且与肌瘤个数呈负相关。结论 子宫肌瘤的发生与胰岛素样生长因子有密切关系。
关键词 子宫肌瘤 IGFBP-3 IGF-1
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)01-0067-03
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有患者来源于2001年11月～2002年4月在中山大学附属第一医院中医妇科专科门诊及西医妇科住院部，子宫肌瘤实验组40例，平均年龄42.15岁;正常对照组30例，平均年龄34.27岁。(1)病例选择标准:①经临床诊断为子宫壁间肌瘤或浆膜下肌瘤;②年龄在30岁以上，50岁以下，未绝经，3个月内均未使用过任何性激素类的避孕药物(具);③子宫体未超过3个月妊娠大小，瘤体直径≤6cm，多发性肌瘤最大直径≤6cm;④对照组为健康体检者，无心、肝、肾、脑、妇科疾病史;(2)病例排除标准(包括禁忌证或剔除标准):①子宫体超过3个月妊娠大小，瘤体直径在6.1cm以上者;②年龄在30岁以下或50岁以上者，妊娠期或哺乳期妇女;③粘膜下子宫肌瘤患者，已绝经的子宫肌瘤患者及B超诊断合并有子宫腺肌症者;④有恶性肿瘤，心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，内分泌疾病如糖尿病、甲亢、垂体瘤、体格发育异常等及精神病患者。
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1.2 方法 血清IGFBP-3、IGF-1的检测。
1.2.1 标本采集 受试者于月经周期第3～10天晨空腹采静脉血4ml(干燥管，不抗凝)，静置1h，3000 r/min离心，取上清液，血清置-20℃冰箱保存待测。
1.2.2 指标检测 IGFBP-3、IGF-1试剂盒采用美国DSL公司生产，酶标仪型号ELX800，购自美国BIO-TEK INSTRUMENTS公司。
1.2.3 检测方法 ELISA法(酶联免疫吸附法)，均严格按试剂盒说明操作，具体操作由我院实验室检验人员进行。
1.3 统计学方法 数据统一输入计算机，用SPSS10.0软件包统计和分析。所有结果用X±s表示，各样本均数比较采用t检验，各指标之间采用直线相关分析，P<0.05为差异有显著性。
, 百拇医药
2 结果
实验组与对照组从年龄和病程上比较，经统计学处理，差异无显著性，但实验组与对照组同一年龄段差异有显著性(见表2);实验组与对照组比较，IGFBP-3、IGF-1的水平表达差异有显著性(见表1);实验组IGFBP-3的水平表达与肌瘤个数呈负相关(见表3)。 表1 实验组与对照组血清IGFBP-3、IGF-1的水平经较 (略) 表1可见，实验组血清IGFBP-3水平低于对照组，IGF-1水平高于对照组。经统计学处理，P<0.05，两组差异有显著性，表明子宫肌瘤患者血清IGFˉBP-3水平低于正常人。IGFBP-3水平降低，使血清中游离的IGF-1水平升高，促进子宫肌瘤的发病。 表2 同一年龄段实验组与对照组IGFBP-3、IGF-1的水平比较 (略) 表2可见，同一年龄段子宫肌瘤患者和正常人血清IGFBP-3、IGF-1水平，经ONE-WAY ANOVA统计分析，差异有显著性，P<0.05。表3 肌瘤个数与IGFBP-3、IGF-1的水平比较 (略) 表3可见，实验组血清IGFBP-3、IGF-1水平表达与肌瘤个数有相关性。肌瘤个数分3组:1个，2个，多个(≥3)。两者作直线回归分析，直线方程为:y=-438.305x+4282.057，P=0.01，说明血清IGFBP-3值与肌瘤个数呈负相关，即肌瘤个数越多，血清IGFBP-3浓度越低;其原因可能是血清IGFBP-3浓度越低，游离的IGF-1越多，作用在子宫平滑肌细胞的IGF-1浓度越高，导致肌瘤的多发。其确切的机制尚需进一步探讨。
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3 讨论
3.1 子宫肌瘤病因学的现代观点 目前研究提示至少有两个因素致使子宫肌瘤增长。其一是卵巢内分泌激素，包括雌激素与孕激素;主要是肌瘤局部雌、孕激素受体含量高，造成局部的“高雌、孕激素环境”，形成较多的雌、孕激素受体结合而增强激素的生物学效应，促使肌瘤增生。其二是生长因子，包括胰岛素样生长因子 [1] 、表皮生长因子 [2] 、转移生长因子和血小板衍化生长因子等，这些生长因子通过自分泌及旁分泌方式介导雌、孕激素的促有丝分裂作 用调节子宫肌瘤的生长。其中IGF-1及其受体均可由肌瘤组织所分泌，IGF-1作为雌激素或孕激素的介质促进子宫肌瘤的生长 [3] 。
3.2 胰岛素样生长因子(IGF)系统与子宫肌瘤的发病 人类的胰岛素样生长因子与胰岛素结构相似，对细胞的增殖、生长、分化和代谢有重要作用 [4] ，与肿瘤的发生密切相关 [5] 。近年大量研究表明，体内肝脏、子宫、卵巢、肌肉、骨骼等多数组织能自身合成IGF，它们在组织局部有其特异的自分泌或旁分泌调节系统。IGFs系统由IGF、IGF受体，IGF结合蛋白以及IGF结合蛋白的水解酶组成。(1)正常子宫肌层内IGFs系统:动物实验表明 [6] ，IGF-1可在雌激素的作用下促进平滑肌细胞的有丝分裂，介导平滑肌细胞的增生，IGFBP-3mRNA受雌激素作用而表达下降，提示IGFBP-3对IGF-1促进平滑肌细胞增生有抑制作用。国外Adesays报道正常周期的妇女血清中IGF-1无周期变化 [7] 。国内陈丹青报道正常妇女血清IGF-1水平在子宫内膜增生晚期及分泌期显著高于月经期，在增生晚期与体内雌激素的水平呈正相关关系，而血清IGFBP-3水平不受月经周期的影响 [8] 。(2)肌瘤组织IGFBP的表达和作用:在人类子宫肌瘤内已检测出IGFBP-3、4、5、2，4种在肌瘤组织中的表达量依次递减，IGFBP-1不出现在肌瘤组织中;IGFBP-3是存在子宫平滑肌细胞中最多的一种，且比正常子宫肌层明显增多;IGFBP-3的水平决定结合蛋白是否抑制或促进IGF-1诱导肌瘤的生长 [9] 。
, 百拇医药
3.3 血清IGFBP-3、IGF-1水平与子宫肌瘤的关系 本研究显示，子宫肌瘤患者血清IGFBP-3水平明显低于正常对照组，且与肌瘤的个数呈负相关;而与肌瘤大小无相关性。表明子宫肌瘤的发生与胰岛素样生长因子系统密切相关。其机制可能是血清IGFBP-3水平降低，使游离的IGF-1水平升高，作用于子宫肌层组织通过自分泌或旁分泌方式或作为雌激素介质发挥其促进子宫肌瘤生长的作用。分子遗传学研究认为，同一子宫的多发性肌瘤很可能由不同的肌细胞在原位产生，而不是由一个突变的子宫肌细胞播散而致的，每一肌瘤是单克隆性的，同一子宫不同肌瘤来自不相同的细胞克隆，但尚未有从生长因子的角度探讨。本研究发现，多发性肌瘤与血清IGFBP-3水平呈负相关，这说明有活性的IGF-1水平越高，肌瘤越有多发的危险。子宫肌瘤患者经中药蒲归丸治疗1疗程(3个月)后，血清IGFBP-3水平明显升高，IGF-1水平下调，说明中医药的治疗可以调节IGFBP-3及IGF-1水平表达。因目前观察例数未达到指标数，未做统计学分析，尚需进一步观察。
本研究表明子宫肌瘤患者血清IGFBP-3水平明显低下，且与肌瘤个数呈负相关。由此推测，血清IGFBP-3水平的表达，可用于子宫肌瘤的临床协助诊断以及监测预后肌瘤的变化和药物疗效的判断。
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参考文献
1 李卫平，严携鸿.米非司酮对子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体和表皮生长因子受体的影响.中国实用妇科与产科杂志，2002，18(1):30-32.
2 汤春生，董建春.米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机制及其临床评价.中国实用妇科与产科杂志，2001，17(3):136-138.
3 高玉平.生长因子与子宫肌瘤.国外医学:妇产科分册，1999，2(26):84.
4 Giovannucci E，Pollak M，Platz EA，et al.A prospective study of plasma insulin-like growth factor-1and binding protein-3and risk of colˉorectal neoplasiain women.Cancer Epidemiol Biomarkers Pre，2000，9:345-349.
, http://www.100md.com
5 Burroughs KD，Dunn SE，Barrett JC，et al.1999Insulin-like growth facˉtor-1:a key regulator of human cancer risk?J Natl Cancer Inst，1999，91:579-581.
6 Strawn-EY，Novy-MJ.Insulin-line growth factor I promotes leiomyˉoma cell growth in vitro.Am-J-Obstet-Gynecol，1995，176(6):1837-1843.
7 林俊，张信美.子宫肌瘤的病因学研究进展.中国实用妇产科与产科杂志，2001，17(3):181-183.
8 史金凤，尹伶.子宫肌瘤病因及发生机理研究进展.实用妇产科杂志，2001，17(1):17-18.
, 百拇医药
9 Van-Dessal-HJ-HM，Chandras-ekher-YA，Yap-O-WS，et al.Saerum and follicularfluid levels of insulin-like growth factor I(IGF-Ⅰ)，IGF-Ⅱand IGF binding proteinⅠandⅢduring the normal men strualcycle.J Clin Endocrinol Metab，1996，81(3):1224-1231.
(收稿日期:2003-04-09
作者单位:1510080广州中山大学附属第一医院中医科
2511400广州番禺区新垦医院妇产科)
(编辑木 香), 百拇医药(赖慧红)
关键词 子宫肌瘤 IGFBP-3 IGF-1
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)01-0067-03
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有患者来源于2001年11月～2002年4月在中山大学附属第一医院中医妇科专科门诊及西医妇科住院部，子宫肌瘤实验组40例，平均年龄42.15岁;正常对照组30例，平均年龄34.27岁。(1)病例选择标准:①经临床诊断为子宫壁间肌瘤或浆膜下肌瘤;②年龄在30岁以上，50岁以下，未绝经，3个月内均未使用过任何性激素类的避孕药物(具);③子宫体未超过3个月妊娠大小，瘤体直径≤6cm，多发性肌瘤最大直径≤6cm;④对照组为健康体检者，无心、肝、肾、脑、妇科疾病史;(2)病例排除标准(包括禁忌证或剔除标准):①子宫体超过3个月妊娠大小，瘤体直径在6.1cm以上者;②年龄在30岁以下或50岁以上者，妊娠期或哺乳期妇女;③粘膜下子宫肌瘤患者，已绝经的子宫肌瘤患者及B超诊断合并有子宫腺肌症者;④有恶性肿瘤，心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，内分泌疾病如糖尿病、甲亢、垂体瘤、体格发育异常等及精神病患者。
, http://www.100md.com
1.2 方法 血清IGFBP-3、IGF-1的检测。
1.2.1 标本采集 受试者于月经周期第3～10天晨空腹采静脉血4ml(干燥管，不抗凝)，静置1h，3000 r/min离心，取上清液，血清置-20℃冰箱保存待测。
1.2.2 指标检测 IGFBP-3、IGF-1试剂盒采用美国DSL公司生产，酶标仪型号ELX800，购自美国BIO-TEK INSTRUMENTS公司。
1.2.3 检测方法 ELISA法(酶联免疫吸附法)，均严格按试剂盒说明操作，具体操作由我院实验室检验人员进行。
1.3 统计学方法 数据统一输入计算机，用SPSS10.0软件包统计和分析。所有结果用X±s表示，各样本均数比较采用t检验，各指标之间采用直线相关分析，P<0.05为差异有显著性。
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2 结果
实验组与对照组从年龄和病程上比较，经统计学处理，差异无显著性，但实验组与对照组同一年龄段差异有显著性(见表2);实验组与对照组比较，IGFBP-3、IGF-1的水平表达差异有显著性(见表1);实验组IGFBP-3的水平表达与肌瘤个数呈负相关(见表3)。 表1 实验组与对照组血清IGFBP-3、IGF-1的水平经较 (略) 表1可见，实验组血清IGFBP-3水平低于对照组，IGF-1水平高于对照组。经统计学处理，P<0.05，两组差异有显著性，表明子宫肌瘤患者血清IGFˉBP-3水平低于正常人。IGFBP-3水平降低，使血清中游离的IGF-1水平升高，促进子宫肌瘤的发病。 表2 同一年龄段实验组与对照组IGFBP-3、IGF-1的水平比较 (略) 表2可见，同一年龄段子宫肌瘤患者和正常人血清IGFBP-3、IGF-1水平，经ONE-WAY ANOVA统计分析，差异有显著性，P<0.05。表3 肌瘤个数与IGFBP-3、IGF-1的水平比较 (略) 表3可见，实验组血清IGFBP-3、IGF-1水平表达与肌瘤个数有相关性。肌瘤个数分3组:1个，2个，多个(≥3)。两者作直线回归分析，直线方程为:y=-438.305x+4282.057，P=0.01，说明血清IGFBP-3值与肌瘤个数呈负相关，即肌瘤个数越多，血清IGFBP-3浓度越低;其原因可能是血清IGFBP-3浓度越低，游离的IGF-1越多，作用在子宫平滑肌细胞的IGF-1浓度越高，导致肌瘤的多发。其确切的机制尚需进一步探讨。
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3 讨论
3.1 子宫肌瘤病因学的现代观点 目前研究提示至少有两个因素致使子宫肌瘤增长。其一是卵巢内分泌激素，包括雌激素与孕激素;主要是肌瘤局部雌、孕激素受体含量高，造成局部的“高雌、孕激素环境”，形成较多的雌、孕激素受体结合而增强激素的生物学效应，促使肌瘤增生。其二是生长因子，包括胰岛素样生长因子 [1] 、表皮生长因子 [2] 、转移生长因子和血小板衍化生长因子等，这些生长因子通过自分泌及旁分泌方式介导雌、孕激素的促有丝分裂作 用调节子宫肌瘤的生长。其中IGF-1及其受体均可由肌瘤组织所分泌，IGF-1作为雌激素或孕激素的介质促进子宫肌瘤的生长 [3] 。
3.2 胰岛素样生长因子(IGF)系统与子宫肌瘤的发病 人类的胰岛素样生长因子与胰岛素结构相似，对细胞的增殖、生长、分化和代谢有重要作用 [4] ，与肿瘤的发生密切相关 [5] 。近年大量研究表明，体内肝脏、子宫、卵巢、肌肉、骨骼等多数组织能自身合成IGF，它们在组织局部有其特异的自分泌或旁分泌调节系统。IGFs系统由IGF、IGF受体，IGF结合蛋白以及IGF结合蛋白的水解酶组成。(1)正常子宫肌层内IGFs系统:动物实验表明 [6] ，IGF-1可在雌激素的作用下促进平滑肌细胞的有丝分裂，介导平滑肌细胞的增生，IGFBP-3mRNA受雌激素作用而表达下降，提示IGFBP-3对IGF-1促进平滑肌细胞增生有抑制作用。国外Adesays报道正常周期的妇女血清中IGF-1无周期变化 [7] 。国内陈丹青报道正常妇女血清IGF-1水平在子宫内膜增生晚期及分泌期显著高于月经期，在增生晚期与体内雌激素的水平呈正相关关系，而血清IGFBP-3水平不受月经周期的影响 [8] 。(2)肌瘤组织IGFBP的表达和作用:在人类子宫肌瘤内已检测出IGFBP-3、4、5、2，4种在肌瘤组织中的表达量依次递减，IGFBP-1不出现在肌瘤组织中;IGFBP-3是存在子宫平滑肌细胞中最多的一种，且比正常子宫肌层明显增多;IGFBP-3的水平决定结合蛋白是否抑制或促进IGF-1诱导肌瘤的生长 [9] 。
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3.3 血清IGFBP-3、IGF-1水平与子宫肌瘤的关系 本研究显示，子宫肌瘤患者血清IGFBP-3水平明显低于正常对照组，且与肌瘤的个数呈负相关;而与肌瘤大小无相关性。表明子宫肌瘤的发生与胰岛素样生长因子系统密切相关。其机制可能是血清IGFBP-3水平降低，使游离的IGF-1水平升高，作用于子宫肌层组织通过自分泌或旁分泌方式或作为雌激素介质发挥其促进子宫肌瘤生长的作用。分子遗传学研究认为，同一子宫的多发性肌瘤很可能由不同的肌细胞在原位产生，而不是由一个突变的子宫肌细胞播散而致的，每一肌瘤是单克隆性的，同一子宫不同肌瘤来自不相同的细胞克隆，但尚未有从生长因子的角度探讨。本研究发现，多发性肌瘤与血清IGFBP-3水平呈负相关，这说明有活性的IGF-1水平越高，肌瘤越有多发的危险。子宫肌瘤患者经中药蒲归丸治疗1疗程(3个月)后，血清IGFBP-3水平明显升高，IGF-1水平下调，说明中医药的治疗可以调节IGFBP-3及IGF-1水平表达。因目前观察例数未达到指标数，未做统计学分析，尚需进一步观察。
本研究表明子宫肌瘤患者血清IGFBP-3水平明显低下，且与肌瘤个数呈负相关。由此推测，血清IGFBP-3水平的表达，可用于子宫肌瘤的临床协助诊断以及监测预后肌瘤的变化和药物疗效的判断。
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参考文献
1 李卫平，严携鸿.米非司酮对子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体和表皮生长因子受体的影响.中国实用妇科与产科杂志，2002，18(1):30-32.
2 汤春生，董建春.米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机制及其临床评价.中国实用妇科与产科杂志，2001，17(3):136-138.
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, http://www.100md.com
5 Burroughs KD，Dunn SE，Barrett JC，et al.1999Insulin-like growth facˉtor-1:a key regulator of human cancer risk?J Natl Cancer Inst，1999，91:579-581.
6 Strawn-EY，Novy-MJ.Insulin-line growth factor I promotes leiomyˉoma cell growth in vitro.Am-J-Obstet-Gynecol，1995，176(6):1837-1843.
7 林俊，张信美.子宫肌瘤的病因学研究进展.中国实用妇产科与产科杂志，2001，17(3):181-183.
8 史金凤，尹伶.子宫肌瘤病因及发生机理研究进展.实用妇产科杂志，2001，17(1):17-18.
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9 Van-Dessal-HJ-HM，Chandras-ekher-YA，Yap-O-WS，et al.Saerum and follicularfluid levels of insulin-like growth factor I(IGF-Ⅰ)，IGF-Ⅱand IGF binding proteinⅠandⅢduring the normal men strualcycle.J Clin Endocrinol Metab，1996，81(3):1224-1231.
(收稿日期:2003-04-09
作者单位:1510080广州中山大学附属第一医院中医科
2511400广州番禺区新垦医院妇产科)
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