生长激素对外科手术后患者血清IGF-I水平的影响
【摘要】 目的 研究生长激素(GH，Gensci)对外科手术后病人血清中胰岛素样生长因子(IGF-I)变化的影响。方法 随机选择30例外科手术后病人，条件符合ACCP/SCCM的Sepsis诊断标准，入院后随机分为3组。1组:肠外营养(PN)治疗加用GH;2组:PN治疗组;3组:常规补液组。其中1组在术后第2天开始给予GH皮下肌注，连续7天。结果 术后8天内2、3组患者均处于负氮平衡状态，血清中IGF-I水平呈下降趋势;1组患者在术后5天开始恢复氮平衡，血清IGF-I水平在手术后前3天呈缓慢下降趋势，手术后第5天血清IGF-I水平恢复至手术前水平。结论 血清IGF-I水平与机体氮平衡的恢复呈正相关，手术后应用生长激素对机体血清IGF-I水平提高有明显促进作用。
关键词 GH IGF-I 应激
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2004)01-42-02
针对外科大、中等手术术后患者的营养支持是术后治疗的关键。保持良好的营养状态是减少术后并发症发生率，降低术后死亡率的关键。多年来，在临床工作中我们发现针对大、中手术后病人常规应用PN并不能取得理想的效果，这也是阻碍PN在应激病人中应用的主要原因。为了研究生长激素对手术后患者血清中IGF-I的影响，我们设立了前瞻性的临床对比实验研究，现将研究结果报告如下。
, 百拇医药
1 临床资料
1.1 研究对象 吉林大学第一医院普外科中等以上手术患者30例。男18例，女12例，年龄22～68岁。条件符合ACCP/SCCM的Sepsis诊断标准，未用过皮质激素，无内分泌疾病(糖尿病、甲亢)。
1.2 研究分组 共设3组，每组10名患者，其中设两组对照组。1组:手术后常规应用PN。术后第2～8天每日早8点、晚8点各注射rhGH4.5U/1ml。2组:手术后常规应用PN，术后第2～8天每日早8点、晚8点各皮下注射生理盐水1ml。3组:手术后应用常规补液。术后第2～8天每日早8点、晚8点各注射生理盐水1ml。PN供给方法:热卡:25Kcal/(kg·d)。氮:0.20g/(kg·d)。热/氮=100:1。
1.3 观察指标 在手术前1日及手术后第3、5、7日计算氮平衡，并检测以下指标:体重，血糖，血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮。术后1、3、5、7天抽全血2ml，3000r/min离心，提取血清0.5ml，-30℃冰箱冻存，利用试剂盒一次性检测血清标本IGF-I水平。
, 百拇医药
2 结果
2.1 体重变化 1～3组病人在术后8天内体重均有不同程度的下降，其中3组病人体重下降最明显，平均每天下降352±56g，2组病人体重平均下降288±48g，1组病人体重平均下降132±45g。见表1。
表1 病人的体重变化 (略)注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.2 氮平衡变化 术后8天内2、3组患者均处于负氮平衡状态，1组在术后5天开始机体恢复氮平衡。见表2。
表2 病人的氮平衡变化 (略)注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.3 白蛋白变化 术后第3天1～3组患者血清白蛋白均有不同程度的降低。术后第7天，1组患者血清白蛋白水平明显高于2、3组患者。见表3。
, 百拇医药
表3 病人的血清白蛋白水平变化 注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.4 血糖的变化 在治疗的8天中1组有1名患者血糖出现一过性增高，经过应用胰岛素治疗后血糖控制在正常水平。见表4。
表4 病人血糖水平的变化 注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.5 血清胰岛素样生长因子水平的变化 术后8天内2、3组患者血清中IGF-I水平呈下降趋势;1组患者血清IGF-I水平在手术后前3天呈缓慢下降趋势，手术后第5天开始血清IGF-I水平恢复至手术前水平。见表5。
表5 病人血清IGF-1水平的变化(略)
注:1组与2、3组比较，P<0.05
3 讨论
, 百拇医药
外科手术本身对病人是一种严重的打击，术后病人一般都处于一种应激状态，表现出高代谢的特点。所以，在手术后一方面需要积极、合理地补充营养，另一方面应激本身又可以影响营养支持的效果。这正是长期以来影响术后患者营养支持效果的主要原因。在工作中我们常常会发现，即使按要求给病人补充足够的氨基酸、脂肪乳与葡萄糖，在检查中我们仍然会发现患者血清蛋白水平还是会不断下降，患者营养状态还会不断恶化，这时的患者实际上处于一种顽固性营养不良的状态，不仅影响了手术后机体的恢复，而且还有可能出现比较严重的并发症，如吻合口瘘、切口裂开等。
资料表明 [1] ，应激过程中产生了大量的细胞因子、炎性介质，如IL-1、IL-6、TNF等，这些细胞因子与炎性介质作用于机体的各个器官，特别影响了肝脏内蛋白、脂肪、糖的正常代谢。应激状态下机体蛋白分解明显增加，尿素氮增加，机体处于严重的负氮平衡状态，这种状态使C反应蛋白、纤维蛋白原、肝球蛋白等一些急性蛋白合成增加，氨基酸消耗量增加，特别是谷氨酰胺的消耗量明显增加，加重了蛋白质的分解代谢，加重了机体的负氮平衡。脂肪分解加速，血浆中游离脂肪酸增加，脂肪廓清加快。胰高血糖素增加，促进了糖异生，肝内产糖量增加，血糖增加。同时，出现胰岛素拮抗现象，糖利用率降低。糖无氧酵解增多，乳酸产生增加，加重酸中毒。结果由于底物过分消耗，特别是谷氨酰胺明显减少，引起细胞代谢障碍，造成快速增殖细胞凋亡，其中包括淋巴细胞与肠粘膜细胞的减少，结果造成机体免疫力低下，肠粘膜萎缩，细菌移位，最终造成多器官功能不全。
, 百拇医药
Cerra与Thomas [1] 在对病人营养支持的过程中也发现了这个现象，并且称这种情况为自身相食(autocannalˉibalism)。这种状态降低了营养支持对应激病人的有效性，增加了治疗的困难。因此，应激状态下这种自身相食严重地影响了营养支持的治疗效果 [2] 。如何完成应激病人的营养支持成为了目前研究的热门话题。
几年来国内外学者针对这个问题做了比较深入的研究。有人提出 [3] 通过降低应激过程中分解代谢来解决这个问题，并且观察了苯妥拉明、心得安、雷尼替丁、生长抑素、消炎痛等药物对降低分解代谢的效果。结果很不理想。同时观察苯丙酸诺龙、胰岛素制剂对促进蛋白合成作用的研究，同样这种方法由于种种原因不能够很好地应用于临床。
生长激素早在20世纪60年代就应用于矮小的患者，90年代可以人工合成，90年代中末期外科学者开始发现生长激素有可能成为一种很好的代谢调理药物，并开始试用于临床研究。生长激素的作用分为两方面 [4] :(1)直接作用于靶器官。(2)通过IGF-I发挥作用。所以说血清中、组织中IGF-I水平的高低直接影响生长激素对蛋白合成作用效果。IGF-I是一种具有广泛增殖活性的肽类物质，在体内主要由生长激素刺激后在肝内合成。IGF-I和胰岛素的受体在结构和功能上极为相似，二者对代谢的作用较为接近。
, 百拇医药
围绕生长激素对代谢的影响这个问题目前争论的焦点是:在应激状态下，在内源性生长激素分泌增加的情况下，是否有必要通过应用外源性生长激素影响机体本身的蛋白代谢。为了解释这个问题我们针对生长激素作用的中间环节(IGF-I)进行研究，具体研究了生长激素对IGF-I水平的影响，同时研究了IGF-I水平的变化与机体营养状态恢复之间的关系 [5] 。
我们的研究表明:外科手术后进行常规营养支持的病人低蛋白血症发生率为85.2%，病人血清蛋白降低的程度与手术大小、手术时间长短等因素有关。同时病人血清蛋白下降程度与术后并发症发生率、术后死亡率有关。
该研究结果表明，针对2、3组病人，不论是否给予充足的营养物质，机体都不能恢复氮平衡，通过检测发现这时机体血清中IGF-I处于较低水平，不足以维持对靶器官的正常作用。说明在应激状态下机体内源性生长激素由于过度消耗，不能够发挥其正常作用。通过补充外源性生长激素，能够有效地提高了血清IGF-I水平，使机体氮平衡在手术后第5天恢复正常，血清蛋白水平明显高于对照组。结果表明，生长激素对提高血清IGF-I水平，促进氮平衡恢复，促进蛋白合成具有明显的调理作用。
, 百拇医药
但是在临床生长激素应用过程中应该注意生长激素的应用时机，在应激早期由于机体分解代谢旺盛，这时如果应用生长激素不但起不到代谢调理的作用，而且会造成机体严重的代谢紊乱，顽固性血糖增高，增加患者的死亡率。
参考文献
1 Cerra FB，Thomas AL.Hypermetabolism，organ failure and metabolic support.Surgery，1997，101(11):234-237.
2 Byrne TA，Morrissey TB，Gtzen C，et al.Anabolic therapy with growth hormone accelerates protein gain in surgical patients requring nutring nutritional rehabilitation.Ann Surg，2003，218:400-404.
, 百拇医药
3 Moller N，Jorgensen J，Abildgard N，et al.Effects of growth hormone on glucose metabolism.Horm Res，2001，36(Suppl1):32-35.
4 Smith TR，Elmendorf JS，David TS et al.Growth hormone induced inˉsulin resistance:role of the insulin receptor，IRS-1，GLUT-1，and GLUT-4.Am J Physiol，1997，272:1071-1079.
5 Balbis A，Bartker A，Turyn D.Overexpression of bovine growth hormone in transgenic mice is associated with changes in hepatic insulin receptors and in their kinase activity.Life Sci，2002，59(16):1363-1371.
作者单位:130021吉林长春吉林大学第一医院普外科
(收稿日期:2003-11-15)
(编辑罗 彬), 百拇医药(王磊)
关键词 GH IGF-I 应激
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2004)01-42-02
针对外科大、中等手术术后患者的营养支持是术后治疗的关键。保持良好的营养状态是减少术后并发症发生率，降低术后死亡率的关键。多年来，在临床工作中我们发现针对大、中手术后病人常规应用PN并不能取得理想的效果，这也是阻碍PN在应激病人中应用的主要原因。为了研究生长激素对手术后患者血清中IGF-I的影响，我们设立了前瞻性的临床对比实验研究，现将研究结果报告如下。
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1 临床资料
1.1 研究对象 吉林大学第一医院普外科中等以上手术患者30例。男18例，女12例，年龄22～68岁。条件符合ACCP/SCCM的Sepsis诊断标准，未用过皮质激素，无内分泌疾病(糖尿病、甲亢)。
1.2 研究分组 共设3组，每组10名患者，其中设两组对照组。1组:手术后常规应用PN。术后第2～8天每日早8点、晚8点各注射rhGH4.5U/1ml。2组:手术后常规应用PN，术后第2～8天每日早8点、晚8点各皮下注射生理盐水1ml。3组:手术后应用常规补液。术后第2～8天每日早8点、晚8点各注射生理盐水1ml。PN供给方法:热卡:25Kcal/(kg·d)。氮:0.20g/(kg·d)。热/氮=100:1。
1.3 观察指标 在手术前1日及手术后第3、5、7日计算氮平衡，并检测以下指标:体重，血糖，血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮。术后1、3、5、7天抽全血2ml，3000r/min离心，提取血清0.5ml，-30℃冰箱冻存，利用试剂盒一次性检测血清标本IGF-I水平。
, 百拇医药
2 结果
2.1 体重变化 1～3组病人在术后8天内体重均有不同程度的下降，其中3组病人体重下降最明显，平均每天下降352±56g，2组病人体重平均下降288±48g，1组病人体重平均下降132±45g。见表1。
表1 病人的体重变化 (略)注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.2 氮平衡变化 术后8天内2、3组患者均处于负氮平衡状态，1组在术后5天开始机体恢复氮平衡。见表2。
表2 病人的氮平衡变化 (略)注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.3 白蛋白变化 术后第3天1～3组患者血清白蛋白均有不同程度的降低。术后第7天，1组患者血清白蛋白水平明显高于2、3组患者。见表3。
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表3 病人的血清白蛋白水平变化 注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.4 血糖的变化 在治疗的8天中1组有1名患者血糖出现一过性增高，经过应用胰岛素治疗后血糖控制在正常水平。见表4。
表4 病人血糖水平的变化 注:1组与2、3组比较，P<0.05
2.5 血清胰岛素样生长因子水平的变化 术后8天内2、3组患者血清中IGF-I水平呈下降趋势;1组患者血清IGF-I水平在手术后前3天呈缓慢下降趋势，手术后第5天开始血清IGF-I水平恢复至手术前水平。见表5。
表5 病人血清IGF-1水平的变化(略)
注:1组与2、3组比较，P<0.05
3 讨论
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外科手术本身对病人是一种严重的打击，术后病人一般都处于一种应激状态，表现出高代谢的特点。所以，在手术后一方面需要积极、合理地补充营养，另一方面应激本身又可以影响营养支持的效果。这正是长期以来影响术后患者营养支持效果的主要原因。在工作中我们常常会发现，即使按要求给病人补充足够的氨基酸、脂肪乳与葡萄糖，在检查中我们仍然会发现患者血清蛋白水平还是会不断下降，患者营养状态还会不断恶化，这时的患者实际上处于一种顽固性营养不良的状态，不仅影响了手术后机体的恢复，而且还有可能出现比较严重的并发症，如吻合口瘘、切口裂开等。
资料表明 [1] ，应激过程中产生了大量的细胞因子、炎性介质，如IL-1、IL-6、TNF等，这些细胞因子与炎性介质作用于机体的各个器官，特别影响了肝脏内蛋白、脂肪、糖的正常代谢。应激状态下机体蛋白分解明显增加，尿素氮增加，机体处于严重的负氮平衡状态，这种状态使C反应蛋白、纤维蛋白原、肝球蛋白等一些急性蛋白合成增加，氨基酸消耗量增加，特别是谷氨酰胺的消耗量明显增加，加重了蛋白质的分解代谢，加重了机体的负氮平衡。脂肪分解加速，血浆中游离脂肪酸增加，脂肪廓清加快。胰高血糖素增加，促进了糖异生，肝内产糖量增加，血糖增加。同时，出现胰岛素拮抗现象，糖利用率降低。糖无氧酵解增多，乳酸产生增加，加重酸中毒。结果由于底物过分消耗，特别是谷氨酰胺明显减少，引起细胞代谢障碍，造成快速增殖细胞凋亡，其中包括淋巴细胞与肠粘膜细胞的减少，结果造成机体免疫力低下，肠粘膜萎缩，细菌移位，最终造成多器官功能不全。
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Cerra与Thomas [1] 在对病人营养支持的过程中也发现了这个现象，并且称这种情况为自身相食(autocannalˉibalism)。这种状态降低了营养支持对应激病人的有效性，增加了治疗的困难。因此，应激状态下这种自身相食严重地影响了营养支持的治疗效果 [2] 。如何完成应激病人的营养支持成为了目前研究的热门话题。
几年来国内外学者针对这个问题做了比较深入的研究。有人提出 [3] 通过降低应激过程中分解代谢来解决这个问题，并且观察了苯妥拉明、心得安、雷尼替丁、生长抑素、消炎痛等药物对降低分解代谢的效果。结果很不理想。同时观察苯丙酸诺龙、胰岛素制剂对促进蛋白合成作用的研究，同样这种方法由于种种原因不能够很好地应用于临床。
生长激素早在20世纪60年代就应用于矮小的患者，90年代可以人工合成，90年代中末期外科学者开始发现生长激素有可能成为一种很好的代谢调理药物，并开始试用于临床研究。生长激素的作用分为两方面 [4] :(1)直接作用于靶器官。(2)通过IGF-I发挥作用。所以说血清中、组织中IGF-I水平的高低直接影响生长激素对蛋白合成作用效果。IGF-I是一种具有广泛增殖活性的肽类物质，在体内主要由生长激素刺激后在肝内合成。IGF-I和胰岛素的受体在结构和功能上极为相似，二者对代谢的作用较为接近。
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围绕生长激素对代谢的影响这个问题目前争论的焦点是:在应激状态下，在内源性生长激素分泌增加的情况下，是否有必要通过应用外源性生长激素影响机体本身的蛋白代谢。为了解释这个问题我们针对生长激素作用的中间环节(IGF-I)进行研究，具体研究了生长激素对IGF-I水平的影响，同时研究了IGF-I水平的变化与机体营养状态恢复之间的关系 [5] 。
我们的研究表明:外科手术后进行常规营养支持的病人低蛋白血症发生率为85.2%，病人血清蛋白降低的程度与手术大小、手术时间长短等因素有关。同时病人血清蛋白下降程度与术后并发症发生率、术后死亡率有关。
该研究结果表明，针对2、3组病人，不论是否给予充足的营养物质，机体都不能恢复氮平衡，通过检测发现这时机体血清中IGF-I处于较低水平，不足以维持对靶器官的正常作用。说明在应激状态下机体内源性生长激素由于过度消耗，不能够发挥其正常作用。通过补充外源性生长激素，能够有效地提高了血清IGF-I水平，使机体氮平衡在手术后第5天恢复正常，血清蛋白水平明显高于对照组。结果表明，生长激素对提高血清IGF-I水平，促进氮平衡恢复，促进蛋白合成具有明显的调理作用。
, 百拇医药
但是在临床生长激素应用过程中应该注意生长激素的应用时机，在应激早期由于机体分解代谢旺盛，这时如果应用生长激素不但起不到代谢调理的作用，而且会造成机体严重的代谢紊乱，顽固性血糖增高，增加患者的死亡率。
参考文献
1 Cerra FB，Thomas AL.Hypermetabolism，organ failure and metabolic support.Surgery，1997，101(11):234-237.
2 Byrne TA，Morrissey TB，Gtzen C，et al.Anabolic therapy with growth hormone accelerates protein gain in surgical patients requring nutring nutritional rehabilitation.Ann Surg，2003，218:400-404.
, 百拇医药
3 Moller N，Jorgensen J，Abildgard N，et al.Effects of growth hormone on glucose metabolism.Horm Res，2001，36(Suppl1):32-35.
4 Smith TR，Elmendorf JS，David TS et al.Growth hormone induced inˉsulin resistance:role of the insulin receptor，IRS-1，GLUT-1，and GLUT-4.Am J Physiol，1997，272:1071-1079.
5 Balbis A，Bartker A，Turyn D.Overexpression of bovine growth hormone in transgenic mice is associated with changes in hepatic insulin receptors and in their kinase activity.Life Sci，2002，59(16):1363-1371.
作者单位:130021吉林长春吉林大学第一医院普外科
(收稿日期:2003-11-15)
(编辑罗 彬), 百拇医药(王磊)