醒脑静注射液对急性脑梗塞患者血清TNF-α与IL-6的影响
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)03-0214-02
近年的研究证明，急性脑梗塞的发生、发展与细胞因子介导的中枢神经系统的免疫损伤密切相关 [1] 。醒脑静注射液治疗急性脑梗塞取得了较为满意的疗效，但对其作用机制是否与干预细胞因子介导的中枢神经系统的免疫损伤有关的报道甚少。本研究采用化学发光酶免疫分析法检测急性脑梗塞患者治疗前后血清TNF-α、IL-6的水平变化，并观察醒脑静注射液的疗效，旨从细胞分子水平探讨其治疗急性脑梗塞的机理，为其临床应用提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 发病在24h内的住院患者60例，其中男36例，女24例，平均年龄60.5±8.1岁，均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的脑梗塞的诊断标准。并经头颅CT或MRI证实。
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醒脑静治疗组32例中男20例，女12例;常规治疗组28例中男16例，女12例，两组在年龄、性别、病程及神经功能缺损评分值上差异无显著性，全部病例均未服用影响免疫功能的药物，且均除外免疫系统疾病及入院前后感染者。健康对照组12例，男8例，女4例，平均年龄60.6岁。
1.2 方法 常规治疗组按缺血性脑血管病行常规治疗，醒脑静治疗组除常规治疗外，予以0.9%盐水250ml加醒脑静注射液40ml(无锡健宏药业总公司提供)，每日1次静脉滴注，7日为1疗程。两组患者根据病情予以降压、脱水、预防感染等处置。
1.3 疗效标准的判定 按1993年卫生部颁布的中药新药治疗中风病的临床研究指导原则中的疗效标准计分，主要观察神志、运动和言语功能，采用尼莫地平疗效评分法[(药前积分-药后积分)/100%]，基本痊愈≥85%，显效≥50%，有效≥20%，无效<20%。
1.4 血清TNF-α、IL-6水平检测 受检者分别在发病1d、7d清晨空腹采静脉血，分离血清，-30℃冰箱保存待测。采用化学发光酶免疫分析法检测治疗前后血清TNF-α、IL-6的水平，检测仪器为美国DPC公司生产的化学发光自动分析仪，试剂盒由美国DPC公司提供。
, 百拇医药
1.5 统计学处理 检测数据以均数±标准差表示，计数资料组间比较用t检验，计量资料组间比较用X 2 检验。
2 结果
2.1 临床症状积分值总疗效比较 见表1。醒脑静治疗组愈显率为87.5%，常规药物组为57.1%，两组比较差异有显著性(P<0.05)，表明醒脑静治疗组疗效优于常规治疗组。
2.2 两种不同治疗方法治疗的急性脑梗塞治疗前后血清IL-6含量比较 见表2。两组急性脑梗塞治疗前血清IL-6含量明显高于健康组(P<0.01)，治疗后两组血清IL-6含量均明显下降，但仍显著高于健康组(P<0.05)，与正常治疗组比较，醒脑静治疗组下降尤其明显(P<0.05)。
2.3 两种不同治疗方法治疗的急性脑梗塞治疗前后血清TNF-α含量比较 见表2。两组急性脑梗塞治疗前血清TNF-α含量明显高于健康组(P<0.01)，治疗后两组血清TNF-α含量均明显下降，但仍显著高于健康组(P<0.05)，与常规治疗组比较，醒脑静脉治疗组下降尤其明显(P<0.05)。
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表1 两组急性脑梗塞治疗疗效比较 (略)
表2 两组急性脑梗死治疗前后IL-6、TNF-α含量比较略
3 讨论
近年的研究证实，IL-6及TNF-α作为主要的炎症介质，参与了急性脑梗塞发生、发展的病理过程 [1] 。血清IL-6是由212个氨基酸组成，分子量为26KD的糖蛋白 [2] ，在脑组织中产生IL-6的细胞是星形细胞和小胶质细胞。IL-6是一种具有广泛免疫调节作用的细胞因子，在脑缺血时表达增加，可诱导缺血区B、T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤。本研究发现，急性脑梗塞患者血清IL-6水平明显高于健康对照组，于治疗7天后仍高于健康对照组，差异有显著性，与国内外有关报道相符 [3～5] ，说明脑组织缺血坏死导致了大量的炎性细胞浸润和激活，引起了强烈的免疫应答过程，从而产生了大量的IL-6，高浓度的IL-6可刺激内皮细胞使其表达ICAM-1(Intercelluar adˉhesion molecule-1，细胞间粘附因子)增加，使白细胞与内皮细胞的粘附增强，从而阻塞微血管并激活补体系统，进一步加重缺血性脑损害。
, 百拇医药
肿瘤坏死因子(TNF)不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，而且还是机体炎症及免疫应答的重要调节因子，在中枢神经系统中，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞均可产生TNF-α，在脑缺血损伤时，TNF-α可刺激内皮细胞释放具有诱导内皮粘附分子表达和促进中性粒细胞组织浸润作用的IL-1 [6] ，TNF本身也可诱导ICAM-1表达增加，而ICAM-1可诱导内皮细胞表达CD11/CD18蛋白配体，二者相互作用可使白细胞与内皮细胞紧密结合，并促进白细胞向周围浸润，导致组织的炎症和损害，是加重缺血脑损害的主要机制 [7] ，此外，TNF-α还可影响舒缩活性物质的表达，增加血脑屏障(BBB)，在缺血-炎症-血栓过程中起关键作用 [8] 。
急性脑梗塞属于中医学“中风”范畴，临床以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩或不语、偏身麻木为主症。中医学认为，本病由于心、肝、脾、肾失调，在气血阴阳亏虚的基础上，风、火、痰、瘀等多种因素共同作用于人体，导致脏腑功能失调，气血逆乱于脑而产生的。其急性期多以风、痰、瘀、热等实证表现为主，因而中风病急性期治疗当以熄风、化痰、祛瘀、清热为主，并应重在开窍。醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸的基础上改制而成的水溶性静脉注射液，该药主要由麝香、栀子、郁金、冰片等药组成。麝香气味芳香，性善走窜，具有较强的开窍通闭作用，为醒神回苏要药;冰片辛苦微寒，通诸窍而散郁火，常与麝香相伍用于醒神开窍;栀子泻三焦之火，清热凉血，利湿解毒;郁金辛苦性寒，活血止痛，行气解郁，凉血清心。四药合用，具有醒神开窍、熄风止痉、化痰活血、清热解毒等功效，与中风病急性期病机相吻合，用于中风病急性期极为适合，本研究证明，醒脑静治疗急性脑梗塞可使患者病情得到有效改善，神经功能缺损得以逐步恢复，疗效优于常规治疗组，其差异有显著性。
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本研究证实，脑梗塞时血清TNF-α、IL-6含量明显高于健康对照组(P<0.01)，并且于治疗7天后仍高于健康对照组，这一结果与有关报道相类似 [9，10] ，说明TNF-α、IL-6作为重要的炎症介质在脑缺血损伤后的炎症反应中起着十 分重要的作用，并因脑梗塞的病因如动脉粥样硬化、冠心病等存在而一直处于较高水平。
已有资料表明，中药具有调节细胞因子的作用 [11] 。本研究证实，醒脑静注射液在治疗脑梗塞过程中，可能通过降低TNF-α、IL-6的水平，下调内皮细胞ICAM-1的表达，从而抑制内皮细胞-白细胞的粘附，减轻炎症反应而起到脑保护作用。药物研究亦显示，醒脑静注射液可抑制Ca 2+ 内流、降低β-内啡肽含量、调节ET/NO平衡，但醒脑静注射液对于IL-1、IL-8等细胞因子、ILAM-1及CD 62P 有无调节作用尚待进一步深入研究。
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参考文献
1 谭峰，顾卫，王金良，等.急性脑梗死患者CD62P与细胞因子的变化.中华新医学，2002，2(8):79-81.
2 李岚.炎性细胞因子与脑缺血.国外医学·脑血管疾病分册，1998，6(1):17-19.
3 Kim JS，Yoon SS，Kjm YH，et al.StroRe，1996，27:1553.
4 ClarR Wm，RinRer L G，LeSSOV NS，et al.Time course of IL-6emˉpression in experimental CNS ischenia.Neurol Res，1999，21(3):287-292.
5 杨巧莲，朱宇，张淑珍.脑梗死患者血清IL-6含量动态变化研究.中风与神经疾病杂志，2000，17(2):91-92.
, http://www.100md.com
6 Pantoni L，Sorti C，Inzitari D.Arterioscler Thromb Vas Biol，1998，18:503.
7 吴珊.ICAM-1与脑缺血再灌流损害.卒中与神经疾病杂志，1998，5(1):49-53.
8 杨金升.肿瘤坏死因子在脑卒中时的表达及作用.国外医学·脑血管疾病分册，1996，4(2):77.
9 毕国荣，卢丽泽，仙剑非，等.中风与神经疾病杂志，1999，16(2):96-97.
10 许治强，李敏，梁燕玲，等.急性脑梗塞血清肿瘤坏死因子变化与免疫功能.中国临床神经科学，2000，8(3):195-196.
11 刘清池，梁冰.中药诱生因子研究进展.中药杂志，1997，38(12):748-750.
作者单位:528000广东省佛山市中医院神经内科
(收稿日期:2002-11-11)
(编辑 梅燕), 百拇医药
近年的研究证明，急性脑梗塞的发生、发展与细胞因子介导的中枢神经系统的免疫损伤密切相关 [1] 。醒脑静注射液治疗急性脑梗塞取得了较为满意的疗效，但对其作用机制是否与干预细胞因子介导的中枢神经系统的免疫损伤有关的报道甚少。本研究采用化学发光酶免疫分析法检测急性脑梗塞患者治疗前后血清TNF-α、IL-6的水平变化，并观察醒脑静注射液的疗效，旨从细胞分子水平探讨其治疗急性脑梗塞的机理，为其临床应用提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 发病在24h内的住院患者60例，其中男36例，女24例，平均年龄60.5±8.1岁，均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的脑梗塞的诊断标准。并经头颅CT或MRI证实。
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醒脑静治疗组32例中男20例，女12例;常规治疗组28例中男16例，女12例，两组在年龄、性别、病程及神经功能缺损评分值上差异无显著性，全部病例均未服用影响免疫功能的药物，且均除外免疫系统疾病及入院前后感染者。健康对照组12例，男8例，女4例，平均年龄60.6岁。
1.2 方法 常规治疗组按缺血性脑血管病行常规治疗，醒脑静治疗组除常规治疗外，予以0.9%盐水250ml加醒脑静注射液40ml(无锡健宏药业总公司提供)，每日1次静脉滴注，7日为1疗程。两组患者根据病情予以降压、脱水、预防感染等处置。
1.3 疗效标准的判定 按1993年卫生部颁布的中药新药治疗中风病的临床研究指导原则中的疗效标准计分，主要观察神志、运动和言语功能，采用尼莫地平疗效评分法[(药前积分-药后积分)/100%]，基本痊愈≥85%，显效≥50%，有效≥20%，无效<20%。
1.4 血清TNF-α、IL-6水平检测 受检者分别在发病1d、7d清晨空腹采静脉血，分离血清，-30℃冰箱保存待测。采用化学发光酶免疫分析法检测治疗前后血清TNF-α、IL-6的水平，检测仪器为美国DPC公司生产的化学发光自动分析仪，试剂盒由美国DPC公司提供。
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1.5 统计学处理 检测数据以均数±标准差表示，计数资料组间比较用t检验，计量资料组间比较用X 2 检验。
2 结果
2.1 临床症状积分值总疗效比较 见表1。醒脑静治疗组愈显率为87.5%，常规药物组为57.1%，两组比较差异有显著性(P<0.05)，表明醒脑静治疗组疗效优于常规治疗组。
2.2 两种不同治疗方法治疗的急性脑梗塞治疗前后血清IL-6含量比较 见表2。两组急性脑梗塞治疗前血清IL-6含量明显高于健康组(P<0.01)，治疗后两组血清IL-6含量均明显下降，但仍显著高于健康组(P<0.05)，与正常治疗组比较，醒脑静治疗组下降尤其明显(P<0.05)。
2.3 两种不同治疗方法治疗的急性脑梗塞治疗前后血清TNF-α含量比较 见表2。两组急性脑梗塞治疗前血清TNF-α含量明显高于健康组(P<0.01)，治疗后两组血清TNF-α含量均明显下降，但仍显著高于健康组(P<0.05)，与常规治疗组比较，醒脑静脉治疗组下降尤其明显(P<0.05)。
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表1 两组急性脑梗塞治疗疗效比较 (略)
表2 两组急性脑梗死治疗前后IL-6、TNF-α含量比较略
3 讨论
近年的研究证实，IL-6及TNF-α作为主要的炎症介质，参与了急性脑梗塞发生、发展的病理过程 [1] 。血清IL-6是由212个氨基酸组成，分子量为26KD的糖蛋白 [2] ，在脑组织中产生IL-6的细胞是星形细胞和小胶质细胞。IL-6是一种具有广泛免疫调节作用的细胞因子，在脑缺血时表达增加，可诱导缺血区B、T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤。本研究发现，急性脑梗塞患者血清IL-6水平明显高于健康对照组，于治疗7天后仍高于健康对照组，差异有显著性，与国内外有关报道相符 [3～5] ，说明脑组织缺血坏死导致了大量的炎性细胞浸润和激活，引起了强烈的免疫应答过程，从而产生了大量的IL-6，高浓度的IL-6可刺激内皮细胞使其表达ICAM-1(Intercelluar adˉhesion molecule-1，细胞间粘附因子)增加，使白细胞与内皮细胞的粘附增强，从而阻塞微血管并激活补体系统，进一步加重缺血性脑损害。
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肿瘤坏死因子(TNF)不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，而且还是机体炎症及免疫应答的重要调节因子，在中枢神经系统中，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞均可产生TNF-α，在脑缺血损伤时，TNF-α可刺激内皮细胞释放具有诱导内皮粘附分子表达和促进中性粒细胞组织浸润作用的IL-1 [6] ，TNF本身也可诱导ICAM-1表达增加，而ICAM-1可诱导内皮细胞表达CD11/CD18蛋白配体，二者相互作用可使白细胞与内皮细胞紧密结合，并促进白细胞向周围浸润，导致组织的炎症和损害，是加重缺血脑损害的主要机制 [7] ，此外，TNF-α还可影响舒缩活性物质的表达，增加血脑屏障(BBB)，在缺血-炎症-血栓过程中起关键作用 [8] 。
急性脑梗塞属于中医学“中风”范畴，临床以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩或不语、偏身麻木为主症。中医学认为，本病由于心、肝、脾、肾失调，在气血阴阳亏虚的基础上，风、火、痰、瘀等多种因素共同作用于人体，导致脏腑功能失调，气血逆乱于脑而产生的。其急性期多以风、痰、瘀、热等实证表现为主，因而中风病急性期治疗当以熄风、化痰、祛瘀、清热为主，并应重在开窍。醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸的基础上改制而成的水溶性静脉注射液，该药主要由麝香、栀子、郁金、冰片等药组成。麝香气味芳香，性善走窜，具有较强的开窍通闭作用，为醒神回苏要药;冰片辛苦微寒，通诸窍而散郁火，常与麝香相伍用于醒神开窍;栀子泻三焦之火，清热凉血，利湿解毒;郁金辛苦性寒，活血止痛，行气解郁，凉血清心。四药合用，具有醒神开窍、熄风止痉、化痰活血、清热解毒等功效，与中风病急性期病机相吻合，用于中风病急性期极为适合，本研究证明，醒脑静治疗急性脑梗塞可使患者病情得到有效改善，神经功能缺损得以逐步恢复，疗效优于常规治疗组，其差异有显著性。
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本研究证实，脑梗塞时血清TNF-α、IL-6含量明显高于健康对照组(P<0.01)，并且于治疗7天后仍高于健康对照组，这一结果与有关报道相类似 [9，10] ，说明TNF-α、IL-6作为重要的炎症介质在脑缺血损伤后的炎症反应中起着十 分重要的作用，并因脑梗塞的病因如动脉粥样硬化、冠心病等存在而一直处于较高水平。
已有资料表明，中药具有调节细胞因子的作用 [11] 。本研究证实，醒脑静注射液在治疗脑梗塞过程中，可能通过降低TNF-α、IL-6的水平，下调内皮细胞ICAM-1的表达，从而抑制内皮细胞-白细胞的粘附，减轻炎症反应而起到脑保护作用。药物研究亦显示，醒脑静注射液可抑制Ca 2+ 内流、降低β-内啡肽含量、调节ET/NO平衡，但醒脑静注射液对于IL-1、IL-8等细胞因子、ILAM-1及CD 62P 有无调节作用尚待进一步深入研究。
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参考文献
1 谭峰，顾卫，王金良，等.急性脑梗死患者CD62P与细胞因子的变化.中华新医学，2002，2(8):79-81.
2 李岚.炎性细胞因子与脑缺血.国外医学·脑血管疾病分册，1998，6(1):17-19.
3 Kim JS，Yoon SS，Kjm YH，et al.StroRe，1996，27:1553.
4 ClarR Wm，RinRer L G，LeSSOV NS，et al.Time course of IL-6emˉpression in experimental CNS ischenia.Neurol Res，1999，21(3):287-292.
5 杨巧莲，朱宇，张淑珍.脑梗死患者血清IL-6含量动态变化研究.中风与神经疾病杂志，2000，17(2):91-92.
, http://www.100md.com
6 Pantoni L，Sorti C，Inzitari D.Arterioscler Thromb Vas Biol，1998，18:503.
7 吴珊.ICAM-1与脑缺血再灌流损害.卒中与神经疾病杂志，1998，5(1):49-53.
8 杨金升.肿瘤坏死因子在脑卒中时的表达及作用.国外医学·脑血管疾病分册，1996，4(2):77.
9 毕国荣，卢丽泽，仙剑非，等.中风与神经疾病杂志，1999，16(2):96-97.
10 许治强，李敏，梁燕玲，等.急性脑梗塞血清肿瘤坏死因子变化与免疫功能.中国临床神经科学，2000，8(3):195-196.
11 刘清池，梁冰.中药诱生因子研究进展.中药杂志，1997，38(12):748-750.
作者单位:528000广东省佛山市中医院神经内科
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