利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症的对照研究
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中华医学研究杂志 2003年4月 第3卷 第4期
【摘要】 目的 比较利培酮，氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效及安全性，提出难治性精神分裂症的治疗策略。方法 采用前瞻性，随机分组法将60例符合难治性精神分裂标准的患者随机分为利培酮组和氯氮平组，研究期12周，疗前、疗后1周，2周，4周，8周，12周末进行PANSS和CGI量表评定精神症状变化和疗效，用TESS结合实验室检查评价药物安全性，用t检验，Ridit分析，X 2 检验进行统计分析。结果 两组PANSS总分及各因子分疗前、疗后相比均有显著差异(P<0.05或0.01)，疗前、疗后两组PANSS总分相比差异无显著性(P>0.1)，但阴性因子存在显著差异(P<0.05)。12周末利培酮组和氯氮平组治疗有效率分别为36.67%和33.33%，疗效相比无差异(U=0.121，P>0.05)。结论 利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症均有效，但在改善阴性因子方面利培酮较优。副作用较低，治疗难治性精神分裂症应首选利培酮，无效后再用氯氮平。
关键词 利培酮 氯氮平 难治性精神分裂症 疗效
, 百拇医药
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)04-0316-04
The control study of risperidone and clozapine for the
treatment-resistantschizophrenia
Cao Hongjun，You Haifeng，Fan Fenglan，et al.
Zhumadian District’s Mental Hospital，Henan463000.
【Abstract】 Objective To make a comparison between the efficacy and secure property of risperidone and clozapine for the treatment-resistant schizophrenia，and present the care tactic of the treatment-resistant schizophreˉnia.Methods Sixty patients were randomly divided into two groups-risperidone group and clozapine group.The duˉration of the research was12weeks in the experiment.PANSS and CGI were separately carried out before cure and the end of the firstweek，the second week，the fourth week，the eighth week，and twelve week before and after cure in order to evaluate a symptom of mental change and efficacy.The secure property of pharmaceutics was appraised TESS and statistical analysis was carried out by the means of t-inspection，Ridit analysis and X-test.Results There was an obvious difference between the total marks of two PANSS groups and each factor，but there was no an obvious differˉence among the total mark of two groups before and after cure.Among negative factors and the same efficacy there was an obvious difference.Conclusion Both clozapine and risperidone can effectively cure an illness of the treatment-resistanat schizopherenia.It is suggest that rispetidone Should be first selected to be used for curing the illness of the treatment-resistant schizophrenia.Because risperidone is much better than clozopine and risperidone has very little side effects.If risperidone has not an efficacious cure for the illness of the treatment-resistant schizophrenia clozopine should be used.
, 百拇医药
Key words risperidone clozapine treatment-resistant schizophrenia efficacy
传统抗精神药物的问世开辟了精神病治疗的新纪元，使精神分裂症患者的结局大大改善，然而即使足量、充分药物治疗仍有30%～60%的患者对治疗无效或仅有部分反应，成为难治性精神分裂症 [1] 。以往人们使用典型抗精神药物氯氮平对其治疗取得较好的临床效果 [2，3] ，可能缘于其对5-羟色胺2A(5-HT2A)及多巴胺D 2 受体的平衡拮抗(SDA)作用，而作为SDA药物的新代表利培酮对其治疗效果如何，国内报道甚少，为探讨和比较利培酮和氯氮平对难治性精神分裂症的临床疗效及安全性，本研究采用前瞻性，随机分组法进行两药开放性治疗比较，并提出难治性精神分裂症的治疗策略。
1 对象和方法
, 百拇医药 1.1 研究对象 选取1999年1月～2000年6月在我院住 院的患者，且符合以下条件:(1)符合(CMD-2-R)和ICD-10精神分裂症诊断标准;(2)疗程≥5年，PANSS≥60分，曾用二种不同化学结构抗精神分裂症药物治疗，每种药物适量(相当于氯丙嗪每日剂量≥1000mg)且疗程至少6周，治疗无效的患者。排除标准:(1)严重躯体疾病;(2)脑器质性疾病;(3)怀孕和哺乳期妇女;(4)酒精或药物滥用史;(5)对药物过敏(包括氯氮平和利培酮);(6)处于长效精神病药物的疗程内;(7)实验室检查明显异常者。共有60例患者符合上述条件进入本次研究。
1.2 方法 给药方法:对入组的患者一律停用原药一周作为清洗期，不能立即停止的可将原药减量，停用后再转入利培酮或氯氮平治疗组。利培酮片(商品名维思通，杨森制药公司生产，每片1mg)，初始剂量每天1～2mg，氯氮平片(宁波制药厂生产，每片25mg)初始剂量每天50～75mg，根据疗效及副反应情况调整药量，利培酮最大剂量8mg/d，平均剂量4.5mg/d，氯氮平最大剂量700mg/d，平均剂量395mg/d。合并用药:少数伴有锥体外系反应及失眠的患者分别加用抗胆碱药及苯二氮类药物，兴奋、激越症状明显者短期合并氯硝西泮(口服)或氯哌啶醇(仅限肌注)，同时记录合并用药的剂量、时间和疗效，研究期内不用其它治疗方法如电休克等。疗程:12周。
, 百拇医药
1.3 临床评价 本研究量表评定采用阳性和阴性症状量表(PANSS)和临床疗效总评量表(CGI)，由经过培训的三位医师(其中二位是副主任医师)完成，评定者经一致性检验，kappa值为0.90～0.93，在利培酮和氯氮平开始治疗前和治疗后1周、2周、4周、8周、12周末共6次进行量表评定观察精神症状变化，同时评定治疗药物副作用量表(TESS)评价药物安全性。
1.4 疗效评定 根据PANSS总分在治疗后的减分率判断 临床疗效，≥50%判显效，30%～49%判好转，<30%判无效，并和CGI量表对照。
1.5 实验室检查 尿常规、心电图、脑电图、肝功能分别在治疗前、治疗后1周、2周、4周、8周、12周各检查一次，血常规每周化验一次。
1.6 统计分析 所有数据全部输入微机，以SAS软件进行处理，主要有组内t检验，配对t检验，Ridit分析，X 2 检验及相关分析。
, 百拇医药
2 结果
符合入组标准的患者共60例，利培酮组和氯氮平组各30例，全部完成12周的治疗，无脱落和中断病例，一般资料见表1，由表1可见，两组在性别、年龄、病程、住院次数、病情诸方面差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。
表1 两组病人的一般资料比较 (X±s)
治疗前、后PANSS总分及各因子和CGI疾病严重程度评定结果(见表2)。治疗前两组PANSS总分及各因子分经检验均差异无显著性(P>0.1)，两组PANSS总分及各因子分治疗前、疗后均差异有显著性(P<0.1)，治疗前、治疗后 PANSS总分两组对比差异无显著性(P>0.1)，但阴性因子两组配对比较差异有显著性(P<0.05)，CGI疾病严重程度评定结果和PANSS相似。
表2 两组治疗前后PANSS总分及各因子分和CGI严重程度(CGI-S)的比较 (略)
, 百拇医药
两组减分率见表3。两组各因子减分率除阴性因子利培酮组为优(P<0.05)外，其余各因子及总分两组均无差异。
两组疗效评定见表4。利培酮和氯氮平治疗12周后，根据PANSS减分率，利培酮治疗组显进5例，进步6例，总有效率36.67%，显效率16.67%，无效率为63.33%;氯氮平组显进5例，进步5例，总有效率为33.33%，显进率为16. 67%，无效率为66.67%。经Ridit分析U=0.121，P>0.05，两组疗效无差异，根据CGI-G，经12周治疗后，利培酮组有近40%的患者中度改善或明显进步，近60%稍有进步或无变化，氯氮平组36.7%患者中度改善或明显进步，63.3%稍有进步或无变化。经方差分析，两组治疗各阶段差异有显著性，与PANSS评定分析结果一致。
表3 12周末两组PANSS各因子分及总分减分率比较 (略)
表4两组治疗后12周末疗效比较 (例数)
, 百拇医药
以TESS评价药物副作用，利培酮组出现锥体外系副反应5例(16.7%)，较氯氮平组出现1例的(3.3%)为多，但X 2 =1.7，P>0.05，并无显著差异，经用安坦后缓解，其他副反应氯氮平较利培酮组发生率高(P<0.05～0.01)，尤以流涎、体重增加、嗜睡困倦、记忆力下降、白细胞异常为多。利培酮组中有1例患者白细胞由治疗前的4.2×10 9 /L，1周末减为3.8×10 9 /L，2周末减为3.2×10 9 /L，经用升白药，减量后3周末恢复至4.0×10 9 /L，以后复查保持在4.8×10 9 /L，氯氮平组有5例出现白细胞异常者，其中4例下降，1例升高，下降者均减量，用升白药恢复至正常，升高者未处理3周末复查恢复正常。利培酮组有1例患者在2周末化验肝功能转氨酶升高，由原来的25U上升到96U，通过减量和用保肝药后4周末复查肝功能恢复正常;氯氮平组有4例转氨酶升高，均通过减量和用保肝药治疗4周末恢复正常。利培酮组有1例出现强迫症状，表现关锁门窗，当时利培酮日量5mg，减量至3mg/d强迫症状消失，再加量至5mg/d强迫症状复现;氯氮平组有2例出现强迫症状，1例表现反复关锁门窗，1例表现反复清洁房间，均通过减量氯氮平至200mg/d强迫症状减轻，2周后消失，再加大氯氮平剂量强迫症状复现，减量后强迫症状又消失，未加用抗强迫症药物。
, 百拇医药
表5 两组不良反应发生情况比较 (例数)
3 讨论
尽管难治性精神分裂症的发生原因是多方面的 [1] ，处理也比较棘手，但本研究结果表明:利培酮和氯氮平对其均有较好的临床疗效且相对安全，12周末无病例中断、脱落，利培酮平均剂量4.5mg/d，氯氮平平均剂量395mg/d，两药锥体外系副反应发生少且轻微，使用对抗药物均能较好缓解，与BondolfiG [4] 的研究结果一致。
本研究发现:利培酮组有3例原用氯氮平治疗，剂量分别为400mg/d、600mg/d，600mg/d而无效的患者，经利培酮治疗至4mg/d、6mg/d、8mg/d后，及用氯氮平600mg/d无效的经用利培酮至6mg/d取得进步，氯氮平组也有3例原用利培酮至4mg/d、5mg/d、6mg/d无效的患者经用氯氮平分别至600mg/d、600mg/d、500mg/d后，及用利培酮6mg/d无效的患者经用氯氮平至500mg/d取得进步，因此，原经氯氮平治疗无效的改用利培酮和原经利培酮治疗无效的改用氯氮平，均能取得一定的效果。可见同为SDA药物的利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症的机理可能有所不同。
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本研究表明，利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症12周末的总有效率分别为36.67%和33.33%，两组比较无差异(U=0.121，P>0.05)，但明显低于BondolfiG [4] 和Herieh [1] 的研究结果，而和kane [2] 和Marde [1] 的研究结果相当，这可能是因本研究与其所用药物剂量不同，所选病例阴性因子分较高，多数病例早期服药不科学(过早减量、停药)，致使复发住院次数较多，有些病例发病年龄早，病程较长，精神近乎衰退，家庭和社会不予支持等因素有关，因此对于首次发病的精神分裂症患者，应先由有经验的医师进行确诊 [5] ，随即首先采用新一代精神病药物，用足剂量、用足时间(至少2月)，必要时辅以电休克治疗，希望在头几年(<5年)达到缓解复原，然后长期维持，减少或预防精神衰退，看来这才是防止形成难治性精神分裂症的可行办法。研究期内两组PANSS总分及各因子分均有逐渐下降的趋势，且利培酮在改善阴性症状优于氯氮平(t=2.019，P<0.05)，因此应适当延长难治性精神分裂症的治疗时间，使药物疗效更佳。不过，本研究所选取病例均为慢性难治性精神分裂症，对他们而言，能取得这样的疗效是令人鼓舞的。
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本研究药物副作用方面有几点值得注意:(1)氯氮平所致“白细胞异常”。本研究中氯氮平所致白细胞异常有5例，占16.7%，和我国陆明康报道的19.0%相当 [6] ，其中4例下降，1例升高，经减量和加用升白药恢复正常，在利培酮组也有1例出现白细胞下降，经减量和用升白药后，恢复正常，可见利培酮的副作用在临床中值得注意。(2)氯氮平所致强迫症状。氯氮平所致强迫症状国内外均有报道 [7，8] 。本研究中发现2例由氯氮平所致强迫症状，占6.67%，均通过减量后症状渐消失。在本研究中也出现1例由利培酮所致强迫症状，因此对5-HT受体有阻断作用的利培酮同样会出现药源性强迫症状。(3)从副作用出现的比例来看利培酮明显少于氯氮平。尤其氯氮平的流涎、体重增加、心动过速、嗜睡困倦、视力模糊等副作用影响了病人的依从性。总之，在避免不良反应方面，利培酮比氯氮平前进了一步，值得临床中推广应用。
综上所述，建议对难治性精神分裂症治疗应首选利培酮，无效后再用氯氮平，这样既不影响疗效又可避免药物副作用的发生，和国外的Liberman [9] 和国内王祖承 [10] 、高哲石 [11] 观点一致。
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本研究样本量小，研究时间尚短，有待进一步扩大样本量，适当延长治疗时间，必要时进行盲法对照对结论重新验证。
参考文献
1 翟书涛.难治性精神分裂症的发生原因和处理.临床精神医学杂志，1998，8(增刊):22-25.
2 kane JM，HonigfieidG，SingerJ，et al.Clozapine for the treatment-resisˉ tant Schizophrenia.Arch Gen Psychiat，1998，45(9):789-796.
3 邓德清.氯氮平治疗慢性难治性精神分裂症.中国神经精神疾病杂志，1996，22:231.
4 Bondolfi G，Baumanip，Patrism，et al.A ramdomized double blind trial of risperidone Versus clozapine for treatment resisstant chronic Schizophreˉnia.148th Annual meeting of the American Psychiatry Asoclation Miaˉmi，Fl:may，1995，20-25.
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5 MC Glashan，TH Early.Detection and intervention in schizophran ediˉtor’sintroduction.Schizophr Bull，1996，22(2):1997-200.
6 陆明康，侯希相，殷美莉，等.氯氮平主要副反应的临床分析.中华精神科杂志，1991，24:71.
7 Baker RW，Chengappa KNR，Baird J W，et al.Emergence of obsessve compulsivesymptoms during treatment Coith clozapine.J Chin psychiaˉtry，1992，53:439-442.
8 吴国君，易正辉.氯氮平致药源性强迫症状的调查.上海精神医学，1999，11(2):81-83.
, 百拇医药
9 liberman JA.Atypixal antipsychotic drug as a first line treatment of schizophrenia.J Clin psychiat，1996，57(suppl11):68-71.
10 王祖承.关于精神分裂症药物治疗“规范化”的建议.上海精神医学，1999，新11(3):127-131.
11 高哲石.精神分裂症的治疗和康复策略.上海精神医学，1999，11(增刊):40-46.
作者单位:463000河南省驻马店地区精神病医院
(收稿日期:2002-11-13)
(编辑小 川), 百拇医药(曹红军)
关键词 利培酮 氯氮平 难治性精神分裂症 疗效
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)04-0316-04
The control study of risperidone and clozapine for the
treatment-resistantschizophrenia
Cao Hongjun，You Haifeng，Fan Fenglan，et al.
Zhumadian District’s Mental Hospital，Henan463000.
【Abstract】 Objective To make a comparison between the efficacy and secure property of risperidone and clozapine for the treatment-resistant schizophrenia，and present the care tactic of the treatment-resistant schizophreˉnia.Methods Sixty patients were randomly divided into two groups-risperidone group and clozapine group.The duˉration of the research was12weeks in the experiment.PANSS and CGI were separately carried out before cure and the end of the firstweek，the second week，the fourth week，the eighth week，and twelve week before and after cure in order to evaluate a symptom of mental change and efficacy.The secure property of pharmaceutics was appraised TESS and statistical analysis was carried out by the means of t-inspection，Ridit analysis and X-test.Results There was an obvious difference between the total marks of two PANSS groups and each factor，but there was no an obvious differˉence among the total mark of two groups before and after cure.Among negative factors and the same efficacy there was an obvious difference.Conclusion Both clozapine and risperidone can effectively cure an illness of the treatment-resistanat schizopherenia.It is suggest that rispetidone Should be first selected to be used for curing the illness of the treatment-resistant schizophrenia.Because risperidone is much better than clozopine and risperidone has very little side effects.If risperidone has not an efficacious cure for the illness of the treatment-resistant schizophrenia clozopine should be used.
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Key words risperidone clozapine treatment-resistant schizophrenia efficacy
传统抗精神药物的问世开辟了精神病治疗的新纪元，使精神分裂症患者的结局大大改善，然而即使足量、充分药物治疗仍有30%～60%的患者对治疗无效或仅有部分反应，成为难治性精神分裂症 [1] 。以往人们使用典型抗精神药物氯氮平对其治疗取得较好的临床效果 [2，3] ，可能缘于其对5-羟色胺2A(5-HT2A)及多巴胺D 2 受体的平衡拮抗(SDA)作用，而作为SDA药物的新代表利培酮对其治疗效果如何，国内报道甚少，为探讨和比较利培酮和氯氮平对难治性精神分裂症的临床疗效及安全性，本研究采用前瞻性，随机分组法进行两药开放性治疗比较，并提出难治性精神分裂症的治疗策略。
1 对象和方法
, 百拇医药 1.1 研究对象 选取1999年1月～2000年6月在我院住 院的患者，且符合以下条件:(1)符合(CMD-2-R)和ICD-10精神分裂症诊断标准;(2)疗程≥5年，PANSS≥60分，曾用二种不同化学结构抗精神分裂症药物治疗，每种药物适量(相当于氯丙嗪每日剂量≥1000mg)且疗程至少6周，治疗无效的患者。排除标准:(1)严重躯体疾病;(2)脑器质性疾病;(3)怀孕和哺乳期妇女;(4)酒精或药物滥用史;(5)对药物过敏(包括氯氮平和利培酮);(6)处于长效精神病药物的疗程内;(7)实验室检查明显异常者。共有60例患者符合上述条件进入本次研究。
1.2 方法 给药方法:对入组的患者一律停用原药一周作为清洗期，不能立即停止的可将原药减量，停用后再转入利培酮或氯氮平治疗组。利培酮片(商品名维思通，杨森制药公司生产，每片1mg)，初始剂量每天1～2mg，氯氮平片(宁波制药厂生产，每片25mg)初始剂量每天50～75mg，根据疗效及副反应情况调整药量，利培酮最大剂量8mg/d，平均剂量4.5mg/d，氯氮平最大剂量700mg/d，平均剂量395mg/d。合并用药:少数伴有锥体外系反应及失眠的患者分别加用抗胆碱药及苯二氮类药物，兴奋、激越症状明显者短期合并氯硝西泮(口服)或氯哌啶醇(仅限肌注)，同时记录合并用药的剂量、时间和疗效，研究期内不用其它治疗方法如电休克等。疗程:12周。
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1.3 临床评价 本研究量表评定采用阳性和阴性症状量表(PANSS)和临床疗效总评量表(CGI)，由经过培训的三位医师(其中二位是副主任医师)完成，评定者经一致性检验，kappa值为0.90～0.93，在利培酮和氯氮平开始治疗前和治疗后1周、2周、4周、8周、12周末共6次进行量表评定观察精神症状变化，同时评定治疗药物副作用量表(TESS)评价药物安全性。
1.4 疗效评定 根据PANSS总分在治疗后的减分率判断 临床疗效，≥50%判显效，30%～49%判好转，<30%判无效，并和CGI量表对照。
1.5 实验室检查 尿常规、心电图、脑电图、肝功能分别在治疗前、治疗后1周、2周、4周、8周、12周各检查一次，血常规每周化验一次。
1.6 统计分析 所有数据全部输入微机，以SAS软件进行处理，主要有组内t检验，配对t检验，Ridit分析，X 2 检验及相关分析。
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2 结果
符合入组标准的患者共60例，利培酮组和氯氮平组各30例，全部完成12周的治疗，无脱落和中断病例，一般资料见表1，由表1可见，两组在性别、年龄、病程、住院次数、病情诸方面差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。
表1 两组病人的一般资料比较 (X±s)
治疗前、后PANSS总分及各因子和CGI疾病严重程度评定结果(见表2)。治疗前两组PANSS总分及各因子分经检验均差异无显著性(P>0.1)，两组PANSS总分及各因子分治疗前、疗后均差异有显著性(P<0.1)，治疗前、治疗后 PANSS总分两组对比差异无显著性(P>0.1)，但阴性因子两组配对比较差异有显著性(P<0.05)，CGI疾病严重程度评定结果和PANSS相似。
表2 两组治疗前后PANSS总分及各因子分和CGI严重程度(CGI-S)的比较 (略)
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两组减分率见表3。两组各因子减分率除阴性因子利培酮组为优(P<0.05)外，其余各因子及总分两组均无差异。
两组疗效评定见表4。利培酮和氯氮平治疗12周后，根据PANSS减分率，利培酮治疗组显进5例，进步6例，总有效率36.67%，显效率16.67%，无效率为63.33%;氯氮平组显进5例，进步5例，总有效率为33.33%，显进率为16. 67%，无效率为66.67%。经Ridit分析U=0.121，P>0.05，两组疗效无差异，根据CGI-G，经12周治疗后，利培酮组有近40%的患者中度改善或明显进步，近60%稍有进步或无变化，氯氮平组36.7%患者中度改善或明显进步，63.3%稍有进步或无变化。经方差分析，两组治疗各阶段差异有显著性，与PANSS评定分析结果一致。
表3 12周末两组PANSS各因子分及总分减分率比较 (略)
表4两组治疗后12周末疗效比较 (例数)
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以TESS评价药物副作用，利培酮组出现锥体外系副反应5例(16.7%)，较氯氮平组出现1例的(3.3%)为多，但X 2 =1.7，P>0.05，并无显著差异，经用安坦后缓解，其他副反应氯氮平较利培酮组发生率高(P<0.05～0.01)，尤以流涎、体重增加、嗜睡困倦、记忆力下降、白细胞异常为多。利培酮组中有1例患者白细胞由治疗前的4.2×10 9 /L，1周末减为3.8×10 9 /L，2周末减为3.2×10 9 /L，经用升白药，减量后3周末恢复至4.0×10 9 /L，以后复查保持在4.8×10 9 /L，氯氮平组有5例出现白细胞异常者，其中4例下降，1例升高，下降者均减量，用升白药恢复至正常，升高者未处理3周末复查恢复正常。利培酮组有1例患者在2周末化验肝功能转氨酶升高，由原来的25U上升到96U，通过减量和用保肝药后4周末复查肝功能恢复正常;氯氮平组有4例转氨酶升高，均通过减量和用保肝药治疗4周末恢复正常。利培酮组有1例出现强迫症状，表现关锁门窗，当时利培酮日量5mg，减量至3mg/d强迫症状消失，再加量至5mg/d强迫症状复现;氯氮平组有2例出现强迫症状，1例表现反复关锁门窗，1例表现反复清洁房间，均通过减量氯氮平至200mg/d强迫症状减轻，2周后消失，再加大氯氮平剂量强迫症状复现，减量后强迫症状又消失，未加用抗强迫症药物。
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表5 两组不良反应发生情况比较 (例数)
3 讨论
尽管难治性精神分裂症的发生原因是多方面的 [1] ，处理也比较棘手，但本研究结果表明:利培酮和氯氮平对其均有较好的临床疗效且相对安全，12周末无病例中断、脱落，利培酮平均剂量4.5mg/d，氯氮平平均剂量395mg/d，两药锥体外系副反应发生少且轻微，使用对抗药物均能较好缓解，与BondolfiG [4] 的研究结果一致。
本研究发现:利培酮组有3例原用氯氮平治疗，剂量分别为400mg/d、600mg/d，600mg/d而无效的患者，经利培酮治疗至4mg/d、6mg/d、8mg/d后，及用氯氮平600mg/d无效的经用利培酮至6mg/d取得进步，氯氮平组也有3例原用利培酮至4mg/d、5mg/d、6mg/d无效的患者经用氯氮平分别至600mg/d、600mg/d、500mg/d后，及用利培酮6mg/d无效的患者经用氯氮平至500mg/d取得进步，因此，原经氯氮平治疗无效的改用利培酮和原经利培酮治疗无效的改用氯氮平，均能取得一定的效果。可见同为SDA药物的利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症的机理可能有所不同。
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本研究表明，利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症12周末的总有效率分别为36.67%和33.33%，两组比较无差异(U=0.121，P>0.05)，但明显低于BondolfiG [4] 和Herieh [1] 的研究结果，而和kane [2] 和Marde [1] 的研究结果相当，这可能是因本研究与其所用药物剂量不同，所选病例阴性因子分较高，多数病例早期服药不科学(过早减量、停药)，致使复发住院次数较多，有些病例发病年龄早，病程较长，精神近乎衰退，家庭和社会不予支持等因素有关，因此对于首次发病的精神分裂症患者，应先由有经验的医师进行确诊 [5] ，随即首先采用新一代精神病药物，用足剂量、用足时间(至少2月)，必要时辅以电休克治疗，希望在头几年(<5年)达到缓解复原，然后长期维持，减少或预防精神衰退，看来这才是防止形成难治性精神分裂症的可行办法。研究期内两组PANSS总分及各因子分均有逐渐下降的趋势，且利培酮在改善阴性症状优于氯氮平(t=2.019，P<0.05)，因此应适当延长难治性精神分裂症的治疗时间，使药物疗效更佳。不过，本研究所选取病例均为慢性难治性精神分裂症，对他们而言，能取得这样的疗效是令人鼓舞的。
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本研究药物副作用方面有几点值得注意:(1)氯氮平所致“白细胞异常”。本研究中氯氮平所致白细胞异常有5例，占16.7%，和我国陆明康报道的19.0%相当 [6] ，其中4例下降，1例升高，经减量和加用升白药恢复正常，在利培酮组也有1例出现白细胞下降，经减量和用升白药后，恢复正常，可见利培酮的副作用在临床中值得注意。(2)氯氮平所致强迫症状。氯氮平所致强迫症状国内外均有报道 [7，8] 。本研究中发现2例由氯氮平所致强迫症状，占6.67%，均通过减量后症状渐消失。在本研究中也出现1例由利培酮所致强迫症状，因此对5-HT受体有阻断作用的利培酮同样会出现药源性强迫症状。(3)从副作用出现的比例来看利培酮明显少于氯氮平。尤其氯氮平的流涎、体重增加、心动过速、嗜睡困倦、视力模糊等副作用影响了病人的依从性。总之，在避免不良反应方面，利培酮比氯氮平前进了一步，值得临床中推广应用。
综上所述，建议对难治性精神分裂症治疗应首选利培酮，无效后再用氯氮平，这样既不影响疗效又可避免药物副作用的发生，和国外的Liberman [9] 和国内王祖承 [10] 、高哲石 [11] 观点一致。
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本研究样本量小，研究时间尚短，有待进一步扩大样本量，适当延长治疗时间，必要时进行盲法对照对结论重新验证。
参考文献
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10 王祖承.关于精神分裂症药物治疗“规范化”的建议.上海精神医学，1999，新11(3):127-131.
11 高哲石.精神分裂症的治疗和康复策略.上海精神医学，1999，11(增刊):40-46.
作者单位:463000河南省驻马店地区精神病医院
(收稿日期:2002-11-13)
(编辑小 川), 百拇医药(曹红军)