草酸铂联合氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗晚期大肠癌的疗效观察
【摘要】 目的 研究草酸铂(Oxalipntin OXA)与氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸钙(CF)联合方案治疗晚期大肠癌的近期疗效和毒副反应。方法 LFP方案草酸铂130mg/m 2 静滴3h，第1天;CF100mg/m 2 ，静滴，第1～5天(CF静脉点滴一半时接点滴5-FU);5-FU500mg/m 2 ，静滴6～8h，第1～5天;21天为一周期。结果 全组CR9例，PR19例，NC8例，PD12例，RR58.33%。主要不良反应为消化道反应及外周神经毒性。结论 OXA联合5-FU、CF方案疗效肯定，经济实用，且主要的不良反应可以耐受。
关键词 晚期 大肠癌 草酸铂/氟尿嘧啶 醛氢叶酸
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)17-2603-02
大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上升趋势，死亡率也不断上升 [1] 。晚期大肠癌预后差，复发、转移后化疗效果不理想，多年来，5-FU一直是治疗大肠癌的首选药，治疗大肠癌的近期有效率约20% [2] 。第三代铂类-草酸铂(Oxalipntion OXA)，特别是第三代铂类药物草酸铂的问世，使大肠癌化疗的疗效有所提高。草酸铂是继顺铂和卡铂之后问世的第三代铂类化疗药，属于一独立的、新颖的抗癌药物，其抗瘤活性首先从晚期结直肠癌上获得，并与5-FU有协同作用。以OXA/5-FU为基础的化疗方案现已广泛用于晚期消化道恶性肿瘤的治疗。我科自2002年5月～2003年5月，应用国产草酸铂(商品名艾恒、江苏恒瑞制药有限公司生产)，联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙治疗晚期大肠癌48例，现将结果报告如下。
, http://www.100md.com
1 资料与方法
1.1 临床资料 48例中，男31例，女17例，年龄35～73岁(中位年龄58岁)。所有病例经组织病理学证实，化疗周期为4个周期。
1.2 治疗方案及方法 草酸铂130mg/m 2 +5%GS500ml静滴3h，第1天;CF100mg/m 2 +5%GS250ml静滴，第1～5天(CF静脉点滴一半时接点5-FU);5-FU500mg/m 2 +5%GS1000ml静滴6～8h，第1～5天。21天为一周期，治疗4周期评价疗效及毒性反应，每次化疗前30min用呕必停或格拉司琼止呕治疗。草酸铂忌与铝制品接触，用药期间忌冷食和受凉。KPS评分大于60分，预计生存期大于3个月，有可观察的病灶，作为评价疗效。化疗前均行X线胸片，腹部B超或CT检查。血常规、肝肾功能、心电图均正常，无化疗禁忌证且有可测量病灶。
1.3 疗效及毒性反应评定标准 近期疗效评价标准按照1981年WHO制定的标准 [3] :完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)及进展(PD)。毒副反应按照1981年WHO制定的判断标准，标准为0～4级。按神经毒副反应LOHP专用Levin分级评定神经毒性。
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2 结果
2.1 近期疗效 全组48例草酸铂加5-FU、CF化疗后，CR9例，PR19例，NC8例，PD12例，RR58.3%。见表1。
2.2 不良反应 胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻，Ⅲ～Ⅳ度各占13.5%，10.5%，4.3%。其中，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制占8.25%。末梢神经炎Ⅰ～Ⅱ度占38.15%，均为感觉障碍，对冷刺激敏感，停药后可很快恢复。肝肾功能损害较轻，治疗后均恢复正常。
表1 48例患者经OXA、5-FU/CF方案疗效 例(%)
3 讨论
晚期大肠癌的疗效一直不能令人满意，以OXA和5-FU为基础的联合化疗方案近几年已成为晚期大肠癌治疗的热点。草酸铂是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂。它的药理学特性与其它铂类药物相似，均以DNA为靶点，易与DNA链上的G共价结合，并可能形成链内交联、链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒性作用，使细胞死亡 [4] 。5-FU是大肠癌的主要化疗药物之一，但其有效率在20%以下，甲酰四氢叶酸(leucovorin，CF)能增加5-FU的疗效，两者合用有效率在30%以下，另外5-FU易出现耐药性从而降低疗效 [5]。草酸铂对大肠癌细胞株多种肿瘤有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用，而且对5-FU耐药的肿瘤依旧有效 [6] ，与5-FU联合有着显著的协同作用，其机制可能为草酸铂能够减少5-FU的分解代谢，明显减少胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，增加5-FU的细胞毒作用，使更多细胞阻滞于G 1 /S期，因此两者联合应用使治疗效果进一步提高 [7] 。国际癌症治疗中心随机用草酸铂联合5-FU/CF治疗晚期大肠癌总缓解率为50%，与5-FU/CF相比，差异具有显著性 [8] 。另有资料报道，单用草酸铂仅有10%的有效率，用5-FU的有效率不大于15%，加上生化调节剂CF后可以达到40%左右。但三药联合使用可以达到28%～53%，国内的多中心Ⅱ期临床试验结果显示联合用药有效率为34.4% [1，9] ，本研究组近期有效率为58.33%，与文献报道基本一致。
, 百拇医药
本组研究主要毒性反应为消化道反应，其次是外周感觉神经异常，均可逆，寒冷可诱发或加重，无肝肾损伤。
综上所述，本组临床观察初步表明，由草酸铂为主组成5-FU/CF方案治疗晚期大肠癌具有较高的疗效，毒副反应较轻，近期疗效肯定。OXA+5-FU+CF方案为晚期大肠癌的治疗提供了一种新的方法。
参考文献
1 周际昌.实用肿瘤内科学.北京:人民卫生出版社，1999，340，341，482.
2 Levi F.Zidani R，Misser JL，et al.For the international organization for cancer chemotherapy，Radomised multicentre trial of chemotherapy with oxalipiation，fluoriouracil，and folinic acid in metastatic colorectal canˉcer.Cancer，1997，350:681-686.
, 百拇医药
3 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.第三版.北京:人民卫生出版社，1996，30-34.
4 Fischel JL，Formento P.Impactoftheoxaliplation-5fluorouracil-foliniˉcacidcombination onrespectiveintracellulardeterminantsofdrugactivity.BrJ Cancer，2002，86(7):1162-1168.
5 Borner MM，Castiglione M，Bacchi M，et al.Theimpactofaddinglow-doseleucovorintom onthly5-fluorouacilinadvancedcolorectalcarcinoma:resultsofaphaseⅢtrail.Swiss Grou pfor Clinical Cancer Research (SAKK).AnnOncol，1998，9(5):535-541.
, http://www.100md.com
6 Yves B，Philipe R.Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy:aphaseⅡtrial in advanced colorectal cancer.Se min oncol，1998，25(2suppl5):2331.
7 Diaz-RubioE，Satre J，Zaniboni A.Ox-aliplation asasing leagent inˉpreviousel yuntreatedcol orectal carcinom apatient:aphaseⅡmulticen tricstudy.Ann Oncol，1998，9:105-108.
8 Levi F，Zadani R，Misset JL.Random-izedmulticen tretrial of chronotherapywith oxaliplatin，fluorouracil and folnicacidinmetastatic coˉlo rectal cancer，international oranizationforc ancerchronotherapy.Lancet，1997，350(9079)681-686.
9 李洁，金懋林，杨伯琴，等.乐沙定联合氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗进展期大肠癌21例分析.中国肿瘤临床，2001，28(4):265-266.
作者单位:130012吉林省肿瘤医院
吉林省图们铁路医院内科
吉林省辉南县人民医院
(编辑曲 全), http://www.100md.com(宋秀云)
关键词 晚期 大肠癌 草酸铂/氟尿嘧啶 醛氢叶酸
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)17-2603-02
大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上升趋势，死亡率也不断上升 [1] 。晚期大肠癌预后差，复发、转移后化疗效果不理想，多年来，5-FU一直是治疗大肠癌的首选药，治疗大肠癌的近期有效率约20% [2] 。第三代铂类-草酸铂(Oxalipntion OXA)，特别是第三代铂类药物草酸铂的问世，使大肠癌化疗的疗效有所提高。草酸铂是继顺铂和卡铂之后问世的第三代铂类化疗药，属于一独立的、新颖的抗癌药物，其抗瘤活性首先从晚期结直肠癌上获得，并与5-FU有协同作用。以OXA/5-FU为基础的化疗方案现已广泛用于晚期消化道恶性肿瘤的治疗。我科自2002年5月～2003年5月，应用国产草酸铂(商品名艾恒、江苏恒瑞制药有限公司生产)，联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙治疗晚期大肠癌48例，现将结果报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料 48例中，男31例，女17例，年龄35～73岁(中位年龄58岁)。所有病例经组织病理学证实，化疗周期为4个周期。
1.2 治疗方案及方法 草酸铂130mg/m 2 +5%GS500ml静滴3h，第1天;CF100mg/m 2 +5%GS250ml静滴，第1～5天(CF静脉点滴一半时接点5-FU);5-FU500mg/m 2 +5%GS1000ml静滴6～8h，第1～5天。21天为一周期，治疗4周期评价疗效及毒性反应，每次化疗前30min用呕必停或格拉司琼止呕治疗。草酸铂忌与铝制品接触，用药期间忌冷食和受凉。KPS评分大于60分，预计生存期大于3个月，有可观察的病灶，作为评价疗效。化疗前均行X线胸片，腹部B超或CT检查。血常规、肝肾功能、心电图均正常，无化疗禁忌证且有可测量病灶。
1.3 疗效及毒性反应评定标准 近期疗效评价标准按照1981年WHO制定的标准 [3] :完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)及进展(PD)。毒副反应按照1981年WHO制定的判断标准，标准为0～4级。按神经毒副反应LOHP专用Levin分级评定神经毒性。
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2 结果
2.1 近期疗效 全组48例草酸铂加5-FU、CF化疗后，CR9例，PR19例，NC8例，PD12例，RR58.3%。见表1。
2.2 不良反应 胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻，Ⅲ～Ⅳ度各占13.5%，10.5%，4.3%。其中，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制占8.25%。末梢神经炎Ⅰ～Ⅱ度占38.15%，均为感觉障碍，对冷刺激敏感，停药后可很快恢复。肝肾功能损害较轻，治疗后均恢复正常。
表1 48例患者经OXA、5-FU/CF方案疗效 例(%)
3 讨论
晚期大肠癌的疗效一直不能令人满意，以OXA和5-FU为基础的联合化疗方案近几年已成为晚期大肠癌治疗的热点。草酸铂是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂。它的药理学特性与其它铂类药物相似，均以DNA为靶点，易与DNA链上的G共价结合，并可能形成链内交联、链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒性作用，使细胞死亡 [4] 。5-FU是大肠癌的主要化疗药物之一，但其有效率在20%以下，甲酰四氢叶酸(leucovorin，CF)能增加5-FU的疗效，两者合用有效率在30%以下，另外5-FU易出现耐药性从而降低疗效 [5]。草酸铂对大肠癌细胞株多种肿瘤有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用，而且对5-FU耐药的肿瘤依旧有效 [6] ，与5-FU联合有着显著的协同作用，其机制可能为草酸铂能够减少5-FU的分解代谢，明显减少胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，增加5-FU的细胞毒作用，使更多细胞阻滞于G 1 /S期，因此两者联合应用使治疗效果进一步提高 [7] 。国际癌症治疗中心随机用草酸铂联合5-FU/CF治疗晚期大肠癌总缓解率为50%，与5-FU/CF相比，差异具有显著性 [8] 。另有资料报道，单用草酸铂仅有10%的有效率，用5-FU的有效率不大于15%，加上生化调节剂CF后可以达到40%左右。但三药联合使用可以达到28%～53%，国内的多中心Ⅱ期临床试验结果显示联合用药有效率为34.4% [1，9] ，本研究组近期有效率为58.33%，与文献报道基本一致。
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本组研究主要毒性反应为消化道反应，其次是外周感觉神经异常，均可逆，寒冷可诱发或加重，无肝肾损伤。
综上所述，本组临床观察初步表明，由草酸铂为主组成5-FU/CF方案治疗晚期大肠癌具有较高的疗效，毒副反应较轻，近期疗效肯定。OXA+5-FU+CF方案为晚期大肠癌的治疗提供了一种新的方法。
参考文献
1 周际昌.实用肿瘤内科学.北京:人民卫生出版社，1999，340，341，482.
2 Levi F.Zidani R，Misser JL，et al.For the international organization for cancer chemotherapy，Radomised multicentre trial of chemotherapy with oxalipiation，fluoriouracil，and folinic acid in metastatic colorectal canˉcer.Cancer，1997，350:681-686.
, 百拇医药
3 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册.第三版.北京:人民卫生出版社，1996，30-34.
4 Fischel JL，Formento P.Impactoftheoxaliplation-5fluorouracil-foliniˉcacidcombination onrespectiveintracellulardeterminantsofdrugactivity.BrJ Cancer，2002，86(7):1162-1168.
5 Borner MM，Castiglione M，Bacchi M，et al.Theimpactofaddinglow-doseleucovorintom onthly5-fluorouacilinadvancedcolorectalcarcinoma:resultsofaphaseⅢtrail.Swiss Grou pfor Clinical Cancer Research (SAKK).AnnOncol，1998，9(5):535-541.
, http://www.100md.com
6 Yves B，Philipe R.Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy:aphaseⅡtrial in advanced colorectal cancer.Se min oncol，1998，25(2suppl5):2331.
7 Diaz-RubioE，Satre J，Zaniboni A.Ox-aliplation asasing leagent inˉpreviousel yuntreatedcol orectal carcinom apatient:aphaseⅡmulticen tricstudy.Ann Oncol，1998，9:105-108.
8 Levi F，Zadani R，Misset JL.Random-izedmulticen tretrial of chronotherapywith oxaliplatin，fluorouracil and folnicacidinmetastatic coˉlo rectal cancer，international oranizationforc ancerchronotherapy.Lancet，1997，350(9079)681-686.
9 李洁，金懋林，杨伯琴，等.乐沙定联合氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗进展期大肠癌21例分析.中国肿瘤临床，2001，28(4):265-266.
作者单位:130012吉林省肿瘤医院
吉林省图们铁路医院内科
吉林省辉南县人民医院
(编辑曲 全), http://www.100md.com(宋秀云)