格列卫靶向肿瘤生成机制治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)02-0105-03
19世纪40年代，慢性粒细胞白血病(CML)成为第一个被确认的白血病;1960年在美国费城发现CML有Ph染色体，成为人类肿瘤中第一个被发现的标记染色体;近年问世的格列卫(STI571)成为人类第一个人工合成的有分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药，为CML的治疗开辟了一条新的途径。
1 格列卫———一个里程碑式的发现
酪氨酸激酶(TK)是一种能使酪氨酸酰基磷酸化的酶，其活性异常增高与肿瘤的发生有密切关系，虽然其导致肿瘤的具体机制尚不完全清楚，但以TK为靶点的白血病靶向治疗成为近几年的研究热点，并取得了可喜的进展。
95%CML都存在Ph染色体，这一特异的染色体异常是9号染色体上的原癌基因c-abl易位到22号染色体上的bcr，形成bcr/abl融合基因。bcr/abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶，其二聚体形式bcr/abl嵌合蛋白的TK活性失控，导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活多条信号传递途径，干扰细胞的基本活动，诱导细胞恶性转化和增殖，抑制细胞凋亡，削弱细胞的粘附作用等，从而导致CML。由于认识到CML的发病与TK活性有关，人们开始研制抑制失常的TK以治疗CML的药物，导致了TK抑制剂(TKI)的出现 [1] 。首先进行研究的TKI是天然产物，如herbimycin A、genestein和flavinoid quercetin等，由于这些物质抑制TK的特异性较差，具有一定毒性，不适合临床应用 [2] 。通过对上述天然产物的研究分析，20世纪80年代后期人工合成了酪氨酸磷酸化抑制剂thrphostin，如AG957、AG112和AG568等，但对TK的抑制作用选择性仍然较差。后来以TK的ATP结合位点的结构为基础，通过计算机辅助设计，人工合成了abl激酶的ATP结合位点竞争性抑制剂STI571(曾名CGP57148B) [2，3] 。STI571于1998年进入临床研究，1999年末Dr.Druker在美国41届血液学年会上报道了他们应用该药治疗CML的结果后，才真正受到关注。近两年多时间里，在Ⅰ期临床试验之后，很快开展了涵盖6个国家、27个中心的大规模Ⅱ期临床试验，并于2001年5月10日获得美国FDA批准在美国上市。审批过程不足3个月，创美国FDA历史最短记录。目前已在世界30多个国家上市，且近期已在我国上市。STI571被“Science”杂志评论为里程碑式的发现，与人类基因工程等并列为2001年世界十大科技突破之一 [4] 。Dr.Druker因在STI571研发过程中的重大贡献而被授予德孟希克(Dameshek)奖。
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2 格列卫的化学结构及药理学作用
格列卫是由瑞士诺华公司(Novartis)研制的TKI，因为它能抑制靶细胞的信号转导(Signal Transduction Inhibitor)，故取名英文字母缩写STI，STI571是诺华公司的临床研究代号。获FDA批准上市后STI571的英文注册商标名是Glevec(欧洲书写为Glivec)，其国际通
用名是甲磺酸伊马替尼(Iˉmatinib mesylate)，在我国的注册商标是格列卫，早期有人曾译为格里维克。
格列卫是2-苯氨嘧啶(2-phenylaminopyrimidine)衍生物，化学名是4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯胺甲磺酸{4-[(4-methyl-l-piperaziny)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benˉzamide methanesulfonate}，分子式是C 29 H 31 N 7 OCH 4SO 3 ，相对分子量589.7。格列卫易溶于水及pH5.5的缓冲液，所以口服容易吸收。
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临床前实验证明:格列卫口服利用度较好，在极低的0.025μmol/L浓度下即能特异性抑制P210 bcr/abl 、P185 bcr/abl 、v-abl、c-abl、血小板衍化生长因子(PDGF)及干细胞因子(c-kit)等多种受体的TK活性 [5] 。格列卫能与ATP底物竞争位于酪氨酸激酶催化中心的结合位点，阻止磷酸基团向酪氨酸残基转移，从而抑制TK的磷酸化，增进白血病细胞与基质及基质细胞粘附并导致增殖抑制、细胞凋亡。格列卫对bcr/abl、c-kit和PDGF受体KT有高度选择性，抑制活性是剂量依赖性，且不影响bcr/abl、c-kit及PDGF受体的表达，而对其它激酶无抑制作用 [6，7] 。Deininger等 [8] 试验表明，格列卫能抑制多数P210和P190bcr/abl白血病细胞系生长，对Ph + 患者骨髓及外周血白血病细胞的生长也有明显抑制作用，而对正常细胞和Ph - 细胞系无明显抑制或在高浓度下有轻度抑制。CML的CD 34 + 细胞与正常CD 34 + 细胞的混合抑制试验显示，集落形成率与正常CD 34 + 细胞成正比，表明格列卫可用于自体骨髓移植的移植物体外净化。
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格列卫在体外可诱导bcr/abl细胞系和CML患者白血病细胞发生凋亡，而对bcr/abl阴性白血病细胞和正常骨髓细胞无影响 [9] 。格列卫体外诱导分化作用尚无一致的试验结果。
3 格列卫的临床研究
自美国1998年批准格列卫进行临床试验以来，其开发速度惊人，对格列卫的临床应用作了很多研究。2001年43届美国血液学年会上报道有关格列卫的论文110余篇，一致认为，对CML来说，格列卫不仅适用于其慢性期，对加速期及急变期也有相当好的疗效;特别适用于化疗、干扰素治疗失败的CML;格列卫的疗效不仅是取得血液学缓解(完全或部分)，还可取得遗传学(完全或部分)、甚至分子生物学缓解。Druker等 [10] 报道格列卫治疗包括加速期19例、用干扰素(IFN)无血液学反应或复发37例，用IFN无遗传学反应或复发33例和不能耐受IFN13例，共83例CML患者，发现剂量>140mg/d者有血液学反应;剂量>300mg/d者4周完全血液学缓解53/54例(98%)、29/54例(53%)有遗传学疗效，17/54例(31%)于用药2～10月出现显著疗效(Ph染色体≤35%)，其中7例(13%)Ph染色体安全消失，且剂量、治疗时间与疗效呈正相关。Druker等 [11] 报道用格列卫治疗38例CML急变患者，其中22例伴Ph + 以外的染色体异常，剂量300～1000mg/d，完全缓解11%，有效率55%。Sawyers等 [12] 报道格列卫治疗60例CML急髓系变患者，剂量400～600mg/d，以完全缓解或回到慢性期为判断有效标准，在治疗4周和8周时的有效率:急变后未化疗的患者分别为48%和47%，急变后化疗未缓解的患者分别为38%和33%。
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在6个国家27个中心联合进行的Ⅱ期临床试验中，格列卫对IFN治疗失败的454例CML慢性期患者，有完全血液学疗效者415例(95%)，有细胞遗传学疗效者248例(60%);对181例加速期和229例急变期患者，有完全血液学疗效分别为34%和7%，而细胞遗传学疗效分别达24%和16% [13～15] 。
格列卫与其它药物(IFN、阿糖胞苷等)合用治疗CML可能比单用的疗效更佳。目前正在进行的Ⅲ期临床试验主要观察:初始CML患者予格列卫400mg/d和IFN+小剂量阿糖胞苷的疗效;观察格列卫和IFN或各种化疗药物联合治疗CML的疗效;观察CML患者骨髓移植前、后或移植复发后应用格列卫的前景。
4 格列卫的毒副反应
格列卫是剂量依赖型药物，具有明显的量效关系，剂量<300mg/d与≥300mg/d疗效有明显差异。格列卫的有效剂量应≥300mg/d，慢性期的推荐剂量为400mg/d;加速期和急变期的推荐剂量为600mg/d，如无效，可慎增至800mg/d，但不宜超过800mg/d。剂量阶梯试验时最大剂量达1000mg/d，没有观察到剂量限制毒性 [16，17] 。
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理论上，格列卫不仅能作用于白血病细胞，对体内正常细胞的abl的TK活性、其它TK活性及其它信号转导蛋白也可能会产生影响。体外实验未见格列卫抑制正常造血细胞，或对其集落形成仅有轻微的抑制。Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明，格列卫具有良好的安全性，特别是用于慢性期患者，毒性反应发生率不高，程度轻。因毒副反应需要停药者，慢性期、加速期和急变期分别为1%、2%和5%。
格列卫常见的毒副反应有恶心、呕吐、消化不良、胃纳差、腹泻、皮疹、肌肉痉挛、肌痛及骨关节痛，但多轻微，对症处理后均可好转。偶有肝脏毒副作用。较严重的毒副反应主要为体液潴留，其发生可能与微血管缺陷有关。少数患者也可引起骨髓抑制，出现白细胞、血小板减少及血红蛋白下降，骨髓受抑情况，晚期CML明显多于慢性期，但这些副作用在减量或停药后即可恢复 [10～12] 。目前尚未找到最大耐受剂量。
格列卫虽然具有很好的安全性和耐受性，但也有发生肿瘤细胞溶解综合征、诱发肺水肿、胸腔积液、心衰、肾衰或肝毒性，甚至导致死亡的个案报道，应引起重视。
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5 格列卫的耐药及其机制与对策
因发现P210 bcr/abl 细胞系KCL22和P190 bcr/abl 细胞系SD1表现为对低浓度格列卫耐药，使人们注意到格列卫的耐药问题。多数人认为，对格列卫的耐药和复发是缘于被抑制的bcr/abl信号转导重新激活的结果，通过对bcr/abl阳性细胞系(LAM84)与浓度递增的格列卫共同培养形成的耐药细胞系(LAM84)的检测发现，耐药株LAM84R细胞内bcr/abl基因扩增较敏感株LAM84细胞增加3～20倍，bcr/abl蛋白 水平增加2～10倍，而bcr/abl融合蛋白的ATP结合结构的cDNA序列无改变，说明白血病细胞对格列卫体外耐药与靶基因扩增导致bcr/abl蛋白过度表达有关，而非靶基因突变所致 [16，17] 。Gorre等 [18] 用生化和遗传学方法，除在耐药的bcr/abl阳性CML患者细胞中证实有bcr/abl基因扩增(6/9例)，还在3/9例患者中发现有bcr/abl基因突变，KT区中的苏氨酸被异亮氨酸替代，形成了一个与格列卫结合的氢键。Mahon等发现耐药细胞系(LAM84R)不仅基因扩增，还表现MDR1基因过度表达导致P糖蛋白增加，使细胞对格列卫的吸收减少而产生耐药。
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Gambacorti-Passerini等 [19] 发现，耐药组体内格列卫的血浆浓度与敏感组相比，无明显差异，而体内耐药细胞在体外试验时仍对格列卫敏感，说明格列卫的耐药并非体内代谢加速所致，亦非起源于瘤细胞。体外研究发现，酸性糖蛋白(AGP)呈浓度依赖性方式抑制格列卫的效应，当AGP增加并结合了多数格列卫时，即阻止了药物进入生物靶点，使其与bcr/abl蛋白激酶的相互作用被抑制。体外红霉素可与格列卫竞争性结合AGP，逆转AGP对格列卫的抑制作用，体内联合应用红霉素和格列卫可以增强疗效。
Kreil等 [20] 报道的291例CML患者中对格列卫有耐药者达42例(14.4%)，其中慢性期患者耐药者只占4/137例，明显低于加速期9/80例及急变期28/73例，并认为耐药机制可能由多因素造成。
根据耐药机制的研究，针对耐药可采取如下对策:①加大格列卫的剂量，可逆转耐药。有人认为格列卫具有明显的量效关系，耐药是相对的。②联合用药，与已知的治疗CML的药物联合 [22] ，与其它KTI联合 [21] ，与其它信号转导抑制剂联合等。③联合应用红霉素，可竞争性结合AGP，增加格列卫对生物靶点的效应，克服耐药，提高疗效 [19] 。
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6 结语与展望
格列卫以其独特的设计，以KT为靶点的白血病靶向治疗为治疗CML开辟了一条崭新的途径，为其它肿瘤的分子靶向治疗提供了一个成功的范例。与其它治疗相比，格列卫有其独到的优点:高效，低毒，口服方便，应用简便安全。目前无论是CML慢性期，还是加速期、急变期，格列卫的血液学及细胞遗传学疗效均超过已有的各种非移植治疗手段，并与其它药物无交叉耐药。甚至有人认为可作为CML的首选用药 [22] 。
由于应用时间尚短，几乎所有病例均未停药观察，因此格列卫对CML的远期疗效有待确定。停药后是否会复发，复发后再用药是否仍有效，能否治愈CML，长期应用时毒副作用如何，哪些患者会产生耐药性等问题，均值得认真研究。今后临床研究应围绕以格列卫为基础的方案进一步评价单药或联合用药对CML各期的疗效;深入研究其耐药机制及对策;对bcr/abl阳性的急性白血病的疗效;能否用于治疗微小残留病变及体外净化的研究;还应进一步寻找特异性更强、毒副作用更小的KTI等。目前主要不足是价格昂贵，短时间内在国内难以推广使用。
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作者单位:215007江苏苏州解放军第100医院血液科
(收稿日期:2002-08-22)
(编辑 一坤), 百拇医药(吴天勤 蒋复高)
19世纪40年代，慢性粒细胞白血病(CML)成为第一个被确认的白血病;1960年在美国费城发现CML有Ph染色体，成为人类肿瘤中第一个被发现的标记染色体;近年问世的格列卫(STI571)成为人类第一个人工合成的有分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药，为CML的治疗开辟了一条新的途径。
1 格列卫———一个里程碑式的发现
酪氨酸激酶(TK)是一种能使酪氨酸酰基磷酸化的酶，其活性异常增高与肿瘤的发生有密切关系，虽然其导致肿瘤的具体机制尚不完全清楚，但以TK为靶点的白血病靶向治疗成为近几年的研究热点，并取得了可喜的进展。
95%CML都存在Ph染色体，这一特异的染色体异常是9号染色体上的原癌基因c-abl易位到22号染色体上的bcr，形成bcr/abl融合基因。bcr/abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶，其二聚体形式bcr/abl嵌合蛋白的TK活性失控，导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活多条信号传递途径，干扰细胞的基本活动，诱导细胞恶性转化和增殖，抑制细胞凋亡，削弱细胞的粘附作用等，从而导致CML。由于认识到CML的发病与TK活性有关，人们开始研制抑制失常的TK以治疗CML的药物，导致了TK抑制剂(TKI)的出现 [1] 。首先进行研究的TKI是天然产物，如herbimycin A、genestein和flavinoid quercetin等，由于这些物质抑制TK的特异性较差，具有一定毒性，不适合临床应用 [2] 。通过对上述天然产物的研究分析，20世纪80年代后期人工合成了酪氨酸磷酸化抑制剂thrphostin，如AG957、AG112和AG568等，但对TK的抑制作用选择性仍然较差。后来以TK的ATP结合位点的结构为基础，通过计算机辅助设计，人工合成了abl激酶的ATP结合位点竞争性抑制剂STI571(曾名CGP57148B) [2，3] 。STI571于1998年进入临床研究，1999年末Dr.Druker在美国41届血液学年会上报道了他们应用该药治疗CML的结果后，才真正受到关注。近两年多时间里，在Ⅰ期临床试验之后，很快开展了涵盖6个国家、27个中心的大规模Ⅱ期临床试验，并于2001年5月10日获得美国FDA批准在美国上市。审批过程不足3个月，创美国FDA历史最短记录。目前已在世界30多个国家上市，且近期已在我国上市。STI571被“Science”杂志评论为里程碑式的发现，与人类基因工程等并列为2001年世界十大科技突破之一 [4] 。Dr.Druker因在STI571研发过程中的重大贡献而被授予德孟希克(Dameshek)奖。
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2 格列卫的化学结构及药理学作用
格列卫是由瑞士诺华公司(Novartis)研制的TKI，因为它能抑制靶细胞的信号转导(Signal Transduction Inhibitor)，故取名英文字母缩写STI，STI571是诺华公司的临床研究代号。获FDA批准上市后STI571的英文注册商标名是Glevec(欧洲书写为Glivec)，其国际通
用名是甲磺酸伊马替尼(Iˉmatinib mesylate)，在我国的注册商标是格列卫，早期有人曾译为格里维克。
格列卫是2-苯氨嘧啶(2-phenylaminopyrimidine)衍生物，化学名是4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯胺甲磺酸{4-[(4-methyl-l-piperaziny)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benˉzamide methanesulfonate}，分子式是C 29 H 31 N 7 OCH 4SO 3 ，相对分子量589.7。格列卫易溶于水及pH5.5的缓冲液，所以口服容易吸收。
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临床前实验证明:格列卫口服利用度较好，在极低的0.025μmol/L浓度下即能特异性抑制P210 bcr/abl 、P185 bcr/abl 、v-abl、c-abl、血小板衍化生长因子(PDGF)及干细胞因子(c-kit)等多种受体的TK活性 [5] 。格列卫能与ATP底物竞争位于酪氨酸激酶催化中心的结合位点，阻止磷酸基团向酪氨酸残基转移，从而抑制TK的磷酸化，增进白血病细胞与基质及基质细胞粘附并导致增殖抑制、细胞凋亡。格列卫对bcr/abl、c-kit和PDGF受体KT有高度选择性，抑制活性是剂量依赖性，且不影响bcr/abl、c-kit及PDGF受体的表达，而对其它激酶无抑制作用 [6，7] 。Deininger等 [8] 试验表明，格列卫能抑制多数P210和P190bcr/abl白血病细胞系生长，对Ph + 患者骨髓及外周血白血病细胞的生长也有明显抑制作用，而对正常细胞和Ph - 细胞系无明显抑制或在高浓度下有轻度抑制。CML的CD 34 + 细胞与正常CD 34 + 细胞的混合抑制试验显示，集落形成率与正常CD 34 + 细胞成正比，表明格列卫可用于自体骨髓移植的移植物体外净化。
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格列卫在体外可诱导bcr/abl细胞系和CML患者白血病细胞发生凋亡，而对bcr/abl阴性白血病细胞和正常骨髓细胞无影响 [9] 。格列卫体外诱导分化作用尚无一致的试验结果。
3 格列卫的临床研究
自美国1998年批准格列卫进行临床试验以来，其开发速度惊人，对格列卫的临床应用作了很多研究。2001年43届美国血液学年会上报道有关格列卫的论文110余篇，一致认为，对CML来说，格列卫不仅适用于其慢性期，对加速期及急变期也有相当好的疗效;特别适用于化疗、干扰素治疗失败的CML;格列卫的疗效不仅是取得血液学缓解(完全或部分)，还可取得遗传学(完全或部分)、甚至分子生物学缓解。Druker等 [10] 报道格列卫治疗包括加速期19例、用干扰素(IFN)无血液学反应或复发37例，用IFN无遗传学反应或复发33例和不能耐受IFN13例，共83例CML患者，发现剂量>140mg/d者有血液学反应;剂量>300mg/d者4周完全血液学缓解53/54例(98%)、29/54例(53%)有遗传学疗效，17/54例(31%)于用药2～10月出现显著疗效(Ph染色体≤35%)，其中7例(13%)Ph染色体安全消失，且剂量、治疗时间与疗效呈正相关。Druker等 [11] 报道用格列卫治疗38例CML急变患者，其中22例伴Ph + 以外的染色体异常，剂量300～1000mg/d，完全缓解11%，有效率55%。Sawyers等 [12] 报道格列卫治疗60例CML急髓系变患者，剂量400～600mg/d，以完全缓解或回到慢性期为判断有效标准，在治疗4周和8周时的有效率:急变后未化疗的患者分别为48%和47%，急变后化疗未缓解的患者分别为38%和33%。
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在6个国家27个中心联合进行的Ⅱ期临床试验中，格列卫对IFN治疗失败的454例CML慢性期患者，有完全血液学疗效者415例(95%)，有细胞遗传学疗效者248例(60%);对181例加速期和229例急变期患者，有完全血液学疗效分别为34%和7%，而细胞遗传学疗效分别达24%和16% [13～15] 。
格列卫与其它药物(IFN、阿糖胞苷等)合用治疗CML可能比单用的疗效更佳。目前正在进行的Ⅲ期临床试验主要观察:初始CML患者予格列卫400mg/d和IFN+小剂量阿糖胞苷的疗效;观察格列卫和IFN或各种化疗药物联合治疗CML的疗效;观察CML患者骨髓移植前、后或移植复发后应用格列卫的前景。
4 格列卫的毒副反应
格列卫是剂量依赖型药物，具有明显的量效关系，剂量<300mg/d与≥300mg/d疗效有明显差异。格列卫的有效剂量应≥300mg/d，慢性期的推荐剂量为400mg/d;加速期和急变期的推荐剂量为600mg/d，如无效，可慎增至800mg/d，但不宜超过800mg/d。剂量阶梯试验时最大剂量达1000mg/d，没有观察到剂量限制毒性 [16，17] 。
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理论上，格列卫不仅能作用于白血病细胞，对体内正常细胞的abl的TK活性、其它TK活性及其它信号转导蛋白也可能会产生影响。体外实验未见格列卫抑制正常造血细胞，或对其集落形成仅有轻微的抑制。Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明，格列卫具有良好的安全性，特别是用于慢性期患者，毒性反应发生率不高，程度轻。因毒副反应需要停药者，慢性期、加速期和急变期分别为1%、2%和5%。
格列卫常见的毒副反应有恶心、呕吐、消化不良、胃纳差、腹泻、皮疹、肌肉痉挛、肌痛及骨关节痛，但多轻微，对症处理后均可好转。偶有肝脏毒副作用。较严重的毒副反应主要为体液潴留，其发生可能与微血管缺陷有关。少数患者也可引起骨髓抑制，出现白细胞、血小板减少及血红蛋白下降，骨髓受抑情况，晚期CML明显多于慢性期，但这些副作用在减量或停药后即可恢复 [10～12] 。目前尚未找到最大耐受剂量。
格列卫虽然具有很好的安全性和耐受性，但也有发生肿瘤细胞溶解综合征、诱发肺水肿、胸腔积液、心衰、肾衰或肝毒性，甚至导致死亡的个案报道，应引起重视。
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5 格列卫的耐药及其机制与对策
因发现P210 bcr/abl 细胞系KCL22和P190 bcr/abl 细胞系SD1表现为对低浓度格列卫耐药，使人们注意到格列卫的耐药问题。多数人认为，对格列卫的耐药和复发是缘于被抑制的bcr/abl信号转导重新激活的结果，通过对bcr/abl阳性细胞系(LAM84)与浓度递增的格列卫共同培养形成的耐药细胞系(LAM84)的检测发现，耐药株LAM84R细胞内bcr/abl基因扩增较敏感株LAM84细胞增加3～20倍，bcr/abl蛋白 水平增加2～10倍，而bcr/abl融合蛋白的ATP结合结构的cDNA序列无改变，说明白血病细胞对格列卫体外耐药与靶基因扩增导致bcr/abl蛋白过度表达有关，而非靶基因突变所致 [16，17] 。Gorre等 [18] 用生化和遗传学方法，除在耐药的bcr/abl阳性CML患者细胞中证实有bcr/abl基因扩增(6/9例)，还在3/9例患者中发现有bcr/abl基因突变，KT区中的苏氨酸被异亮氨酸替代，形成了一个与格列卫结合的氢键。Mahon等发现耐药细胞系(LAM84R)不仅基因扩增，还表现MDR1基因过度表达导致P糖蛋白增加，使细胞对格列卫的吸收减少而产生耐药。
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Gambacorti-Passerini等 [19] 发现，耐药组体内格列卫的血浆浓度与敏感组相比，无明显差异，而体内耐药细胞在体外试验时仍对格列卫敏感，说明格列卫的耐药并非体内代谢加速所致，亦非起源于瘤细胞。体外研究发现，酸性糖蛋白(AGP)呈浓度依赖性方式抑制格列卫的效应，当AGP增加并结合了多数格列卫时，即阻止了药物进入生物靶点，使其与bcr/abl蛋白激酶的相互作用被抑制。体外红霉素可与格列卫竞争性结合AGP，逆转AGP对格列卫的抑制作用，体内联合应用红霉素和格列卫可以增强疗效。
Kreil等 [20] 报道的291例CML患者中对格列卫有耐药者达42例(14.4%)，其中慢性期患者耐药者只占4/137例，明显低于加速期9/80例及急变期28/73例，并认为耐药机制可能由多因素造成。
根据耐药机制的研究，针对耐药可采取如下对策:①加大格列卫的剂量，可逆转耐药。有人认为格列卫具有明显的量效关系，耐药是相对的。②联合用药，与已知的治疗CML的药物联合 [22] ，与其它KTI联合 [21] ，与其它信号转导抑制剂联合等。③联合应用红霉素，可竞争性结合AGP，增加格列卫对生物靶点的效应，克服耐药，提高疗效 [19] 。
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6 结语与展望
格列卫以其独特的设计，以KT为靶点的白血病靶向治疗为治疗CML开辟了一条崭新的途径，为其它肿瘤的分子靶向治疗提供了一个成功的范例。与其它治疗相比，格列卫有其独到的优点:高效，低毒，口服方便，应用简便安全。目前无论是CML慢性期，还是加速期、急变期，格列卫的血液学及细胞遗传学疗效均超过已有的各种非移植治疗手段，并与其它药物无交叉耐药。甚至有人认为可作为CML的首选用药 [22] 。
由于应用时间尚短，几乎所有病例均未停药观察，因此格列卫对CML的远期疗效有待确定。停药后是否会复发，复发后再用药是否仍有效，能否治愈CML，长期应用时毒副作用如何，哪些患者会产生耐药性等问题，均值得认真研究。今后临床研究应围绕以格列卫为基础的方案进一步评价单药或联合用药对CML各期的疗效;深入研究其耐药机制及对策;对bcr/abl阳性的急性白血病的疗效;能否用于治疗微小残留病变及体外净化的研究;还应进一步寻找特异性更强、毒副作用更小的KTI等。目前主要不足是价格昂贵，短时间内在国内难以推广使用。
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作者单位:215007江苏苏州解放军第100医院血液科
(收稿日期:2002-08-22)
(编辑 一坤), 百拇医药(吴天勤 蒋复高)