大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌产ESBLs的临床研究及防治对策
【摘要】 目的 分析临床大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs的危险因素，并加以控制。方法 前瞻性监测产ESBLs菌的情况，并对感染者进行临床调查。结果 产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐药率头孢噻肟钠为98.08%和95.74%，阿莫西林+棒酸为73.08%和97.87%，产ESBLs菌感染者头孢第三代的使用率(70.21%)显著高于非产ESBLs菌感染者(39.47%)(P<0.05);第三代头孢的大量使用诱导ESBLs的产生。通过加强抗感染药物的使用管理ESBLs检出率开始下降。结论 严重的基础病、高龄、机体免疫力低下，长期住院者是ESBLs菌感染的易感宿主，皮质激素、化疗及介入性疗法是ESBLs感染的高危因素。滥用抗感染药是产生ESBLs的重要因素，合理使用抗感染药是防止ESBLs产生的主要措施。
关键词 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 超广谱β-内酰胺酶 抗生素应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)03-0206-03
, http://www.100md.com
Survey on the ESBL producing strains of K.pneumoniae
and E.coli.and improve its countermove
Guo Lizhen，Jiang Jianqing，Yang Yuexia，et al.
The First Hospital Long Yang，Fujian364000.
【Abstract】 Objective To study the risk factors on ESBL producing strains of K.pneumoniae and E.coli.Methods Aprospective survey on ESBL producing strainsof K.pneumoniae and E.coli for a36-month period.Results The resistance rates ofE.coli were:98.08%for CTX，73.08%for AMC.The resistance rates of K.pneuˉmonialwere;95.74%for CTX，97.87%for AMC.The use rate of third generation cephalosporins was much higher than those of ESBLs nonproducing strains(P<0.05).It induce ESBLs that3rd generation cephalosporins were used extensive.After strenghtening the antibiotic controls，ESBLs detection rate has gone down.Conclusion The factors of infection of ESBL-producing strains were the severity diseases，cellular immunological condition，improper medical manipulations.To prevent ESBL-producing strains，reasonable antibiotics usage may be the effective measure.
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Key words K.pneumoniae E.coli ESBLs antibiotics usage
超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumβ-lactamases，ESBLs)由质粒介导，可在菌株间转移和传播，产ESBLs菌株不但对β-内酰胺类抗生素耐药，也对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物耐药 [1] ，给临床抗感染治疗带来很大困难。我们通过前瞻性监测大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs的情况，对产ESBLs菌感染者进行临床调查，着重对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs与抗菌药物使用间的关系进行分析研究，提醒临床医生注意合理使用抗感染药物，防止ESBLs的产生与传播。
1 材料与方法
1999～2001年我院住院病人送检的标本，培养出大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌进行产ESBLs的检测，通过查阅病历记录及实验室检查结果，详细记录调查表，统计产ESBLs和非产ESBLs菌感染者抗感染药的使用。细菌培养鉴定用梅里埃Vitek-32细菌分析仪，药敏用GNS-506卡，由梅里埃公司提供。
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2 结果
2.1 一般概况 1999年和2000年产ESBLs菌感染者56例次，排除院外感染，流行病学调查42例，住院48例次。42 例ESBLs阳性患者中，大肠埃希菌感染17例，肺炎克雷伯菌感染20例，大肠埃希菌伴肺炎克雷伯菌感染5例。42例中男35例，女7例，年龄52.70±22.01岁，60岁以上占47.62%，住院102.9±94.34天。调查非产ESBLs菌感染者38例(大肠埃希菌感染17例，肺炎克雷伯菌感染19例，大肠埃希菌伴肺炎克雷伯菌感染2例)，男18例，女20例，年龄46.46±23.77岁，60岁以上占34.21%，住院42.66±46.07天。产ESBLs菌感染者的住院天数显著多于非产ESBLs菌感染者(P<0.01)。
2.2 致病菌与药敏概况 42例共检出产ESBLs的肺炎克雷伯菌43株，大肠埃希菌43株，标本主要来源于痰占74.42%，其次是脓性分泌物占15.12%;同时检出铜绿假单胞菌37株，阴沟肠杆菌8株，真菌35株，其它菌55株。我院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，ESBLs检出率2000年比1999年显著上升，2001年开始下降，详见表1。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBLs产生株和非ESBLs产生株对亚胺培南均高度敏感，ESBLs产生株对抗菌药物的耐药率显著高于非ESBLs产生株(P<0.01)。ESBLs产生株无论是肺炎克雷伯菌还是大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素都高度耐药，对第三代头孢菌素头孢噻肟钠耐药率分别为95.74%和98.08%，对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类的交叉耐药率为65.78%～96.67%，具体见表2。
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表1 1999～2001年产ESBLs菌的检出率
表2 产ESBLs菌与非产ESBLs菌的耐药率
2.3 抗感染药使用情况 42例产ESBLs菌感染者，整个住院期间使用最多抗感染药达24种，最少3种，平均10.9±5.1种;二联用药占71.43%，三联用药占28.57%。产ESˉBLs菌感染者第三代头孢菌素的使用频数(DDDs)占所有抗感染药物的27.61%。ESBLs分离前2周使用第三代头孢菌素占70.21%。前2周未采用第三代头孢的患者大多使用特灭菌、美洛西林、阿乐欣或特美汀，其中8例2周内使用2种第三代头孢菌素，占19.05%;鉴定ESBLs阳性后两周选用第三代头孢菌素的占47.62%，其中7例还选用2种第三代头孢菌素;使用加酶复合制剂的占36.17%、喹诺酮类占17.02%，广谱青霉素占19.15%。非产ESBLs菌感染者细菌分离前2周使用第三代头孢菌素占39.47%，且有6例第三代头孢菌素刚开始用1天。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离前2周使用第三代头孢菌素产ESBLs菌感染者显著高于非产ESBLs菌感染者(P<0.05)。
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3 讨论
3.1 ESBLs的易感因素 Pena等 [2] 在一次ICU ESBLs-Kp暴发期间对所有ICU患者粪便中致病菌作了调查，认为在ESBLs-Kp流行的环境中，利于交叉感染的一些操作如尿道插管、机械通气等，与感染最为相关，且在住院过程中危险性增加。本研究中产ESBLs菌感染者高龄多、住院期显著长于非产ESBLs菌感染者;产ESBLs菌感染者大多有严重的原发病，脑卒中瘫痪、肿瘤、慢性下呼吸道疾病在本组中占59.52%，下呼吸道感染者都有吸氧及雾化吸入治疗，2 例使用呼吸机，1例气管插管;泌尿道感染者都有导尿史，使用皮质激素者占54.76%。高龄、机体免疫力低下、长期住院患者是ESBLs菌感染的易感宿主，皮质激素、化疗、介入性疗法是ESBLs感染的高危因素。
3.2 细菌产ESBLs与抗感染药物使用的关系 研究表明 [3] 产ESBLs的肺炎克雷伯菌菌血症者，1/3在菌血症发生前2周用第三代头孢菌素治疗;无ESBLs的肺炎克雷伯菌菌血症者，仅3%2周前接受第三代头孢菌素治疗。本研究中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离前2周使用第三代头孢菌素，产ESBLs菌感染者显著高于非产ESBLs菌感染者，第三代头孢的大量使用诱导了ESBLs的产生。感染前14天内病人接受第三代头孢菌素治疗是ESBLs阳性菌感染的重要因素。据报道 [4] 铜绿假单胞菌可产生B类和D类ESBLs，本组检出37株铜绿假单胞菌6株呈多重耐药，估计也产生ESBLs。我院对此未作监测，应引起注意。
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3.3 产ESBLs菌感染者的治疗 目前所有文献报道碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)对ESBLs最有效，可作为首选药物，本实验中药敏结果也证实这一点。其次头孢菌素类抗生素(头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦)对ESBLs也有一定作用。但本组头孢西丁耐药率为100.0%，可能与Ampc酶有关。由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产生的ESBLs大多是由TEM-1、TEM-2和SHV-1点突变而来，称A类ESBLs，能水解第三代头孢，即使个别菌株体外试验敏感，但体内疗效不佳。对确认的ESBLs菌株感染，即使药敏对第三代头孢菌素敏感，也不可使用。本组有20例检出ESBLs后选用第三代头孢抗感染，效果不好。
从表2中可以看出阿莫西林+棒酸(AMC)的耐药率为73.08%和97.87%，与文献 [1] 报道相近，可能与产酶量有关。该类酶可被三唑巴坦所抑制，但舒巴坦、克拉维酸不能抑制。本组产ESBLs细菌对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类的交叉耐药率为65.78%～96.67%，临床再使用意义不大。目前碳青霉烯类抗生素已成为治疗产ESBLs菌感染的最后一道防线。
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本组产ESBLs菌感染者住院期长，整个住院期使用抗感染药种类多，最多达24种，超过10种的有23例(54.76%)。随着抗感染药使用种类增多，真菌感染的危险性增加，过多的联合用药或更换多种抗感染药，特别是广谱抗生素易引起菌群失调，导致真菌二重感染 [5] ;本组联用抗真菌药21例(50%)，培养出真菌35株，应引起足够的重视。
3.4 预防与控制 ESBLs产生耐药性大多是在接触抗生素后获得，并通过耐药基因转移而播散，也可通过基因表达而传至下一代。它能通过整合作用在细菌中播散，因而易造成暴发感染。即使感染控制后，携带ESBLs基因的耐药质粒仍可以在很长一段时间内继续存在，成为再次暴发的危险因素。本组有6例感染症状控制一段时间后，当免疫力下降时又出现症状，经培养又是产ESBLs菌。由于抗生素具有明显的选择性压力，合理应用抗生素则是对抗多重耐药菌的重要手段。根据药敏结果和疾病的发展规律调整、使用抗感染药，对ESBLs菌进行密切监测，对检出产ESˉBLs菌感染的患者提请临床加强消毒隔离，防止交叉感染。严重的基础病、高龄、机体免疫力低下、长期住院者是ESˉBLs菌感染的易感宿主，皮质激素、化疗及介入性疗法是ESBLs感染的高危因素。滥用抗感染药是产生ESBLs的重要因素，合理使用抗感染药是防止ESBLs产生的主要措施。我院通过加强抗感染药物的使用管理及对ESBLs菌感染者加强消毒隔离，2001年在大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌检出率上升的情况下，ESBLs的阳性率却下降;而且真菌的检出率也明显下降，也证明了这些措施的有效性。
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参考文献
1 王志军，倪语星.肠杆菌科细菌超广谱β-内酰胺酶的检测.上海医学检验杂志，2000，15(2):101-103.
2 Pena C，Pujol M，Ricart A，et al.Risk factors for faecal carriage of Klebˉsiella pneumoniae producing extended spectrumβ-lactamases(SEBL-KP)in the intensine care unit(J).J Hosp Infect，1997，35:9.
3 Saurina G，Quale JM.Antimicrobial resistance in enterobacteriaceae in Brooklyn，NY:epidemiolgy and relation to anbiotic usage Patterns J Anˉtimicrob Chemother，2000，45:895-898.
4 孙长贵，陈汉美.超广谱β-内酰胺酶研究进展.国外医药·抗生素分册，2000，21(3):111-114.
5 郭丽珍，林月霞，方晓霞.43例院内真菌感染者抗感染药物使用分析.福建医药，2001，23(4):119-120.
(收稿日期:2003-01-07)
作者单位:364000福建省龙岩市第一医院
(编辑梅 燕), 百拇医药(郭丽珍 蒋建清 杨月霞 陈维媚 林月霞)
关键词 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 超广谱β-内酰胺酶 抗生素应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)03-0206-03
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Survey on the ESBL producing strains of K.pneumoniae
and E.coli.and improve its countermove
Guo Lizhen，Jiang Jianqing，Yang Yuexia，et al.
The First Hospital Long Yang，Fujian364000.
【Abstract】 Objective To study the risk factors on ESBL producing strains of K.pneumoniae and E.coli.Methods Aprospective survey on ESBL producing strainsof K.pneumoniae and E.coli for a36-month period.Results The resistance rates ofE.coli were:98.08%for CTX，73.08%for AMC.The resistance rates of K.pneuˉmonialwere;95.74%for CTX，97.87%for AMC.The use rate of third generation cephalosporins was much higher than those of ESBLs nonproducing strains(P<0.05).It induce ESBLs that3rd generation cephalosporins were used extensive.After strenghtening the antibiotic controls，ESBLs detection rate has gone down.Conclusion The factors of infection of ESBL-producing strains were the severity diseases，cellular immunological condition，improper medical manipulations.To prevent ESBL-producing strains，reasonable antibiotics usage may be the effective measure.
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Key words K.pneumoniae E.coli ESBLs antibiotics usage
超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumβ-lactamases，ESBLs)由质粒介导，可在菌株间转移和传播，产ESBLs菌株不但对β-内酰胺类抗生素耐药，也对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物耐药 [1] ，给临床抗感染治疗带来很大困难。我们通过前瞻性监测大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs的情况，对产ESBLs菌感染者进行临床调查，着重对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs与抗菌药物使用间的关系进行分析研究，提醒临床医生注意合理使用抗感染药物，防止ESBLs的产生与传播。
1 材料与方法
1999～2001年我院住院病人送检的标本，培养出大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌进行产ESBLs的检测，通过查阅病历记录及实验室检查结果，详细记录调查表，统计产ESBLs和非产ESBLs菌感染者抗感染药的使用。细菌培养鉴定用梅里埃Vitek-32细菌分析仪，药敏用GNS-506卡，由梅里埃公司提供。
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2 结果
2.1 一般概况 1999年和2000年产ESBLs菌感染者56例次，排除院外感染，流行病学调查42例，住院48例次。42 例ESBLs阳性患者中，大肠埃希菌感染17例，肺炎克雷伯菌感染20例，大肠埃希菌伴肺炎克雷伯菌感染5例。42例中男35例，女7例，年龄52.70±22.01岁，60岁以上占47.62%，住院102.9±94.34天。调查非产ESBLs菌感染者38例(大肠埃希菌感染17例，肺炎克雷伯菌感染19例，大肠埃希菌伴肺炎克雷伯菌感染2例)，男18例，女20例，年龄46.46±23.77岁，60岁以上占34.21%，住院42.66±46.07天。产ESBLs菌感染者的住院天数显著多于非产ESBLs菌感染者(P<0.01)。
2.2 致病菌与药敏概况 42例共检出产ESBLs的肺炎克雷伯菌43株，大肠埃希菌43株，标本主要来源于痰占74.42%，其次是脓性分泌物占15.12%;同时检出铜绿假单胞菌37株，阴沟肠杆菌8株，真菌35株，其它菌55株。我院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，ESBLs检出率2000年比1999年显著上升，2001年开始下降，详见表1。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBLs产生株和非ESBLs产生株对亚胺培南均高度敏感，ESBLs产生株对抗菌药物的耐药率显著高于非ESBLs产生株(P<0.01)。ESBLs产生株无论是肺炎克雷伯菌还是大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素都高度耐药，对第三代头孢菌素头孢噻肟钠耐药率分别为95.74%和98.08%，对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类的交叉耐药率为65.78%～96.67%，具体见表2。
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表1 1999～2001年产ESBLs菌的检出率
表2 产ESBLs菌与非产ESBLs菌的耐药率
2.3 抗感染药使用情况 42例产ESBLs菌感染者，整个住院期间使用最多抗感染药达24种，最少3种，平均10.9±5.1种;二联用药占71.43%，三联用药占28.57%。产ESˉBLs菌感染者第三代头孢菌素的使用频数(DDDs)占所有抗感染药物的27.61%。ESBLs分离前2周使用第三代头孢菌素占70.21%。前2周未采用第三代头孢的患者大多使用特灭菌、美洛西林、阿乐欣或特美汀，其中8例2周内使用2种第三代头孢菌素，占19.05%;鉴定ESBLs阳性后两周选用第三代头孢菌素的占47.62%，其中7例还选用2种第三代头孢菌素;使用加酶复合制剂的占36.17%、喹诺酮类占17.02%，广谱青霉素占19.15%。非产ESBLs菌感染者细菌分离前2周使用第三代头孢菌素占39.47%，且有6例第三代头孢菌素刚开始用1天。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离前2周使用第三代头孢菌素产ESBLs菌感染者显著高于非产ESBLs菌感染者(P<0.05)。
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3 讨论
3.1 ESBLs的易感因素 Pena等 [2] 在一次ICU ESBLs-Kp暴发期间对所有ICU患者粪便中致病菌作了调查，认为在ESBLs-Kp流行的环境中，利于交叉感染的一些操作如尿道插管、机械通气等，与感染最为相关，且在住院过程中危险性增加。本研究中产ESBLs菌感染者高龄多、住院期显著长于非产ESBLs菌感染者;产ESBLs菌感染者大多有严重的原发病，脑卒中瘫痪、肿瘤、慢性下呼吸道疾病在本组中占59.52%，下呼吸道感染者都有吸氧及雾化吸入治疗，2 例使用呼吸机，1例气管插管;泌尿道感染者都有导尿史，使用皮质激素者占54.76%。高龄、机体免疫力低下、长期住院患者是ESBLs菌感染的易感宿主，皮质激素、化疗、介入性疗法是ESBLs感染的高危因素。
3.2 细菌产ESBLs与抗感染药物使用的关系 研究表明 [3] 产ESBLs的肺炎克雷伯菌菌血症者，1/3在菌血症发生前2周用第三代头孢菌素治疗;无ESBLs的肺炎克雷伯菌菌血症者，仅3%2周前接受第三代头孢菌素治疗。本研究中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离前2周使用第三代头孢菌素，产ESBLs菌感染者显著高于非产ESBLs菌感染者，第三代头孢的大量使用诱导了ESBLs的产生。感染前14天内病人接受第三代头孢菌素治疗是ESBLs阳性菌感染的重要因素。据报道 [4] 铜绿假单胞菌可产生B类和D类ESBLs，本组检出37株铜绿假单胞菌6株呈多重耐药，估计也产生ESBLs。我院对此未作监测，应引起注意。
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3.3 产ESBLs菌感染者的治疗 目前所有文献报道碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)对ESBLs最有效，可作为首选药物，本实验中药敏结果也证实这一点。其次头孢菌素类抗生素(头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦)对ESBLs也有一定作用。但本组头孢西丁耐药率为100.0%，可能与Ampc酶有关。由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产生的ESBLs大多是由TEM-1、TEM-2和SHV-1点突变而来，称A类ESBLs，能水解第三代头孢，即使个别菌株体外试验敏感，但体内疗效不佳。对确认的ESBLs菌株感染，即使药敏对第三代头孢菌素敏感，也不可使用。本组有20例检出ESBLs后选用第三代头孢抗感染，效果不好。
从表2中可以看出阿莫西林+棒酸(AMC)的耐药率为73.08%和97.87%，与文献 [1] 报道相近，可能与产酶量有关。该类酶可被三唑巴坦所抑制，但舒巴坦、克拉维酸不能抑制。本组产ESBLs细菌对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类的交叉耐药率为65.78%～96.67%，临床再使用意义不大。目前碳青霉烯类抗生素已成为治疗产ESBLs菌感染的最后一道防线。
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本组产ESBLs菌感染者住院期长，整个住院期使用抗感染药种类多，最多达24种，超过10种的有23例(54.76%)。随着抗感染药使用种类增多，真菌感染的危险性增加，过多的联合用药或更换多种抗感染药，特别是广谱抗生素易引起菌群失调，导致真菌二重感染 [5] ;本组联用抗真菌药21例(50%)，培养出真菌35株，应引起足够的重视。
3.4 预防与控制 ESBLs产生耐药性大多是在接触抗生素后获得，并通过耐药基因转移而播散，也可通过基因表达而传至下一代。它能通过整合作用在细菌中播散，因而易造成暴发感染。即使感染控制后，携带ESBLs基因的耐药质粒仍可以在很长一段时间内继续存在，成为再次暴发的危险因素。本组有6例感染症状控制一段时间后，当免疫力下降时又出现症状，经培养又是产ESBLs菌。由于抗生素具有明显的选择性压力，合理应用抗生素则是对抗多重耐药菌的重要手段。根据药敏结果和疾病的发展规律调整、使用抗感染药，对ESBLs菌进行密切监测，对检出产ESˉBLs菌感染的患者提请临床加强消毒隔离，防止交叉感染。严重的基础病、高龄、机体免疫力低下、长期住院者是ESˉBLs菌感染的易感宿主，皮质激素、化疗及介入性疗法是ESBLs感染的高危因素。滥用抗感染药是产生ESBLs的重要因素，合理使用抗感染药是防止ESBLs产生的主要措施。我院通过加强抗感染药物的使用管理及对ESBLs菌感染者加强消毒隔离，2001年在大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌检出率上升的情况下，ESBLs的阳性率却下降;而且真菌的检出率也明显下降，也证明了这些措施的有效性。
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参考文献
1 王志军，倪语星.肠杆菌科细菌超广谱β-内酰胺酶的检测.上海医学检验杂志，2000，15(2):101-103.
2 Pena C，Pujol M，Ricart A，et al.Risk factors for faecal carriage of Klebˉsiella pneumoniae producing extended spectrumβ-lactamases(SEBL-KP)in the intensine care unit(J).J Hosp Infect，1997，35:9.
3 Saurina G，Quale JM.Antimicrobial resistance in enterobacteriaceae in Brooklyn，NY:epidemiolgy and relation to anbiotic usage Patterns J Anˉtimicrob Chemother，2000，45:895-898.
4 孙长贵，陈汉美.超广谱β-内酰胺酶研究进展.国外医药·抗生素分册，2000，21(3):111-114.
5 郭丽珍，林月霞，方晓霞.43例院内真菌感染者抗感染药物使用分析.福建医药，2001，23(4):119-120.
(收稿日期:2003-01-07)
作者单位:364000福建省龙岩市第一医院
(编辑梅 燕), 百拇医药(郭丽珍 蒋建清 杨月霞 陈维媚 林月霞)