辅助药物在急性心肌梗死溶栓治疗中的价值
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)02-0110-03
上世纪90年代以来，急性心肌梗死(AMI)的溶栓疗法已被世界各国普遍接受，但溶栓中及溶栓后可能出现的问题，如出血、再灌注性心律失常、溶栓成功后冠脉再堵塞等仍给AMI溶栓治疗的病人造成很大威胁，现就此问题综述如下。
1 抗血小板、抗凝治疗
冠脉溶栓的临床效果不仅取决于纤维蛋白溶解的强度和时间，也取决于促凝血现象的抑制。大多数动脉发生再闭塞是在使用溶栓药物或产生持续溶栓效果时。此现象表明在血栓溶解的同时血栓形成过程也正在进行，它们相互作用，处于彼此增强的动态平衡中，所以直接影响溶栓的效果，也是溶栓后再闭塞的原因 [2] 。这提示在溶栓术的开始就应该使用抗凝药物。溶栓后短时间内通过刚开放冠脉的血流可加速残余血栓部位凝血酶与纤维蛋白的结合，易使冠脉再堵塞，梗死复发率可达15%。因此，溶栓加抗凝治疗AMI是目前较为理想的治疗方案，其理论基础是溶栓后抗凝治疗可维持冠脉再通。已有研究证实溶栓剂与阿司匹林合用的效果好而且相当安全。目前的临床研究对应用肝素虽然有不同意见，但仍持肯定态度。溶栓后继用肝素，可增强溶栓药的纤溶活性，提高再灌注率，预防再次阻塞。静脉应用时降低病死率效果超过皮下注射 [3] 。第三次心肌梗死存活率的联合研究(ISIS)，共对41299例发病24h内(中位数为4h)入院的急性心肌梗死患者进行静脉溶栓治疗。全部患者每日口服阿司匹林162mg，第一天咬碎口服以便迅速吸收发挥抗血小板作用。半数患者(20656例)给予肝素钙(12500IU发病后4h开始，每日2次共7天或至出院前)，并加用阿司匹林，另一半(20463例)单用阿司匹林。结果再梗死率阿司匹林加肝素组645例(3.16%)，略低于阿司匹林组(707例，3.47%)，P=0.09，其中0～7日内阿司匹林加肝素组88例(2.39%)，阿司匹林组为573例(2.81%)，P<0.01，差异有显著性。故目前很多家医院采用溶栓辅以阿司匹林加肝素治疗AMI。
, 百拇医药
1.1 阿司匹林 血小板是溶栓成功后血栓性再闭塞的主要因素。激活的血小板促进凝血活动，抑制血小板活性是溶栓联合治疗的目标。已证实溶栓联合应用阿司匹林可增加急性心肌梗死患者冠脉再通率，减少再梗死，提高存活率。但阿司匹林的抗血栓作用具有一定的性别依赖性，对女性患者作用稍差。
1.2 肝素 与纤维蛋白结合的凝血酶不易被肝素-抗凝血酶Ⅲ灭活。其活性所需的血浆肝素浓度要比灭活等量游离凝血酶高约20倍。接受溶栓治疗的患者适时、合理使用肝素有益。肝素皮下注射往往达不到抗凝结果，而同剂量的肝素静脉注射有效。有效抗凝治疗可加速血管再通和有助于保持血管通畅。肝素与阿司匹林合用有明显的协同作用。理想的抗凝治疗可减少新近血栓形成及再闭塞 [4，5] 。
1.3 潘生丁 可减少精神压力导致的血小板聚集复合物的形成。精神压力可能是冠心病发生和发展的机制之一 [6] 。除此之外，潘生丁本身具有抗血小板聚集作用，但因其有“窃血现象”，故AMI早期不宜使用。
, 百拇医药
1.4 水蛭素 能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有报道，溶栓加水蛭素治疗冠脉再通率较高，再闭塞率也较低，可能会成为较有前途的溶栓辅助药物。
1.5 抵克力得 是一种口服抗血栓药，它具有明显的抗血小板聚集、抗血栓作用，副作用轻微，无明显性别差异。阿司匹林只是抑制一种激活因子，如血栓素A 2 (TXA 2 )，但它对最具有激活潜力的因子ADP却不能抑制。而抵克力得抑制各种诱导剂引起的血小板聚集，包括ADP、胶原、花生四烯酸、PAF和凝血酶，这种广谱的抗血小板活性主要由于抵克力得同时抑制外源和内源ADP诱导的血小板聚集所致。目前抵克力得用于AMI溶栓辅助用药的研究较少，有待进一步研究。
2 溶栓辅助治疗外的其他药物
2.1 硝酸甘油 硝酸甘油是临床治疗冠心病最有效的药物之一。AMI后极早期静脉用药可缩小梗死面积、防止心源性休克、心室膨展及心脏性死亡等并发症。对于梗死区供血完全闭塞但有侧支血供的病人，即使溶栓治疗开始的较晚，仍能较好的保护缺血心肌，从而防止左室功能恶化，如同时应用小剂量硝酸甘油可以提高疗效。其机制可能为:(1)降低心脏前后负荷减少心肌氧耗。(2)对冠脉血管有直接的扩张作用，改善侧支循环。(3)能减轻急性损伤的血管收缩。(4)减少动脉损伤部位的血小板沉积。实验研究表明，硝酸甘油有抗血小板功能特性，同时可使溶栓治疗成功率提高，有助于再灌注后维持微血管的血流 [7，8] 。
, 百拇医药
2.2 血管紧张素转换酶抑制剂 AMI后梗死区膨展(reˉmodeling)与梗死区心室重构随时间推移发展为左室扩张，室壁张力和心肌耗氧量增加。决定心室扩张的主要因素为透壁性心肌梗死的范围、部位。前壁梗死高于下壁。一般认为心肌坏死范围>30%便发生梗死区膨展。AMI后早期使用卡托普利能降低动脉压和左室充盈压，减少心肌耗氧量，减轻AMI梗死区的膨展，减少再灌注性心律失常，预防和治疗心衰。血管紧张素转换酶抑制剂还可以改善病人的内源性纤溶功能，降低冠状动脉血栓形成的发生率。前壁梗死后数小时即可影响心功能，并发心力衰竭、恶性心律失常，并可有左室重构的表现。前壁AMI尤其伴有左心功能不全或恶性心律失常的患者，小剂量卡托普利治疗是有益的，但对下壁梗死者应慎用，对伴有低血压、心动过缓或心脏传导阻滞者应禁用。卡托普利对发病6h内的前壁梗死患者有益，可明显降低病死率。故卡托普利早期治疗前壁心梗者益处较大 [9] 。
2.3 再灌注性心律失常的治疗 缺血后再灌注能释放出超生理量的具细胞毒性的氧自由基，损伤心肌，引起再灌注性心律失常及抑制心功能。在AMI溶栓的最初几小时心律失常较为常见，但心律失常不是再灌注的可靠指征。虽然抗心律失常药物的致心律失常作用在最初数日即可出现，但对有缺血及心衰同时伴有症状性心律失常者，抗心律失常药物的应用仍是必要的。(1)胺碘酮:对室性及室上性快速心律失常、期前收缩等均有较好的疗效，其抗心律失常作用需要达到负荷量，对治疗AMI后伴有室早的病人疗效好，且可降低死亡率。胺碘酮广泛应用受限的主要原因是长期应用毒性较大。(2)利多卡因:只有在无除颤设备的情况下进行溶栓治疗者才考虑预防性应用利多卡因，因它能 预防室颤，却不能降低死亡率。甚至可引起心动过缓和心脏停搏，故须慎用。仅在出现较严重室性心律失常时使用。
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2.4出血的治疗 AMI溶栓治疗最常见且严重的并发症为再灌注性心律失常、出血，前者已叙述。临床上一般把出血分为颅内出血和全身出血两类。溶栓治疗颅内出血的发生率为0.2%～1%，而接受心导管术溶栓治疗的全身出血发生率为12%～15%，无心导管术的溶栓治疗全身出血仅占1%。发现严重出血，用简单的压迫止血法不能止血时，应终止溶栓治疗。除停止应用肝素外，应使用鱼精蛋白(每100U肝素用1mg鱼精蛋白，每4h1次)。此外，还应终止阿司匹林治疗，如危及生命，应输血小板或新鲜全血。在发生颅内出血或出血危及生命时给予一个负荷剂量的亮氨酸5mg，接着输注0.5～1g/h，直到出血停止 [10] 。
2.5 洋地黄 AMI急性期使用洋地黄死亡率增高，基础危险因素的不均匀是死亡率增高的主要原因。AMI急性期要不用或慎用洋地黄类药物。
2.6 β受体阻滞剂 通过降低心率、血压，改善心肌供氧，使死亡率下降。除非有禁忌证，β受体阻滞剂于梗死后常规应用，对于高危患者有效。
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2.7 钙拮抗剂 近年来国外对AMI时使用钙拮抗剂多持否定意见 [11，12] 。心痛定对AMI急性期及梗死后二级预防无作用。异搏定及硫氮酮对无心衰者如治疗开始于急性发作1周或以后用药，似乎可降低死亡率及再梗死率。但对患者有心衰，包括肺充血或左室射血分数(EF)明显下降者均不应使用 [13，14] 。早期应用钙拮抗剂可以加重左室壁膨展，不宜使用。
总之，溶栓的辅助及其他药物治疗对增强、巩固溶栓疗效，降低AMI病死率，改善病人预后，提高生活质量方面至关重要，它的临床意义不亚于溶栓本身。在选择用药方面应权衡利弊制订方案，同时注意用药的个体化。
参考文献
1 贾秀萍，张景森，智光.AMI溶栓辅助治疗的现状与展望.心血管病学进展，1995，16:168.
2 Rapiod HJ.Promotion of thrombin activity by simultaneous thrombolytic therapy without simultaneous anticoagulation.Lancet，1990，335:481.
, 百拇医药
3 杨长卫，王文茂.急性心肌梗死溶栓疗法存在的某些争论.心血管病学进展，1995，16:18-19.
4 Ganz w，Gft I，Maddahij，et al.Nonsurgical reperfusion in evolving myˉocardial infarction.J Am Coll Cardiol，1984，Ⅰ:1247-1253.
5 Rogers WJ，Mantle JA，Hoad WP，et al.prospective randomized trial of intravenous and intracoronary streptokinase in acute myocardial infarcˉtion Circulation，1999，68:1051-1061.
6 刘星，孙静平.冠心病患者的精神压力可激活血小板.国外医学·心血管疾病分册，1992，19:100.
, 百拇医药
7 Sharpe N，Ventriular remodeling follwing myocardial infarction.Am J Cardiol1992，70(10):20.
8 陈广嘉，徐义枢，孔华宇.临床冠心病学，北京:人民军医出版社，1994，418.
9 中国CEI-AMI临床研究协作组·卡托普利对前壁与下壁心肌梗死作用差异的临床试验.中华心血管病杂志，1995，23:168.
10 龙济云，刘运德节译.溶血栓治疗的临床危险性.心血管病学进展，1992，13:235-236.
11 Reeder GS，Gersh BJ.Modern mant of acute myocardial infraction.Curˉrent Problems Cradiol，1993，XV(Ⅲ):81.
, 百拇医药
12 packer M.How should physicians viewheart failure?The phyiloso phiˉcal and physiological evalution of three conceptual models of the disˉease.Am J Cardiol，1993，71:3.
13 罗雪琚节译，杜传礼校.急性心肌梗死后的药物治疗.心血管病学进展，1992，13:177-179.
14 王津生.急性心肌梗死后的康复治疗与心室重塑.中华实用内科杂志，2001，12:758.
(收稿日期:2002-12-31)
作者单位:1021102内蒙古大雁煤业公司总医院阜外心血管病研究所
2中国医学科学院阜外心血管病医院
(编辑一 坤), 百拇医药(洪绍蒙 鄂志双 秦学文)
上世纪90年代以来，急性心肌梗死(AMI)的溶栓疗法已被世界各国普遍接受，但溶栓中及溶栓后可能出现的问题，如出血、再灌注性心律失常、溶栓成功后冠脉再堵塞等仍给AMI溶栓治疗的病人造成很大威胁，现就此问题综述如下。
1 抗血小板、抗凝治疗
冠脉溶栓的临床效果不仅取决于纤维蛋白溶解的强度和时间，也取决于促凝血现象的抑制。大多数动脉发生再闭塞是在使用溶栓药物或产生持续溶栓效果时。此现象表明在血栓溶解的同时血栓形成过程也正在进行，它们相互作用，处于彼此增强的动态平衡中，所以直接影响溶栓的效果，也是溶栓后再闭塞的原因 [2] 。这提示在溶栓术的开始就应该使用抗凝药物。溶栓后短时间内通过刚开放冠脉的血流可加速残余血栓部位凝血酶与纤维蛋白的结合，易使冠脉再堵塞，梗死复发率可达15%。因此，溶栓加抗凝治疗AMI是目前较为理想的治疗方案，其理论基础是溶栓后抗凝治疗可维持冠脉再通。已有研究证实溶栓剂与阿司匹林合用的效果好而且相当安全。目前的临床研究对应用肝素虽然有不同意见，但仍持肯定态度。溶栓后继用肝素，可增强溶栓药的纤溶活性，提高再灌注率，预防再次阻塞。静脉应用时降低病死率效果超过皮下注射 [3] 。第三次心肌梗死存活率的联合研究(ISIS)，共对41299例发病24h内(中位数为4h)入院的急性心肌梗死患者进行静脉溶栓治疗。全部患者每日口服阿司匹林162mg，第一天咬碎口服以便迅速吸收发挥抗血小板作用。半数患者(20656例)给予肝素钙(12500IU发病后4h开始，每日2次共7天或至出院前)，并加用阿司匹林，另一半(20463例)单用阿司匹林。结果再梗死率阿司匹林加肝素组645例(3.16%)，略低于阿司匹林组(707例，3.47%)，P=0.09，其中0～7日内阿司匹林加肝素组88例(2.39%)，阿司匹林组为573例(2.81%)，P<0.01，差异有显著性。故目前很多家医院采用溶栓辅以阿司匹林加肝素治疗AMI。
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1.1 阿司匹林 血小板是溶栓成功后血栓性再闭塞的主要因素。激活的血小板促进凝血活动，抑制血小板活性是溶栓联合治疗的目标。已证实溶栓联合应用阿司匹林可增加急性心肌梗死患者冠脉再通率，减少再梗死，提高存活率。但阿司匹林的抗血栓作用具有一定的性别依赖性，对女性患者作用稍差。
1.2 肝素 与纤维蛋白结合的凝血酶不易被肝素-抗凝血酶Ⅲ灭活。其活性所需的血浆肝素浓度要比灭活等量游离凝血酶高约20倍。接受溶栓治疗的患者适时、合理使用肝素有益。肝素皮下注射往往达不到抗凝结果，而同剂量的肝素静脉注射有效。有效抗凝治疗可加速血管再通和有助于保持血管通畅。肝素与阿司匹林合用有明显的协同作用。理想的抗凝治疗可减少新近血栓形成及再闭塞 [4，5] 。
1.3 潘生丁 可减少精神压力导致的血小板聚集复合物的形成。精神压力可能是冠心病发生和发展的机制之一 [6] 。除此之外，潘生丁本身具有抗血小板聚集作用，但因其有“窃血现象”，故AMI早期不宜使用。
, 百拇医药
1.4 水蛭素 能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有报道，溶栓加水蛭素治疗冠脉再通率较高，再闭塞率也较低，可能会成为较有前途的溶栓辅助药物。
1.5 抵克力得 是一种口服抗血栓药，它具有明显的抗血小板聚集、抗血栓作用，副作用轻微，无明显性别差异。阿司匹林只是抑制一种激活因子，如血栓素A 2 (TXA 2 )，但它对最具有激活潜力的因子ADP却不能抑制。而抵克力得抑制各种诱导剂引起的血小板聚集，包括ADP、胶原、花生四烯酸、PAF和凝血酶，这种广谱的抗血小板活性主要由于抵克力得同时抑制外源和内源ADP诱导的血小板聚集所致。目前抵克力得用于AMI溶栓辅助用药的研究较少，有待进一步研究。
2 溶栓辅助治疗外的其他药物
2.1 硝酸甘油 硝酸甘油是临床治疗冠心病最有效的药物之一。AMI后极早期静脉用药可缩小梗死面积、防止心源性休克、心室膨展及心脏性死亡等并发症。对于梗死区供血完全闭塞但有侧支血供的病人，即使溶栓治疗开始的较晚，仍能较好的保护缺血心肌，从而防止左室功能恶化，如同时应用小剂量硝酸甘油可以提高疗效。其机制可能为:(1)降低心脏前后负荷减少心肌氧耗。(2)对冠脉血管有直接的扩张作用，改善侧支循环。(3)能减轻急性损伤的血管收缩。(4)减少动脉损伤部位的血小板沉积。实验研究表明，硝酸甘油有抗血小板功能特性，同时可使溶栓治疗成功率提高，有助于再灌注后维持微血管的血流 [7，8] 。
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2.2 血管紧张素转换酶抑制剂 AMI后梗死区膨展(reˉmodeling)与梗死区心室重构随时间推移发展为左室扩张，室壁张力和心肌耗氧量增加。决定心室扩张的主要因素为透壁性心肌梗死的范围、部位。前壁梗死高于下壁。一般认为心肌坏死范围>30%便发生梗死区膨展。AMI后早期使用卡托普利能降低动脉压和左室充盈压，减少心肌耗氧量，减轻AMI梗死区的膨展，减少再灌注性心律失常，预防和治疗心衰。血管紧张素转换酶抑制剂还可以改善病人的内源性纤溶功能，降低冠状动脉血栓形成的发生率。前壁梗死后数小时即可影响心功能，并发心力衰竭、恶性心律失常，并可有左室重构的表现。前壁AMI尤其伴有左心功能不全或恶性心律失常的患者，小剂量卡托普利治疗是有益的，但对下壁梗死者应慎用，对伴有低血压、心动过缓或心脏传导阻滞者应禁用。卡托普利对发病6h内的前壁梗死患者有益，可明显降低病死率。故卡托普利早期治疗前壁心梗者益处较大 [9] 。
2.3 再灌注性心律失常的治疗 缺血后再灌注能释放出超生理量的具细胞毒性的氧自由基，损伤心肌，引起再灌注性心律失常及抑制心功能。在AMI溶栓的最初几小时心律失常较为常见，但心律失常不是再灌注的可靠指征。虽然抗心律失常药物的致心律失常作用在最初数日即可出现，但对有缺血及心衰同时伴有症状性心律失常者，抗心律失常药物的应用仍是必要的。(1)胺碘酮:对室性及室上性快速心律失常、期前收缩等均有较好的疗效，其抗心律失常作用需要达到负荷量，对治疗AMI后伴有室早的病人疗效好，且可降低死亡率。胺碘酮广泛应用受限的主要原因是长期应用毒性较大。(2)利多卡因:只有在无除颤设备的情况下进行溶栓治疗者才考虑预防性应用利多卡因，因它能 预防室颤，却不能降低死亡率。甚至可引起心动过缓和心脏停搏，故须慎用。仅在出现较严重室性心律失常时使用。
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2.4出血的治疗 AMI溶栓治疗最常见且严重的并发症为再灌注性心律失常、出血，前者已叙述。临床上一般把出血分为颅内出血和全身出血两类。溶栓治疗颅内出血的发生率为0.2%～1%，而接受心导管术溶栓治疗的全身出血发生率为12%～15%，无心导管术的溶栓治疗全身出血仅占1%。发现严重出血，用简单的压迫止血法不能止血时，应终止溶栓治疗。除停止应用肝素外，应使用鱼精蛋白(每100U肝素用1mg鱼精蛋白，每4h1次)。此外，还应终止阿司匹林治疗，如危及生命，应输血小板或新鲜全血。在发生颅内出血或出血危及生命时给予一个负荷剂量的亮氨酸5mg，接着输注0.5～1g/h，直到出血停止 [10] 。
2.5 洋地黄 AMI急性期使用洋地黄死亡率增高，基础危险因素的不均匀是死亡率增高的主要原因。AMI急性期要不用或慎用洋地黄类药物。
2.6 β受体阻滞剂 通过降低心率、血压，改善心肌供氧，使死亡率下降。除非有禁忌证，β受体阻滞剂于梗死后常规应用，对于高危患者有效。
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2.7 钙拮抗剂 近年来国外对AMI时使用钙拮抗剂多持否定意见 [11，12] 。心痛定对AMI急性期及梗死后二级预防无作用。异搏定及硫氮酮对无心衰者如治疗开始于急性发作1周或以后用药，似乎可降低死亡率及再梗死率。但对患者有心衰，包括肺充血或左室射血分数(EF)明显下降者均不应使用 [13，14] 。早期应用钙拮抗剂可以加重左室壁膨展，不宜使用。
总之，溶栓的辅助及其他药物治疗对增强、巩固溶栓疗效，降低AMI病死率，改善病人预后，提高生活质量方面至关重要，它的临床意义不亚于溶栓本身。在选择用药方面应权衡利弊制订方案，同时注意用药的个体化。
参考文献
1 贾秀萍，张景森，智光.AMI溶栓辅助治疗的现状与展望.心血管病学进展，1995，16:168.
2 Rapiod HJ.Promotion of thrombin activity by simultaneous thrombolytic therapy without simultaneous anticoagulation.Lancet，1990，335:481.
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3 杨长卫，王文茂.急性心肌梗死溶栓疗法存在的某些争论.心血管病学进展，1995，16:18-19.
4 Ganz w，Gft I，Maddahij，et al.Nonsurgical reperfusion in evolving myˉocardial infarction.J Am Coll Cardiol，1984，Ⅰ:1247-1253.
5 Rogers WJ，Mantle JA，Hoad WP，et al.prospective randomized trial of intravenous and intracoronary streptokinase in acute myocardial infarcˉtion Circulation，1999，68:1051-1061.
6 刘星，孙静平.冠心病患者的精神压力可激活血小板.国外医学·心血管疾病分册，1992，19:100.
, 百拇医药
7 Sharpe N，Ventriular remodeling follwing myocardial infarction.Am J Cardiol1992，70(10):20.
8 陈广嘉，徐义枢，孔华宇.临床冠心病学，北京:人民军医出版社，1994，418.
9 中国CEI-AMI临床研究协作组·卡托普利对前壁与下壁心肌梗死作用差异的临床试验.中华心血管病杂志，1995，23:168.
10 龙济云，刘运德节译.溶血栓治疗的临床危险性.心血管病学进展，1992，13:235-236.
11 Reeder GS，Gersh BJ.Modern mant of acute myocardial infraction.Curˉrent Problems Cradiol，1993，XV(Ⅲ):81.
, 百拇医药
12 packer M.How should physicians viewheart failure?The phyiloso phiˉcal and physiological evalution of three conceptual models of the disˉease.Am J Cardiol，1993，71:3.
13 罗雪琚节译，杜传礼校.急性心肌梗死后的药物治疗.心血管病学进展，1992，13:177-179.
14 王津生.急性心肌梗死后的康复治疗与心室重塑.中华实用内科杂志，2001，12:758.
(收稿日期:2002-12-31)
作者单位:1021102内蒙古大雁煤业公司总医院阜外心血管病研究所
2中国医学科学院阜外心血管病医院
(编辑一 坤), 百拇医药(洪绍蒙 鄂志双 秦学文)