平喘药物的临床应用进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1880-04
哮喘为可变及可逆的气道阻塞，是因支气管对抗原性或非抗原性刺激反应后引起的气道狭窄。虽然曾强调过气道平滑肌收缩是气道阻塞的主要发病机制，后逐步了解到气道壁水肿导致毛细血管通透性增加，血浆渗出物及气道分泌物阻塞管腔所起的作用，认为气道壁的炎症对致死性哮喘发作起着非常重要的作用。气道炎症是肥大细胞等炎症参与细胞释放各类炎症介质所便可解释为何用松弛支气管平滑肌的药物不一定能取得较好的疗效，而具有很强抗炎活性的皮质激素类药物的治疗效果较好。同时已重视从抗过敏、抗炎症介质等途径治疗哮喘。
按平喘药作用的环节及作用机制，现将糖皮质激素、支气管平滑肌松弛药、过敏介质释放抑制剂、过敏介质拮抗药、钙通道阻滞药这5类药物及其研究近况作一综述。
1 糖皮质激素类
, 百拇医药 糖皮质激素可以用于哮喘持续状态或重症患者使用其它药物无效时使用。目前认为，其平喘作用的机制包括:(1)抗炎及促进磷酯酶A 2 (PLA 2 )抑制蛋白macrocortin和lipomodulin的生成及释放，这两种蛋白能够抑制肥大细胞膜上PLA 2 活化，使花生四烯酸释放减少，从而抑制PGs及LTs生成，而ACTH、地塞米松、氢化可的松可引起macrocortin和lipomodulin的释放。(2)增加β 2 -受体数量，因而提高cAMP水平。(3)对膜脂质的影响，可增加肺磷脂酰胆碱生成，防止肺泡内表面因表面张力引发的吸附;影响胆固醇及脂肪酸生成，控制膜流动性和膜上酶的活性;并可直接嵌入磷脂双分子层，引起膜结构改变，导致膜离子通道阻断。(4)抑制炎症反应的作用，可减少急性炎症及迟发超敏反应的血细胞积聚，抑制过敏介质引起的炎症反应，降低毛细血管的通透性，减少渗出及粘膜水肿，可防止炎症引起的粘液分泌增加及其粘稠化。(5)免疫系统抑制作用，可抑制IL-2及淋巴活素生成，长期应用可抑制抗体产生，抑制过敏介质的蓄积和释放 [1，2] 。
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炎症在哮喘发病机制中起着非常重要的作用，而具有很强抗炎作用的糖皮质激素类药是临床控制哮喘最有效的平喘药，但口服这类药物的副作用突出。为此，力求从提高疗效、降低副作用等方面研究新药以及新剂型 [3～5] 。
例如倍氯米松(Beclomethasone)、布比奈德(Budesonide)气雾剂治疗哮喘，具有很强的局部抗炎作用，比地塞米松强500倍，自肺部吸收后，可迅速灭活，副反应小，长期应用对肾上腺皮质功能无明显抑制作用 [1，2] 。最近报道，氟替卡松(Fulticasone)的抗炎作用约为倍氯米松的2倍，吸入剂被吞咽后胃肠几乎不吸收;此药对垂体-肾上腺功能影响很小，在治疗剂量(1.5mg/d)使用1年的情况下，不影响患者体内可的松水平，并可用于儿童型哮喘而不影响生长发育和骨代谢 [4] 。
2 支气管平滑肌松弛药
, http://www.100md.com 2.1 β 2 受体激动药 与以往的非选择性或弱选择性拟肾上腺素类平喘药物(如肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素)不同，β 2 受体激动药可以特异地兴奋支气管平滑肌细胞膜上的β 2 -肾上腺素能受体。活化后的受体通过与G-蛋白、腺苷环化酶的偶联，可使细胞内的cAMP增加，然后再通过活化蛋白激酶系统和降低细胞内Ca 2+ 水平而使气管平滑肌松弛，气道阻力降低。同时，这类药物还能通过与肺组织肥大细胞表面β 2 受体的作用而抑制肥大细胞释放过敏介质，从而抑制肺组织过敏反应引起的组胺及慢反应物质(SRS-A)释放，有助于预防喘息的发作 [6～7] 。有报道β 2 受体激动剂可抑制IgE的生成，该作用可被β 1 -受体阻断药普奈洛尔所阻断。非诺特罗(Fenoterol)能抑制肺组织磷酯酶A 2 的活性，推想会抑制LTs的生成 [8] 。这类药物如沙丁胺醇(Salbutamol)、特布他林(Terbutaline)及奥西那林(Orˉciprenaline)等已用于支气管哮喘和喘息性气管炎的治疗。它们对心脏的不良作用比肾上腺素及异丙肾上腺素小，同时因其改变了儿茶酚胺特有的3，4位羟基，不为肠壁的硫酸酶和COMT代谢，口服有效 [9] 。后来研制的长效福莫特罗(Formoterol)、沙美特罗(salmeterol)具有比沙丁胺醇(Salbuˉtamol)更强的亲脂性，可有效控制慢性哮喘，无显著的副作用和耐受现象 [10] 。马布特罗(Mabuterol)为前体药物，在肺部可降解为有效的特布他林而发挥平喘作用 [5] 。
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尽管以上药物β 2 受体选择性较强，但在剂量大时仍可出现心动过速(β 1 受体作用)、手指震颤(骨骼肌β 2 受体作 用)和血钾下降等副作用。大剂量使用非诺特罗(Fenoterol)可能与哮喘病人病情加重和死亡率上升有关。长期应用β 2 激动剂可使支气管平滑肌β 2 受体数目减少，产生耐受性。另外，支气管平滑肌松弛作用可增加过敏原吸入量 [5] 。
2.2 甲基黄嘌呤 茶碱类已广泛用于治疗哮喘。一般认为其松弛支气管平滑肌的机制是抑制气道平滑肌及肺组织磷酸二酯酶(PDE)的活性，防止cAMP水解。但发现患者服用茶碱后，其血药浓度远低于体外抑制PDE所需浓度，而且PDE抑制程度与平滑肌松弛之间的相关性较弱。因此认为茶碱类松弛支气管平滑肌的作用可能促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，兴奋β 2 受体所致 [1] 。另外，腺苷能引起支气管收缩，而甲基黄嘌呤类衍生物可与腺苷竞争腺苷A 1 及A 2 受体，所需浓度较抑制PDE低20～100倍 [2，8] 。此类药物最常用的有:氨茶碱(Aminophylline)、二羟丙茶碱(Diprophylline)和胆茶碱(Dxtriphylline) [1] 。
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氨茶碱等具有一定的副作用。后来研制的多索茶碱(Doxofylline)、恩丙茶碱(Enprophyline)、扎普司特(Zaprinast)、维罗茶碱(Verofyline)、氟普茶碱(Flyfulline)、二羟丙茶碱(Diprophylline)及氟丙茶碱(Fluprofyllin)松弛支气管的作用较氨茶碱等强，且消化道及心血管副作用轻 [2，3，6] 。
2.3 抗胆碱药 乙酰胆碱可通过支气管平滑肌上M胆碱受体使支气管痉挛，并能够引起致敏的肥大细胞释放组胺，如预先用抗胆碱药阿托品处理，则能抑制以上反应 [1，2] 。但因阿托品对气道平滑肌选择性低，并使支气管分泌物粘度增加，而平喘效果不理想。
吸入异丙托溴铵(Ipratropine)、异丙东莨菪碱(Isopropyˉlscopolamine)可以抑制因刺激气道受体后引起的迷走神经反射，并抑制组胺及SRS-A引起的肺组织产生TXA 2 ，能显著增加第一秒钟最大呼气量，无明显不良反应。氧托溴铵(Oxitropine Bromide)较前者药效强，且作用时间较长。西替地尔(Cetiedil)是非阿托品类抗胆碱能药，能抑制PDE，增加
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cAMP [1～8] ，本类药物临床用于支气管哮喘和喘息型支气管炎。
3 过敏介质释放抑制药
IgE介导的过敏性哮喘，是因抗原与气道粘膜下肥大细胞上的IgE结合，导致肥大细胞释放大量过敏介质，如组胺、白三烯类(LTs)、血小板活化因子(RAF)、嗜伊红细胞趋化因子、中性白细胞趋化因子等。其中以LTs和PAF引起支气管收缩的活性最强。这些过敏介质又能引起支气管的炎症反应或活化其它的炎症参与细胞 [9，10] 。例如:PAF活化血小板参与哮喘发作 [11] 。而嗜伊红及中性白细胞的趋化引起的炎症亦可提高支气管的反应性 [12] 。另外，血小板、巨噬细胞还可以通过其细胞表面的IgE受体，直接参与过敏性哮喘 [13，14] 。而在迟发性哮喘发作中，组织敏感型T细胞可诱发肥大细胞释放5-HT，引起气道高反应性 [15] 。因此，抑制与哮喘发作有关的过敏、炎症介质的释放将可以防止或减轻哮喘的发作。
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3.1 酸性抗过敏药 这类药物有色甘酸钠(Sodium Croˉmoglicate，SCG)、曲帖诺(Traxanox)、曲尼司特(Tranilast)、氨来帖诺(Amlexanox)等，能抑制肥大细胞释放组胺及白三烯类过敏介质 [2，3] 。
SCG是这类药物的代表。在哮喘发作前给药能防止Ⅰ型变态反应和运动诱发所致哮喘，以及迟发型支气管痉挛。SCG通过稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放。SCG对人肺组织肥大细胞的保护作用最强。SCG能使肥大细胞内的78kD蛋白质磷酸化，关闭钙泵。因此，SCG能减少外部Ca 2+ 内流和抑制胞内储存的结合Ca 2+ 释放。SCG还可以抑制PDE活性，使细胞内cAMP水平升高，因此有人认为SCG引起的cAMP升高是增加膜稳定性、降低膜流动性从而抑制组胺等过敏介质释放的原因。但以后发现SCG抑制PDE所需浓度较抑制组胺释放高800倍，因此抑制PDE活性可能不是主要作用环节。另外，SCG能抑制迷走神经感觉纤觉末梢“C”纤维的兴奋传导，阻断不同化学和物理因素对支气管平滑肌上皮感受器的刺激，减轻因迷走神经反射引起的支气管痉挛，抑制非特异性的支气管高反应性 [1～3] 。
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3.2 碱性抗过敏药 酮替芬(Ketotifen)、曲尼司特(Traniˉlast)、氮斯汀(Azelastine)、奥莎米特(Oxatomide)、美喹他嗪(Mequitazine)及特非那定(Terfenadine)均属碱性抗过敏药。它们除能抑制肥大细胞释放组胺外，大多还具有直接拮抗组胺作用，部分具有拮抗LTs及PAF的作用 [2，8] 。
这类药物多具有高疏水性的置换基，能与肥大细胞膜磷脂的疏水区相互作用，降低膜流动性，稳定细胞膜，因而能够抑制在释放组胺反应初期的肥大细胞膜流动性增加的变化。这类药物不仅能够通过抑制细胞膜上的受体及离子通道的活化而抑制肥大细胞摄取外Ca 2+ ，还能够抑制IP 3 引起的细胞内贮存钙的释放，从而抑制释放组胺的启动信号———胞内Ca 2+ 的增加。另外，这类药物能够抑制组胺释放剂活化肥大细胞时所引起的cAMP减少和cGMP增加的环核苷酸水平的改变 [2，3] 。
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碱性抗过敏药物能够抑制LTs及PAF的生成，是由于抑制磷脂酸A 2 所致。而Ketotifen、Terfenadine和Mequitazine能够拮抗PAF所引起的血小板聚集和平滑肌收缩的作用，以及Terfenadine、Mequtiazine、Azelastine拮抗LTs的作用，则可能是通过对受体识别以后信息传递的影响而实现的 [2，3] 。
4 过敏介质拮抗药
如前所述，过敏介质可导致支气管平滑肌痉挛及气道炎症反应，与哮喘发作密切相关。因此，通过寻找这些介质受体或作用靶点的拮抗剂，将会提供一类有效的平喘药物。
4.1 白三烯(LTs)拮抗药 抗原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的IgE结合导致一系列的酶促反应，膜磷脂在PLTA 2 作用下释放出花生四烯酸，再在脂氧酶的作用下生成LTs，其中的LTC 4 、LTD 4 和LTE 4 统称慢反应物质。它们能引起支气管平滑肌收缩，其中LTD 4 的作用最强，比组胺强1000倍。LTs还能刺激支气管(SRS-A)粘液中糖蛋白的分泌增加 [2，8，9，16] 。
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LTD 4 、LTE 4 受体阻断剂FPL-55712为SCG的衍生物，具有选择性拮抗SRS-A的作用，它不仅能抑制脂氧酶活性，且能部分拮抗LTC 4 及LTD 4 引起的人支气管平滑肌收缩。Amlexanox能够抑制免疫刺激及LTD 4 引起的支气管平滑肌收缩，抑制IgE介导的肥大细胞释放组胺[2，8] 。KC-404、KZ-111、SK&F-88046以及BRL-19880等能够拮抗SRS-A或LTD 4 引起的支气管收缩 [2，3] 。
4.2 血小板活化因子(PAF)拮抗药 PAF是速发型变态反应中的重要过敏介质之一。IgE介导肥大细胞或嗜碱性粒 细胞释放PAF，PAF进而活化血小板，引起血小板聚集及释放5-HT等介质。PAF还能引起中性粒细胞的移动，细胞外倾及产生超氧阴离子，这些都与炎症反应有重要关系。同时，PAF直接能引起支气管收缩并且持续时间长、增加血管通透性，使气道分泌物中蛋白含量增加 [2，3，8] 。因此，PAF与哮喘发作关系密切。
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银杏中的有效成分银杏苦内酯BN52021、BN53063为目前最强的一种PAF拮抗剂;真菌代谢物提取的FR900452以及五味子提取的L-652-731等均可拮抗PAF诱发的支气管哮喘和持续性BHR(气道高反应性)。
海风藤酮(Kadsurenone)是从中草药海风藤中提出的一类天然产物，是PAF与受体特异结合的竞争性抑制药，能抑制PAF引起的血小板及中性粒细胞聚集。Amlexanox口服可抑制IgE或IgG 1 介导的大鼠过敏性哮喘，可减轻因LTD 4 和PAF引发的支气管平滑肌收缩 [2，3] 。
4.3 抗组胺药 组胺引起的支气管平滑肌收缩是由支气管平滑肌上H 1 受体介导的。抗组胺药物特非那啶(Terfenaˉdine)和阿司咪唑(息斯敏，Astemizole)具有大部分H 1 受体阻断作用和一定平喘疗效。但因组胺收缩气道平滑肌的活性远不如LTs及PAF强，抗组胺药对过敏性哮喘的疗效并不理想。
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尽管过敏介质生成抑制药和拮抗药可用于治疗支气管哮喘，但因LTs及PAF的生理作用及意义尚未完全了解，临床应用中应注意副作用。另外，由于过敏反应可释放多种介质，因此如以一种介质拮抗药治疗哮喘则效果可能不理想。
5 钙通道阻滞药
Ca 2+ 进入胞浆可引起平滑肌收缩，而阻止Ca 2+ 内流则可抑制过敏性支气管痉挛。另外，肥大细胞内钙增加，可导致过敏介质的释放。因此，钙通道阻滞药也被考虑通过阻止Ca 2+ 内流而用于支气管哮喘治疗。
根据报道，硝苯地平(Nifedipine)、尼卡地平(Nicardipˉine)、非洛地平(Flunaridine)、维拉帕米(Verapamil)和地尔硫(Diltiazem)能有效抑制抗原或运动诱发的哮喘。而维拉帕米、苄普地尔、硝苯地平、地尔硫等对抑制组胺从肥大细胞释放及SRS-A从肺组织中释放而发挥平喘作用。以上药物的抗过敏作用所需剂量大于防治心血管病的剂量。因此，钙通道阻滞药要成为理想的平喘药，必需改进成为对肥大细胞等靶细胞具有高度亲和力的药物 [2，3] 。近年来开发的一些控释药。缓释剂及长效钙通道阻滞药，如非洛地平、氨氯地平、艾克地平、巴尼地平等，因能保持稳态血药浓度，控制夜间支气管痉挛和服用次数少等优点，目前临床上已普遍应用。
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除了上述的糖皮质激素、支气管松弛药、过敏介质释放抑制药、过敏介质拮抗药和钙通道阻滞药外，目前还在以下几个方面寻找平喘药物 [4] :(1)直接升高平滑肌细胞的cAMP并同时具有抑制炎症细胞活性的支气管扩张药，如血管活性肠肽(VIP)、前列腺素E类及PDE选择性抑制药。(2)K + 通道激动药。K + 通道的开放可使支气管平滑肌松弛和抑制粘液分泌，克罗卡林(Cromakalim)和莱马卡林(Lemakalim)可选择性地松弛人支气管平滑肌和对抗一些致支气管平滑肌痉挛的物质。(3)其它类药物，如各类炎症介质生成酶的抑制药，包括对PLA 2 的作用的Lipocortin、对5-脂氧酶有作用的MK-886;神经原炎症反应抑制药;免疫调节药;细胞吸附阻滞药;IgE抑制药等。
参考文献
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14 Tonnel A B.In:Kay A B.ed.Allergy and inflammation.1st ed.Lonˉdon:Academic Press INC LTD，1997，139-147.
15 Askonase P W.In:Kay A B.ed.Allergy and inflammation.1st ed.Lonˉdon:Academic Press INC LTD，1997，53-67.
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作者单位:425006湖南永州职业技术学院医学院
(编 辑 子萱), http://www.100md.com(何月光)
哮喘为可变及可逆的气道阻塞，是因支气管对抗原性或非抗原性刺激反应后引起的气道狭窄。虽然曾强调过气道平滑肌收缩是气道阻塞的主要发病机制，后逐步了解到气道壁水肿导致毛细血管通透性增加，血浆渗出物及气道分泌物阻塞管腔所起的作用，认为气道壁的炎症对致死性哮喘发作起着非常重要的作用。气道炎症是肥大细胞等炎症参与细胞释放各类炎症介质所便可解释为何用松弛支气管平滑肌的药物不一定能取得较好的疗效，而具有很强抗炎活性的皮质激素类药物的治疗效果较好。同时已重视从抗过敏、抗炎症介质等途径治疗哮喘。
按平喘药作用的环节及作用机制，现将糖皮质激素、支气管平滑肌松弛药、过敏介质释放抑制剂、过敏介质拮抗药、钙通道阻滞药这5类药物及其研究近况作一综述。
1 糖皮质激素类
, 百拇医药 糖皮质激素可以用于哮喘持续状态或重症患者使用其它药物无效时使用。目前认为，其平喘作用的机制包括:(1)抗炎及促进磷酯酶A 2 (PLA 2 )抑制蛋白macrocortin和lipomodulin的生成及释放，这两种蛋白能够抑制肥大细胞膜上PLA 2 活化，使花生四烯酸释放减少，从而抑制PGs及LTs生成，而ACTH、地塞米松、氢化可的松可引起macrocortin和lipomodulin的释放。(2)增加β 2 -受体数量，因而提高cAMP水平。(3)对膜脂质的影响，可增加肺磷脂酰胆碱生成，防止肺泡内表面因表面张力引发的吸附;影响胆固醇及脂肪酸生成，控制膜流动性和膜上酶的活性;并可直接嵌入磷脂双分子层，引起膜结构改变，导致膜离子通道阻断。(4)抑制炎症反应的作用，可减少急性炎症及迟发超敏反应的血细胞积聚，抑制过敏介质引起的炎症反应，降低毛细血管的通透性，减少渗出及粘膜水肿，可防止炎症引起的粘液分泌增加及其粘稠化。(5)免疫系统抑制作用，可抑制IL-2及淋巴活素生成，长期应用可抑制抗体产生，抑制过敏介质的蓄积和释放 [1，2] 。
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炎症在哮喘发病机制中起着非常重要的作用，而具有很强抗炎作用的糖皮质激素类药是临床控制哮喘最有效的平喘药，但口服这类药物的副作用突出。为此，力求从提高疗效、降低副作用等方面研究新药以及新剂型 [3～5] 。
例如倍氯米松(Beclomethasone)、布比奈德(Budesonide)气雾剂治疗哮喘，具有很强的局部抗炎作用，比地塞米松强500倍，自肺部吸收后，可迅速灭活，副反应小，长期应用对肾上腺皮质功能无明显抑制作用 [1，2] 。最近报道，氟替卡松(Fulticasone)的抗炎作用约为倍氯米松的2倍，吸入剂被吞咽后胃肠几乎不吸收;此药对垂体-肾上腺功能影响很小，在治疗剂量(1.5mg/d)使用1年的情况下，不影响患者体内可的松水平，并可用于儿童型哮喘而不影响生长发育和骨代谢 [4] 。
2 支气管平滑肌松弛药
, http://www.100md.com 2.1 β 2 受体激动药 与以往的非选择性或弱选择性拟肾上腺素类平喘药物(如肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素)不同，β 2 受体激动药可以特异地兴奋支气管平滑肌细胞膜上的β 2 -肾上腺素能受体。活化后的受体通过与G-蛋白、腺苷环化酶的偶联，可使细胞内的cAMP增加，然后再通过活化蛋白激酶系统和降低细胞内Ca 2+ 水平而使气管平滑肌松弛，气道阻力降低。同时，这类药物还能通过与肺组织肥大细胞表面β 2 受体的作用而抑制肥大细胞释放过敏介质，从而抑制肺组织过敏反应引起的组胺及慢反应物质(SRS-A)释放，有助于预防喘息的发作 [6～7] 。有报道β 2 受体激动剂可抑制IgE的生成，该作用可被β 1 -受体阻断药普奈洛尔所阻断。非诺特罗(Fenoterol)能抑制肺组织磷酯酶A 2 的活性，推想会抑制LTs的生成 [8] 。这类药物如沙丁胺醇(Salbutamol)、特布他林(Terbutaline)及奥西那林(Orˉciprenaline)等已用于支气管哮喘和喘息性气管炎的治疗。它们对心脏的不良作用比肾上腺素及异丙肾上腺素小，同时因其改变了儿茶酚胺特有的3，4位羟基，不为肠壁的硫酸酶和COMT代谢，口服有效 [9] 。后来研制的长效福莫特罗(Formoterol)、沙美特罗(salmeterol)具有比沙丁胺醇(Salbuˉtamol)更强的亲脂性，可有效控制慢性哮喘，无显著的副作用和耐受现象 [10] 。马布特罗(Mabuterol)为前体药物，在肺部可降解为有效的特布他林而发挥平喘作用 [5] 。
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尽管以上药物β 2 受体选择性较强，但在剂量大时仍可出现心动过速(β 1 受体作用)、手指震颤(骨骼肌β 2 受体作 用)和血钾下降等副作用。大剂量使用非诺特罗(Fenoterol)可能与哮喘病人病情加重和死亡率上升有关。长期应用β 2 激动剂可使支气管平滑肌β 2 受体数目减少，产生耐受性。另外，支气管平滑肌松弛作用可增加过敏原吸入量 [5] 。
2.2 甲基黄嘌呤 茶碱类已广泛用于治疗哮喘。一般认为其松弛支气管平滑肌的机制是抑制气道平滑肌及肺组织磷酸二酯酶(PDE)的活性，防止cAMP水解。但发现患者服用茶碱后，其血药浓度远低于体外抑制PDE所需浓度，而且PDE抑制程度与平滑肌松弛之间的相关性较弱。因此认为茶碱类松弛支气管平滑肌的作用可能促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，兴奋β 2 受体所致 [1] 。另外，腺苷能引起支气管收缩，而甲基黄嘌呤类衍生物可与腺苷竞争腺苷A 1 及A 2 受体，所需浓度较抑制PDE低20～100倍 [2，8] 。此类药物最常用的有:氨茶碱(Aminophylline)、二羟丙茶碱(Diprophylline)和胆茶碱(Dxtriphylline) [1] 。
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氨茶碱等具有一定的副作用。后来研制的多索茶碱(Doxofylline)、恩丙茶碱(Enprophyline)、扎普司特(Zaprinast)、维罗茶碱(Verofyline)、氟普茶碱(Flyfulline)、二羟丙茶碱(Diprophylline)及氟丙茶碱(Fluprofyllin)松弛支气管的作用较氨茶碱等强，且消化道及心血管副作用轻 [2，3，6] 。
2.3 抗胆碱药 乙酰胆碱可通过支气管平滑肌上M胆碱受体使支气管痉挛，并能够引起致敏的肥大细胞释放组胺，如预先用抗胆碱药阿托品处理，则能抑制以上反应 [1，2] 。但因阿托品对气道平滑肌选择性低，并使支气管分泌物粘度增加，而平喘效果不理想。
吸入异丙托溴铵(Ipratropine)、异丙东莨菪碱(Isopropyˉlscopolamine)可以抑制因刺激气道受体后引起的迷走神经反射，并抑制组胺及SRS-A引起的肺组织产生TXA 2 ，能显著增加第一秒钟最大呼气量，无明显不良反应。氧托溴铵(Oxitropine Bromide)较前者药效强，且作用时间较长。西替地尔(Cetiedil)是非阿托品类抗胆碱能药，能抑制PDE，增加
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cAMP [1～8] ，本类药物临床用于支气管哮喘和喘息型支气管炎。
3 过敏介质释放抑制药
IgE介导的过敏性哮喘，是因抗原与气道粘膜下肥大细胞上的IgE结合，导致肥大细胞释放大量过敏介质，如组胺、白三烯类(LTs)、血小板活化因子(RAF)、嗜伊红细胞趋化因子、中性白细胞趋化因子等。其中以LTs和PAF引起支气管收缩的活性最强。这些过敏介质又能引起支气管的炎症反应或活化其它的炎症参与细胞 [9，10] 。例如:PAF活化血小板参与哮喘发作 [11] 。而嗜伊红及中性白细胞的趋化引起的炎症亦可提高支气管的反应性 [12] 。另外，血小板、巨噬细胞还可以通过其细胞表面的IgE受体，直接参与过敏性哮喘 [13，14] 。而在迟发性哮喘发作中，组织敏感型T细胞可诱发肥大细胞释放5-HT，引起气道高反应性 [15] 。因此，抑制与哮喘发作有关的过敏、炎症介质的释放将可以防止或减轻哮喘的发作。
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3.1 酸性抗过敏药 这类药物有色甘酸钠(Sodium Croˉmoglicate，SCG)、曲帖诺(Traxanox)、曲尼司特(Tranilast)、氨来帖诺(Amlexanox)等，能抑制肥大细胞释放组胺及白三烯类过敏介质 [2，3] 。
SCG是这类药物的代表。在哮喘发作前给药能防止Ⅰ型变态反应和运动诱发所致哮喘，以及迟发型支气管痉挛。SCG通过稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放。SCG对人肺组织肥大细胞的保护作用最强。SCG能使肥大细胞内的78kD蛋白质磷酸化，关闭钙泵。因此，SCG能减少外部Ca 2+ 内流和抑制胞内储存的结合Ca 2+ 释放。SCG还可以抑制PDE活性，使细胞内cAMP水平升高，因此有人认为SCG引起的cAMP升高是增加膜稳定性、降低膜流动性从而抑制组胺等过敏介质释放的原因。但以后发现SCG抑制PDE所需浓度较抑制组胺释放高800倍，因此抑制PDE活性可能不是主要作用环节。另外，SCG能抑制迷走神经感觉纤觉末梢“C”纤维的兴奋传导，阻断不同化学和物理因素对支气管平滑肌上皮感受器的刺激，减轻因迷走神经反射引起的支气管痉挛，抑制非特异性的支气管高反应性 [1～3] 。
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3.2 碱性抗过敏药 酮替芬(Ketotifen)、曲尼司特(Traniˉlast)、氮斯汀(Azelastine)、奥莎米特(Oxatomide)、美喹他嗪(Mequitazine)及特非那定(Terfenadine)均属碱性抗过敏药。它们除能抑制肥大细胞释放组胺外，大多还具有直接拮抗组胺作用，部分具有拮抗LTs及PAF的作用 [2，8] 。
这类药物多具有高疏水性的置换基，能与肥大细胞膜磷脂的疏水区相互作用，降低膜流动性，稳定细胞膜，因而能够抑制在释放组胺反应初期的肥大细胞膜流动性增加的变化。这类药物不仅能够通过抑制细胞膜上的受体及离子通道的活化而抑制肥大细胞摄取外Ca 2+ ，还能够抑制IP 3 引起的细胞内贮存钙的释放，从而抑制释放组胺的启动信号———胞内Ca 2+ 的增加。另外，这类药物能够抑制组胺释放剂活化肥大细胞时所引起的cAMP减少和cGMP增加的环核苷酸水平的改变 [2，3] 。
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碱性抗过敏药物能够抑制LTs及PAF的生成，是由于抑制磷脂酸A 2 所致。而Ketotifen、Terfenadine和Mequitazine能够拮抗PAF所引起的血小板聚集和平滑肌收缩的作用，以及Terfenadine、Mequtiazine、Azelastine拮抗LTs的作用，则可能是通过对受体识别以后信息传递的影响而实现的 [2，3] 。
4 过敏介质拮抗药
如前所述，过敏介质可导致支气管平滑肌痉挛及气道炎症反应，与哮喘发作密切相关。因此，通过寻找这些介质受体或作用靶点的拮抗剂，将会提供一类有效的平喘药物。
4.1 白三烯(LTs)拮抗药 抗原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的IgE结合导致一系列的酶促反应，膜磷脂在PLTA 2 作用下释放出花生四烯酸，再在脂氧酶的作用下生成LTs，其中的LTC 4 、LTD 4 和LTE 4 统称慢反应物质。它们能引起支气管平滑肌收缩，其中LTD 4 的作用最强，比组胺强1000倍。LTs还能刺激支气管(SRS-A)粘液中糖蛋白的分泌增加 [2，8，9，16] 。
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LTD 4 、LTE 4 受体阻断剂FPL-55712为SCG的衍生物，具有选择性拮抗SRS-A的作用，它不仅能抑制脂氧酶活性，且能部分拮抗LTC 4 及LTD 4 引起的人支气管平滑肌收缩。Amlexanox能够抑制免疫刺激及LTD 4 引起的支气管平滑肌收缩，抑制IgE介导的肥大细胞释放组胺[2，8] 。KC-404、KZ-111、SK&F-88046以及BRL-19880等能够拮抗SRS-A或LTD 4 引起的支气管收缩 [2，3] 。
4.2 血小板活化因子(PAF)拮抗药 PAF是速发型变态反应中的重要过敏介质之一。IgE介导肥大细胞或嗜碱性粒 细胞释放PAF，PAF进而活化血小板，引起血小板聚集及释放5-HT等介质。PAF还能引起中性粒细胞的移动，细胞外倾及产生超氧阴离子，这些都与炎症反应有重要关系。同时，PAF直接能引起支气管收缩并且持续时间长、增加血管通透性，使气道分泌物中蛋白含量增加 [2，3，8] 。因此，PAF与哮喘发作关系密切。
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银杏中的有效成分银杏苦内酯BN52021、BN53063为目前最强的一种PAF拮抗剂;真菌代谢物提取的FR900452以及五味子提取的L-652-731等均可拮抗PAF诱发的支气管哮喘和持续性BHR(气道高反应性)。
海风藤酮(Kadsurenone)是从中草药海风藤中提出的一类天然产物，是PAF与受体特异结合的竞争性抑制药，能抑制PAF引起的血小板及中性粒细胞聚集。Amlexanox口服可抑制IgE或IgG 1 介导的大鼠过敏性哮喘，可减轻因LTD 4 和PAF引发的支气管平滑肌收缩 [2，3] 。
4.3 抗组胺药 组胺引起的支气管平滑肌收缩是由支气管平滑肌上H 1 受体介导的。抗组胺药物特非那啶(Terfenaˉdine)和阿司咪唑(息斯敏，Astemizole)具有大部分H 1 受体阻断作用和一定平喘疗效。但因组胺收缩气道平滑肌的活性远不如LTs及PAF强，抗组胺药对过敏性哮喘的疗效并不理想。
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尽管过敏介质生成抑制药和拮抗药可用于治疗支气管哮喘，但因LTs及PAF的生理作用及意义尚未完全了解，临床应用中应注意副作用。另外，由于过敏反应可释放多种介质，因此如以一种介质拮抗药治疗哮喘则效果可能不理想。
5 钙通道阻滞药
Ca 2+ 进入胞浆可引起平滑肌收缩，而阻止Ca 2+ 内流则可抑制过敏性支气管痉挛。另外，肥大细胞内钙增加，可导致过敏介质的释放。因此，钙通道阻滞药也被考虑通过阻止Ca 2+ 内流而用于支气管哮喘治疗。
根据报道，硝苯地平(Nifedipine)、尼卡地平(Nicardipˉine)、非洛地平(Flunaridine)、维拉帕米(Verapamil)和地尔硫(Diltiazem)能有效抑制抗原或运动诱发的哮喘。而维拉帕米、苄普地尔、硝苯地平、地尔硫等对抑制组胺从肥大细胞释放及SRS-A从肺组织中释放而发挥平喘作用。以上药物的抗过敏作用所需剂量大于防治心血管病的剂量。因此，钙通道阻滞药要成为理想的平喘药，必需改进成为对肥大细胞等靶细胞具有高度亲和力的药物 [2，3] 。近年来开发的一些控释药。缓释剂及长效钙通道阻滞药，如非洛地平、氨氯地平、艾克地平、巴尼地平等，因能保持稳态血药浓度，控制夜间支气管痉挛和服用次数少等优点，目前临床上已普遍应用。
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除了上述的糖皮质激素、支气管松弛药、过敏介质释放抑制药、过敏介质拮抗药和钙通道阻滞药外，目前还在以下几个方面寻找平喘药物 [4] :(1)直接升高平滑肌细胞的cAMP并同时具有抑制炎症细胞活性的支气管扩张药，如血管活性肠肽(VIP)、前列腺素E类及PDE选择性抑制药。(2)K + 通道激动药。K + 通道的开放可使支气管平滑肌松弛和抑制粘液分泌，克罗卡林(Cromakalim)和莱马卡林(Lemakalim)可选择性地松弛人支气管平滑肌和对抗一些致支气管平滑肌痉挛的物质。(3)其它类药物，如各类炎症介质生成酶的抑制药，包括对PLA 2 的作用的Lipocortin、对5-脂氧酶有作用的MK-886;神经原炎症反应抑制药;免疫调节药;细胞吸附阻滞药;IgE抑制药等。
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作者单位:425006湖南永州职业技术学院医学院
(编 辑 子萱), http://www.100md.com(何月光)