妊娠期抗磷脂综合征的处理
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)06-0529-03
抗磷脂综合征(APS)是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称。主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。早在20多年前就已发现APS与多种产科合并症有关。虽然已发现有多种抗磷脂抗体，但与产科有关且临床特异性较高的有两种:狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)。这两种物质与反复流产和血栓栓塞有关 [1] 。患有APS的孕妇如果胎儿存活，常会伴有胎儿生长发育迟缓，先兆子痫，胎盘功能不全，早产等 [2] 。在妊娠期对APS给予适当的治疗可明显地改善母亲和胎儿的预后，减少流产和死胎的发生率，现对近年的治疗方法作一综述。
1 发病机制
研究发现胎盘功能异常是导致与APS有关的流产，胎死宫内，胎儿发育迟缓，先兆子痫的主要原因。抗磷脂抗体作用于受损的血管内皮细胞，抑制纤溶酶原激活物的释放，激发了凝血酶原介质的级联反应 [3] 。抗磷脂抗体可使内皮细胞产生E选择蛋白、血管细胞粘附因子-Ⅰ、细胞内粘附因子-Ⅰ，导致单核细胞粘连和血栓形成 [4] 。抗磷脂抗体还可造成血小板活性因子合成增加、组织因子增加、凝血酶生成增加、血小板的聚集性增加、C-反应蛋白活性和胎盘抗凝蛋白Ⅰ受抑制等，导致血管内血栓形成。抗磷脂抗体与血管内皮细胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸释放，前列环素生成减少，导致血管收缩。上述作用可造成胎盘血栓形成、蜕膜血管收缩，发生病变。已发现在APS患者妊娠失败的胎盘中存在广泛的梗塞，坏死和血栓形成 [5] 。蜕膜螺旋动脉血管病变是造成流产的主要原因。蜕膜血管病变有以下特征:急性粥样硬化、内膜增厚、类纤维蛋白样坏死，从而导致螺旋动脉正常生理功能的丧失;导致流产、先兆子痫，胎儿宫内发育迟缓等 [6] 。近期大量的对比研究证实了这些发现，在患抗磷脂抗体综合征的死胎的胎盘中有82%发现有血栓形成和栓塞。
, 百拇医药
Peaceman和Rehanberg [7] 提出:aPL可增加胎盘血栓素的生成而不影响前列腺素的形成。一些研究小组提出阿司匹林可减少由aPL导致的胎盘向外释放血栓素，因而提供了对APS患者妊娠用小剂量阿司匹林的治疗基础。血栓素封闭法在APS鼠模型中可减少流产的产生，但在人体中与aPL有关的类花生酸类物质所致流产的作用还不太确定。一些观察尚未发现与aPL有关的花生四烯酸代谢异常 [8] 。
由于患APS者妊娠预后很差，因此发现对此症有效的治疗方法对改善胎儿预后非常重要。根据其发病机制，目前治疗方法包括免疫疗法(强的松和静脉注射免疫球蛋白)，预防血栓形成(阿司匹林和肝素)，通过提高血栓素和前列环素比值改善胎盘血流量(阿司匹林)。
2 诊断
对APS的临床正确诊断是治疗的关键。目前采用的分类方法如下 [9] :(1)患者血清LA阳性，IgG、IgM型抗心磷脂抗体(aCL)中、重度升高。有死胎、反复流产史，血栓栓塞史，有严重先兆子痫和胎儿窘迫造成的分娩后新生儿死亡史。(2)IgG、IgM型抗心磷脂抗体(aCL)轻度升高，有反复胚胎前期或胚胎期流产，新生儿死亡史。(3)无LA和aCL升高的aPL综合征，有反复流产史和新生儿死亡。
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3 治疗
3.1 第一种类型APS的治疗
3.1.1 受孕前咨询 对此症患者在受孕前须讲清这种疾病在妊娠期可能发生的危险，如流产、早产、胎儿发育异常，血栓栓塞、先兆子痫等。对可疑此症者要通过检查有无LA和aCL予以确诊。除此之外还须了解既往病史和产科病史。如果产妇合并有SLE、肾病、高血压、自身免疫性血小板减少性紫癜、溶血性疾病等需给予特殊的治疗，待病情控制后方可怀孕。因为某些疾病如SLE孕期可使病情恶化。对APS患者应注意贫血的程度和血小板减少的程度，因为APS常伴有贫血和血小板减少。对肾病病人要查24h尿肌酐清除率、蛋白总量、尿分析和血肌酐，注意肾功能情况，严重者不宜怀孕。
3.1.2 妊娠期治疗 (1)预防流产:用大剂量强的松(40mg/d)与小剂量阿司匹林(LDA)结合使用(约80mg/d)。据报道，用此方案妊娠成功率可达60%～70% [10] 。1984年有首例用肝素治疗与aPL有关的妊娠流产获得成功的报道 [2] ，此后又有几例APS患者使用预防血栓形成剂量的合成肝素钠与LDA联合使用而达到70%妊娠成功率的报道 [10] 。小量随机试验表明肝素与LDA，强的松与LDA在预防与aPL有关的流产中有相同的作用。但长期采用强的松治疗易发生库欣综合征，肾上腺功能不全，继发感染，糖尿病，IUGR先兆子痫和胎膜早破等 [10] 副作用。最近，Rai等 [11] 提出了肝素治疗方案。选择的病例为①大部分病人有LA而无aCL。②无血栓和SLE史者。③大部分病人有反复早期流产而不是中、晚期流产或早产。方法:从查出有胎心搏动时开始给药至妊娠34周;对照组使用LDA，治疗组用预防量肝素(5000U，每日2次)。肝素治疗组妊娠成功率明显升高，两组比较差异有显著性(P=0.01)。Kutteh [12] 比较了有3次以上流产者，40%患者仅有IgM aCL抗体，aPL≥27IgG、或≥23IgM磷脂单位的孕妇的妊娠结果。以前有血栓形成、SLE或LA阳性者不在研究范围。一组用LDA，另一组用LDA+肝素。自有胎心搏动起给肝素10000～20000U，每日2次，同时给予LDA，一直到足月妊娠。肝素+LDA治疗组胎儿成活率明显高于LDA治疗组(前者为80%，后者为44%) [13] 。试验证明肝素+LDA比单用LDA更有效。肝素+LDA治疗必须在B超证实胎儿存活后(约妊娠第6周)开始使用。如果肝素有效，尽量不要用大量的强的松，以防骨质疏松性骨折和其它副作用的发生。试验证明肝素+LDA是较好的治疗方法 [2] 。
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(2)预防血栓形成:APS孕妇妊娠期血栓形成的危险性增加，无血栓史者妊娠期也应给予肝素预防。妊娠中、晚期应大剂量应用肝素(20000U/d)，因为小剂量不足以预防血栓形成[14] 。Ginsberg JS.等 [15] 推荐APS患者和有血栓者需在整个妊娠期抗凝治疗，妊娠期有急性血栓形成者更应抗凝治疗，产后抗凝也要适当考虑。哺乳期可用华法令代替肝素。肝素的副作用有出血、血小板减少和骨质疏松性骨折，出血和骨折随药增加而危险性增加，给予钙，维生素D，骨骼承重练习可有助于预防。低分子量的肝素在妊娠期使用是安全的。Dulitzki M，Hunt BJ [16，17] 近期提出:低分子量肝素在局麻时有增加出血的危险。如果在妊娠期使用低分子量的肝素，在分娩前就要有所准备。阴丛或硬膜外麻醉必须在停药后24h实行。一些医生建议在36周停药。
(3)改善胎盘功能:用肝素治疗后虽然妊娠成功率增加，但这些妊娠还会受到产科并发症的影响。在Utah大学31例用肝素治疗者中，有2/3发生先兆子痫，40%以上胎儿发育迟缓，25%在32周前分娩 [2] 。Clark AL等 [18] 报道了在妊娠期对aCL阳性患者大量静脉注射免疫球蛋白改善胎盘功能的方法。采用免疫球蛋白与强的松、肝素、LDA等合用可明显改善妊娠预后 [18，19] 。选择病例大部分有严重的aPL造成的反复流产，且其它治疗无效者，每月静脉注射1次免疫球蛋白，同时采用肝素+LDA方案，几乎无妊娠并发症发生。所选的16例患者中无胎儿发育迟缓，全部在34周后分娩，仅25%有先兆子痫。但Branch DW [19] 的研究却发现，接受肝素和LDA同时静脉给免疫球蛋白和安慰剂的两组孕妇的预后无差异。将16例有LA和中、高IgG aCL抗体者分成两组，分别给予免疫球蛋白和安慰剂，两组全部妊娠成功，且并发症很低。这说明免疫球蛋白不一定能提高疗效，结果尚有待进一步研究。对APS患者应在门诊长期密切监护，每周1次产前检查，每2周作1次NST，以早期发现先兆子痫，胎儿发育迟缓和胎盘功能不良。从18～20周开始，每4～6周作1次B超检查;32周后要每周2次NST，并作羊水检查。应教会病人作胎动计数。推荐产前使用地塞米松，但不宜反复使用。
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(4)产后治疗:分娩后应告诉病人APS有可能产生其它并发症。近年研究发现半数以上APS患者在5年随访中发生许多并发症。只有反复流产者可产生新的疾患，如血栓形成和SLE。抗凝治疗要持续到产后6周，以减少母体血栓形成的危险。产后抗凝可用华法令。以前有血栓的患者，要接受终身抗凝治疗。APL患者禁用口服雌激素类避孕药。
3.2 低抗体水平病人的治疗 对低抗体水平的APL的治疗尚有争论。有LA或IgG型aCL中、高度升高并有血栓史者比仅有IgM型aCL或低IgG型aCL患者的危险性增加 [20] ，这部分病人必须治疗。对轻APL近期进行对比研究。作者对新西兰50例患者进行了研究，实验中仅25%有LA，约半数仅有IgG或IgM aCL。因而大部分不足以确诊为典型的APS;有血栓和SLE患者除外。病人接受LDA或安慰剂，两组均未用肝素，两组活产率都达80%，严重的产科和内科并发症很低。因而，作者认为有些轻度的与APS有关的反复流产的治疗仅用LDA即可达到治疗效果，不一定要使用肝素。
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3.3 无狼疮抗凝因子或抗心磷脂抗体的APS治疗 用不同的免疫方法还可测到与aPL有关的其它抗体，包括与磷脂酰丝氨酸，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸等的结合抗体。在反复流产的APS患者或与aPL有关的患者中大部分有LA或aCL。LA和aCL具有特异性，对于无 LA或aCL而存在其它抗体的aPL患者可不作特殊治疗 [21] 。
4 结论
对确诊的APS患者及时早期的治疗可有效地防止流产和妊娠并发症发生。这类患者可采用肝素来达到抗凝的目的。对轻症患者仅用LDA或配合使用强的松即可。对没有LA和aCL的aPL患者不用特殊治疗。
参考文献
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8 Dudley DJ，Mitchell MD，Branch DW.Pathophysiology of antiphosphoˉlipid antibodies:Absence of prostaglandin-mediated effects on culˉtured endothelium.Am JObstet Gynecol，1990，162:953-959.
9 Wilson WA，Gharavi AE，Koike T，et al.International consensus stateˉment on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome:report of an international workshop.Arthritis Rheum，1999，42:1309-1311.
10 Cowchock FS，Reece EA，Balaban D，et al.Repaeated fetal lossses asˉsociated with antiphospholipid antibodies:A collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment.Am J Obstet Gynecol，1992，166:1318-1323.
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12 Kutteh WH.Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnanˉcy loss:treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone.Am J Obstet Gynecol，1996，174:1584-1589.
, http://www.100md.com 13 Wapner RJ，Cowchock FS，Shapiro SS.Successful treatment in two women with antiphospholipid antibodies and refractory pregnancy losses with intravenous immunoglobulin infusions.Am J Obstet Gynecol，1989，161:1271-1272.
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21 Pattison NS，Chamley LW，Birdsall M，et al.Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for womenwith the antiphospiholipid synˉdrome?A randomized controlled trial.Am J Obstet Gynecol，2000，183:1008-1012.
(收稿日期:2003-02-12) (编辑 浮萍), 百拇医药(李娟)
抗磷脂综合征(APS)是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称。主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。早在20多年前就已发现APS与多种产科合并症有关。虽然已发现有多种抗磷脂抗体，但与产科有关且临床特异性较高的有两种:狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)。这两种物质与反复流产和血栓栓塞有关 [1] 。患有APS的孕妇如果胎儿存活，常会伴有胎儿生长发育迟缓，先兆子痫，胎盘功能不全，早产等 [2] 。在妊娠期对APS给予适当的治疗可明显地改善母亲和胎儿的预后，减少流产和死胎的发生率，现对近年的治疗方法作一综述。
1 发病机制
研究发现胎盘功能异常是导致与APS有关的流产，胎死宫内，胎儿发育迟缓，先兆子痫的主要原因。抗磷脂抗体作用于受损的血管内皮细胞，抑制纤溶酶原激活物的释放，激发了凝血酶原介质的级联反应 [3] 。抗磷脂抗体可使内皮细胞产生E选择蛋白、血管细胞粘附因子-Ⅰ、细胞内粘附因子-Ⅰ，导致单核细胞粘连和血栓形成 [4] 。抗磷脂抗体还可造成血小板活性因子合成增加、组织因子增加、凝血酶生成增加、血小板的聚集性增加、C-反应蛋白活性和胎盘抗凝蛋白Ⅰ受抑制等，导致血管内血栓形成。抗磷脂抗体与血管内皮细胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸释放，前列环素生成减少，导致血管收缩。上述作用可造成胎盘血栓形成、蜕膜血管收缩，发生病变。已发现在APS患者妊娠失败的胎盘中存在广泛的梗塞，坏死和血栓形成 [5] 。蜕膜螺旋动脉血管病变是造成流产的主要原因。蜕膜血管病变有以下特征:急性粥样硬化、内膜增厚、类纤维蛋白样坏死，从而导致螺旋动脉正常生理功能的丧失;导致流产、先兆子痫，胎儿宫内发育迟缓等 [6] 。近期大量的对比研究证实了这些发现，在患抗磷脂抗体综合征的死胎的胎盘中有82%发现有血栓形成和栓塞。
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Peaceman和Rehanberg [7] 提出:aPL可增加胎盘血栓素的生成而不影响前列腺素的形成。一些研究小组提出阿司匹林可减少由aPL导致的胎盘向外释放血栓素，因而提供了对APS患者妊娠用小剂量阿司匹林的治疗基础。血栓素封闭法在APS鼠模型中可减少流产的产生，但在人体中与aPL有关的类花生酸类物质所致流产的作用还不太确定。一些观察尚未发现与aPL有关的花生四烯酸代谢异常 [8] 。
由于患APS者妊娠预后很差，因此发现对此症有效的治疗方法对改善胎儿预后非常重要。根据其发病机制，目前治疗方法包括免疫疗法(强的松和静脉注射免疫球蛋白)，预防血栓形成(阿司匹林和肝素)，通过提高血栓素和前列环素比值改善胎盘血流量(阿司匹林)。
2 诊断
对APS的临床正确诊断是治疗的关键。目前采用的分类方法如下 [9] :(1)患者血清LA阳性，IgG、IgM型抗心磷脂抗体(aCL)中、重度升高。有死胎、反复流产史，血栓栓塞史，有严重先兆子痫和胎儿窘迫造成的分娩后新生儿死亡史。(2)IgG、IgM型抗心磷脂抗体(aCL)轻度升高，有反复胚胎前期或胚胎期流产，新生儿死亡史。(3)无LA和aCL升高的aPL综合征，有反复流产史和新生儿死亡。
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3 治疗
3.1 第一种类型APS的治疗
3.1.1 受孕前咨询 对此症患者在受孕前须讲清这种疾病在妊娠期可能发生的危险，如流产、早产、胎儿发育异常，血栓栓塞、先兆子痫等。对可疑此症者要通过检查有无LA和aCL予以确诊。除此之外还须了解既往病史和产科病史。如果产妇合并有SLE、肾病、高血压、自身免疫性血小板减少性紫癜、溶血性疾病等需给予特殊的治疗，待病情控制后方可怀孕。因为某些疾病如SLE孕期可使病情恶化。对APS患者应注意贫血的程度和血小板减少的程度，因为APS常伴有贫血和血小板减少。对肾病病人要查24h尿肌酐清除率、蛋白总量、尿分析和血肌酐，注意肾功能情况，严重者不宜怀孕。
3.1.2 妊娠期治疗 (1)预防流产:用大剂量强的松(40mg/d)与小剂量阿司匹林(LDA)结合使用(约80mg/d)。据报道，用此方案妊娠成功率可达60%～70% [10] 。1984年有首例用肝素治疗与aPL有关的妊娠流产获得成功的报道 [2] ，此后又有几例APS患者使用预防血栓形成剂量的合成肝素钠与LDA联合使用而达到70%妊娠成功率的报道 [10] 。小量随机试验表明肝素与LDA，强的松与LDA在预防与aPL有关的流产中有相同的作用。但长期采用强的松治疗易发生库欣综合征，肾上腺功能不全，继发感染，糖尿病，IUGR先兆子痫和胎膜早破等 [10] 副作用。最近，Rai等 [11] 提出了肝素治疗方案。选择的病例为①大部分病人有LA而无aCL。②无血栓和SLE史者。③大部分病人有反复早期流产而不是中、晚期流产或早产。方法:从查出有胎心搏动时开始给药至妊娠34周;对照组使用LDA，治疗组用预防量肝素(5000U，每日2次)。肝素治疗组妊娠成功率明显升高，两组比较差异有显著性(P=0.01)。Kutteh [12] 比较了有3次以上流产者，40%患者仅有IgM aCL抗体，aPL≥27IgG、或≥23IgM磷脂单位的孕妇的妊娠结果。以前有血栓形成、SLE或LA阳性者不在研究范围。一组用LDA，另一组用LDA+肝素。自有胎心搏动起给肝素10000～20000U，每日2次，同时给予LDA，一直到足月妊娠。肝素+LDA治疗组胎儿成活率明显高于LDA治疗组(前者为80%，后者为44%) [13] 。试验证明肝素+LDA比单用LDA更有效。肝素+LDA治疗必须在B超证实胎儿存活后(约妊娠第6周)开始使用。如果肝素有效，尽量不要用大量的强的松，以防骨质疏松性骨折和其它副作用的发生。试验证明肝素+LDA是较好的治疗方法 [2] 。
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(2)预防血栓形成:APS孕妇妊娠期血栓形成的危险性增加，无血栓史者妊娠期也应给予肝素预防。妊娠中、晚期应大剂量应用肝素(20000U/d)，因为小剂量不足以预防血栓形成[14] 。Ginsberg JS.等 [15] 推荐APS患者和有血栓者需在整个妊娠期抗凝治疗，妊娠期有急性血栓形成者更应抗凝治疗，产后抗凝也要适当考虑。哺乳期可用华法令代替肝素。肝素的副作用有出血、血小板减少和骨质疏松性骨折，出血和骨折随药增加而危险性增加，给予钙，维生素D，骨骼承重练习可有助于预防。低分子量的肝素在妊娠期使用是安全的。Dulitzki M，Hunt BJ [16，17] 近期提出:低分子量肝素在局麻时有增加出血的危险。如果在妊娠期使用低分子量的肝素，在分娩前就要有所准备。阴丛或硬膜外麻醉必须在停药后24h实行。一些医生建议在36周停药。
(3)改善胎盘功能:用肝素治疗后虽然妊娠成功率增加，但这些妊娠还会受到产科并发症的影响。在Utah大学31例用肝素治疗者中，有2/3发生先兆子痫，40%以上胎儿发育迟缓，25%在32周前分娩 [2] 。Clark AL等 [18] 报道了在妊娠期对aCL阳性患者大量静脉注射免疫球蛋白改善胎盘功能的方法。采用免疫球蛋白与强的松、肝素、LDA等合用可明显改善妊娠预后 [18，19] 。选择病例大部分有严重的aPL造成的反复流产，且其它治疗无效者，每月静脉注射1次免疫球蛋白，同时采用肝素+LDA方案，几乎无妊娠并发症发生。所选的16例患者中无胎儿发育迟缓，全部在34周后分娩，仅25%有先兆子痫。但Branch DW [19] 的研究却发现，接受肝素和LDA同时静脉给免疫球蛋白和安慰剂的两组孕妇的预后无差异。将16例有LA和中、高IgG aCL抗体者分成两组，分别给予免疫球蛋白和安慰剂，两组全部妊娠成功，且并发症很低。这说明免疫球蛋白不一定能提高疗效，结果尚有待进一步研究。对APS患者应在门诊长期密切监护，每周1次产前检查，每2周作1次NST，以早期发现先兆子痫，胎儿发育迟缓和胎盘功能不良。从18～20周开始，每4～6周作1次B超检查;32周后要每周2次NST，并作羊水检查。应教会病人作胎动计数。推荐产前使用地塞米松，但不宜反复使用。
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(4)产后治疗:分娩后应告诉病人APS有可能产生其它并发症。近年研究发现半数以上APS患者在5年随访中发生许多并发症。只有反复流产者可产生新的疾患，如血栓形成和SLE。抗凝治疗要持续到产后6周，以减少母体血栓形成的危险。产后抗凝可用华法令。以前有血栓的患者，要接受终身抗凝治疗。APL患者禁用口服雌激素类避孕药。
3.2 低抗体水平病人的治疗 对低抗体水平的APL的治疗尚有争论。有LA或IgG型aCL中、高度升高并有血栓史者比仅有IgM型aCL或低IgG型aCL患者的危险性增加 [20] ，这部分病人必须治疗。对轻APL近期进行对比研究。作者对新西兰50例患者进行了研究，实验中仅25%有LA，约半数仅有IgG或IgM aCL。因而大部分不足以确诊为典型的APS;有血栓和SLE患者除外。病人接受LDA或安慰剂，两组均未用肝素，两组活产率都达80%，严重的产科和内科并发症很低。因而，作者认为有些轻度的与APS有关的反复流产的治疗仅用LDA即可达到治疗效果，不一定要使用肝素。
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4 结论
对确诊的APS患者及时早期的治疗可有效地防止流产和妊娠并发症发生。这类患者可采用肝素来达到抗凝的目的。对轻症患者仅用LDA或配合使用强的松即可。对没有LA和aCL的aPL患者不用特殊治疗。
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(收稿日期:2003-02-12) (编辑 浮萍), 百拇医药(李娟)