趋化因子及其受体抑制剂、拮抗剂在哮喘治疗中的展望
【文献标识码】 A【文章编号】 1606-8106(2003)18-2687-03
支气管哮喘(哮喘)是一种复杂的气道慢性炎症疾病，涉及多种炎性介质和炎性细胞对气道的作用。参与哮喘炎症过程的细胞很多，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等等。其中嗜酸性粒细胞是哮喘炎症反应中最主要的效应细胞，它们在气道粘膜的浸润是哮喘最重要的组织病理学特征。在多种趋化因子作用下嗜酸性粒细胞活化，释放多种活性介质和蛋白等物质对气道造成损伤，表现为粘液过度分泌，气道高反应性，气道阻塞及气管炎等临床症状。
所有炎症疾病(包括急性炎症和慢性炎症)的一个重要特征是白细胞在局部炎症区域的过度聚集。拮抗白细胞的聚集是机体抗感染免疫反应的基础。几乎任何改变细胞稳定因素的刺激，如前炎性细胞因子IL-1和TNF-α、INF-γ、细菌产物脂多糖、病毒感染等都能诱导趋化因子的分泌 [1] ，然后趋化因子募集特定的白细胞到达炎症区域，执行各自的功能。然而，趋化因子高水平的持续的不适当的表达，也会使募集的白细胞大量增加形成破坏性的损伤 [2] 。另外，白细胞介导的损伤又使趋化因子高水平表达或使其他类型的趋化因子表达增加，产生更广泛的组织损伤，这样使白细胞对机体的保护作用被破坏而引起疾病。多种趋化因子如Eotaxin、Eotaxin2、Eotaxin3、RANTES、MCPs、MIP1等与哮喘的病理生理过程有关 [3] 。以嗜酸性粒细胞为中心的过敏性炎性细胞从血中向支气管粘膜的浸润和激活的过程是由趋化因子和其受体的调控完成的，因而，针对趋化因子及其受体的抑制剂、拮抗剂有可能成为哮喘治疗的新的靶点。
, 百拇医药
1 嗜酸性粒细胞在哮喘中的作用
嗜酸性粒细胞是过敏性哮喘发生的一种主要的效应细胞，在趋化因子等作用下嗜酸性粒细胞活化，脱颗粒后释放多种储存于颗粒中的生物活性介质。主要包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性颗粒主要的碱性蛋白(major basic protein，MBP)、阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(END)等 [4] ，可引起气道上皮细胞损伤并导致气道高反应性(AHR)、慢性气道阻塞及气道炎症等临床症状。嗜酸性粒细胞是哮喘的主要前炎性细胞表现在:(1)哮喘的主要病理学特征之一是嗜酸性粒细胞在肺组织中的浸润。(2)哮喘患者疾病的严重程度与存在于支气管黏膜和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸性粒细胞的数量和活化状态有关。(3)大量哮喘动物模型表明嗜酸性粒细胞浸润与气道反应性增高有关。(4)嗜酸性粒细胞活化可以分泌大量包含在嗜酸性颗粒内的活性物质 [5] 。因此，从抑制嗜酸性粒细胞向过敏性炎症区域的募集角度可能成为哮喘治疗的新的靶点。
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2 趋化因子及其受体
2.1 趋化因子 趋化因子家族是一类一级结构相似的具有多种生物活性的小分子蛋白，分子量为8～10KD。能诱导特定的白细胞亚群的迁移和活化，参与炎症反应。是种类繁多的系统。目前已明确人类趋化因子有50余种。它们都具有的重要结构特征，在N末端一般都含有4个保守的半胱氨酸残基，此区域是受体活化的重要区域。N末端修饰的趋化因子影响趋化因子受体的活性 [6] 。另外趋化因子在合成过程中受其他因素的调控，这种作用一般发生于转录和翻译水平。
依照N末端半胱氨酸残基的空间位置，趋化因子至少分为4个亚家族 [6] 。(1)CXC类趋化因子，也称为α趋化因子。N末端相邻的两个半胱氨酸残基之间含有任意一个氨基酸(Cys-X-Cys)，主要对中性粒细胞具有强大的趋化和活化功能。CXC趋化因子中的IL-8、SDF-1α与哮喘的发作有关。(2)CC类趋化因子，也称为β趋化因子。N末端两个半胱氨酸残基之间无任何氨基酸(Cys-Cys)。通过G蛋白偶联受体，作用于嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞等，诱导它们的迁移和功能活化。CC类趋化因子对某些免疫细胞有较特异的趋化作用，在哮喘发病机制中的作用尤为重要。与哮喘有关的CC趋化因子中最主要的是嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)。eotaxin对嗜酸性粒细胞具有高度的选择性。其它的CC趋化因子包括RANTES(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein-s，MCPs)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammaˉtory protein，MIP)等。(3)C类趋化因子，也称为γ趋化因子。在N末端只含有一个半胱氨酸残基。(4)CXXXC类趋化因子，也称为δ趋化因子。N末端相邻的两个半胱氨酸残基之间含有三个氨基酸(Cys-XXX-Cys)。另外还有病毒基因编码的趋化因子等。
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大量研究表明，多种趋化因子，如eotaxin、RANTES、MCP-3、MCP-4、MCP-1、eotaxin-2、eotaxin-3、MIP-1α等与哮喘的呼吸道炎症反应有关，并且在哮喘患者支气管粘膜中eotaxin、RANTES、MCP-3、MCP-4、MIP-1α等表达增加。这些趋化因子能诱导受体介导的Ca离子内流并调节嗜酸性粒细胞向肺组织中的聚集。这表明趋化因子可能特异的介导了哮喘病理过程的不同反应阶段。因而，针对趋化因子的抑制剂有可能成为哮喘治疗的靶点。
2.2 趋化因子受体 随着分子生物学技术的发展，现今已克隆20多种人趋化因子受体。趋化因子受体属于七次跨膜转运G蛋白偶联受体超家族，一般都含有1～4个N端糖基化结构域，趋化因子受体与不同配体结合的功能和N端的结构有关。趋化因子受体的C端区域位于胞浆，含有多个丝氨酸和苏氨酸(Ser/Thr)的磷酸化部位。与其配体结合后，通过酪氨酸激酶进行信号转导，使G蛋白活化，引起Ca离子内流，使细胞内Ca离子浓度迅速升高，从而引起一系列病理生理反应 [7] 。趋化因子受体活化细胞内多种信号转导途径，是驱动细胞定向迁移和其他机制所必需的。
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趋化因子及其受体最重要的功能是对白细胞的趋化作用，但它们还有很多其它的生理功能，最令人注目的是1996年多家实验室相继发现CCR5是HIV感染人体不可缺少的辅助受体 [8] ，这些发现更进一步说明趋化因子受体作为疾病治疗靶点的可能性。
3 趋化因子抑制剂及受体拮抗剂在哮喘治疗中的应用
以往绝大多数抗炎治疗的靶点是针对已募集于局部炎症区域的炎性细胞。目前的抗炎治疗是致力于抑制特定炎性细胞向炎症区域的迁移。这方面一个很好的例证是β干扰素在多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)治疗中的应用 [9] ，尽管不能治愈，但β干扰素是目前MS治疗中最有效的方法。其作用机理虽然尚不完全清楚，但在体外实验中发现β干扰素能抑制活化的炎性细胞向内皮层的迁移。因此，抗炎治疗的最有效的手段应该是通过趋化因子阻断剂和趋化因子受体拮抗剂等阻止特定的白细胞亚群的过度聚集。
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3.1 趋化因子抑制剂在哮喘治疗中的作用 嗜酸性粒细胞是过敏性哮喘炎症反应的最主要的细胞类型，Eotaxin是嗜酸性粒细胞特异的趋化因子，并且Eotaxin只通过唯一受体CCR3活化嗜酸性粒细胞，因此这对配体-受体成为哮喘治疗的较突出的靶点。大量动物实验证实，抑制嗜酸性粒细胞向变态反应炎症局部的聚集可以显著抑制迟发性反应的发生 [9] 。因此抑制嗜酸性粒细胞的聚集是治疗哮喘等变态反应性疾病的重要策略。
CC类趋化因子N末端是受体活化的重要区域，N末端微小的改变就能影响配体结合活性并产生拮抗剂的作用。趋化因子的N末端经过修饰(如IL-8或相关的CXC类趋化因子)、断裂(MCP-1、MCP-3和RANTES)或延长(MCP-3、RANTES)都能作为相应受体的拮抗剂 [4] 。小分子受体拮抗剂、单克隆抗体等阻止由细胞因子活化的信号转导途径。这些拮抗剂和受体阻断剂都能用于哮喘的治疗。
在小鼠哮喘模型中，经卵白蛋白刺激的致敏小鼠给予Eotaxin中和抗体后肺内嗜酸性粒细胞向气道的聚集及气道高反应性短暂降低。分别中和RANTES、MCP-1、MCP-5可降低嗜酸性粒细胞在肺间质的聚集和其他炎性介质的产生 [10] 。另外人RANTES是豚鼠哮喘模型中CCR3的拮抗剂，在这一模型中人RANTES可以结合豚鼠的CCR3受体，但并不活化CCR3，这样阻断了豚鼠CCR3与Eotaxin的结合，降低了Eotaxin诱导的嗜酸性粒细胞的浸润 [11] 。
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3.2 趋化因子受体拮抗剂在哮喘治疗中的应用 由于CCR3在过敏性炎症的发生中起着中心作用，因此，CCR3成为药物治疗的主要靶点。抗CCR3单克隆抗体能阻断多种趋化因子包括RANTES、MCP-3、MCP-4、MCP2对嗜酸性粒细胞的趋化作用。
目前，有几种针对人及豚鼠的CCR3受体拮抗剂可阻断嗜酸性粒细胞向气道的迁移。N末端修饰的RANTES、Met-RANTES和AOP-RANTES是受体CCR3拮抗剂，能阻断嗜酸性粒细胞的迁移。Met-RANTES是在RANTES的N末端加入一个甲硫氨酸残基，这样Met-RANTES成为RANTES自身强阻断剂，也是CCR3其它配体的强阻断剂 [12] 。在体外，经Eotaxin、MCP-3和RANTES刺激的嗜酸性粒细胞在Met-RANTESN作用下，可阻断Ca离子内流和 肌动蛋白的聚合作用。在小鼠哮喘模型中，Met-RANTESN能降低淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润和Eotaxin mRNA及RANTES mRNA的表达。末端修饰的趋化因子Met-CKβ7是一种较Met-RANTES和AOP-RANTES更强大的CCR3受体拮抗剂。Met-CKβ7在体外能在较低的浓度(低于25nM)下阻断Eotaxin，Eotaxin-2和MCP-4等趋化因子的趋化作用和Ca离子的内流 [13] 。
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CCR3受体小分子阻断剂如UCB35625，SB-297006和SB-328437能有效的阻止嗜酸性粒细胞在小鼠过敏性哮喘中的聚集 [14，15] 。这类药物目前正处于临床实验阶段。另外，嗜酸性粒细胞上还表达另外一种受体CCR1，其配体之一MIP-1α也可以诱导人嗜酸性粒细胞在气道的浸润。大多数个体纯化的外周血嗜酸性粒细胞对MIP-1α的作用仅表现为微弱的形态变化和Ca离子内流。但是有一部分特发性哮喘患者却表现出对CCR1呈高反应性，即气道中嗜酸性粒细胞的浸润主要由MIP-1α对CCR1的活化产生，因而在探讨应用CCR3拮抗剂对哮喘患者进行治疗价值时，一定要考虑以MIP-1α与CCR1的作用为主的嗜酸性粒细胞在气道浸润的个体的存在。
综上所述，多种趋化因子参与了哮喘的病理生理过程，这些趋化因子在哮喘的不同病理阶段中的作用关系、对嗜酸性粒细胞趋化作用强度仍然不是很清楚。哮喘又是一种非常复杂的多因素疾病，在哮喘的炎症反应中，某些趋化因子及其受体参与哮喘病理过程的确定只是这种复杂疾病的一个重要方面。一种治疗方法不可能对所有类型哮喘病人有效。目前，最有效的治疗方法是应用激素非特异的阻断哮喘中的炎症成份。是否有一种十分特异的趋化因子在哮喘中发挥主要作用而作为治疗的靶点目前还不能确定。趋化因子毕竟是生命科学领域中尚十分新颖的领域，但随着对趋化因子不断深入的研究，它们在疾病中的病理生理学作用会被一一揭示，不久的将来，趋化因子及其受体有可能成为包括哮喘在内的多种疾病治疗的靶点。
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参考文献
1 Luster AD.Chemokines-Chemotactic Cytokines That Mediate Inflamˉmation.N Engl J Med，1998，338(7):436-445.
2 Davidson A，and Diamond B.Autoimmune diseases.N Engl J Med，2001，345:340-350.
3 Amanda E.I.Proudfoot.Chemokine Receptors:Therapeutic Targets.Naˉture Reviews on Immunology，2002，2:106-114.
4 Andrew Menzies-Gow，M.B.，B.S.，and Douglas S.Robinson，M.D.，F.R.C.R.Eosinophil Chmokine and Chemokine Receptors:Their Role in Eosinphil Accumulation andActivation in Asthma and Potential as Therapeutic Targets.Journal of Asthma，2001，38(8):605-613.
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5 Wardlaw AJ，Moqbel RM，Kay AB.Eosinophils and the AllergicInflamˉmatory Response.In Allergy and Allergic Disease.Kay AB.Ed.Blackˉwell Science Ltd:London，1997，171-179.
6 Rollins BJ.Chemokines.Blood，1997，90(3):909-928.
7 Murphy PM，Baggiolini M，Charo IF，et al.International Union of Pharˉmacology，ⅩⅫ.Nomenclature for Chemokine Receptors.Pharmacologiˉcal Reviews，2000，52(1):145-176.
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8 Dragic T，Litwin V，Allaway GP，et al.HIV-1entry into CD4cells is mediatedby the chemokine receptor CC-R5.Nature，1996，381:667-673.
9 Amanda E.I.Proudfoot.Chemokine Receptors:Therapeutic Targets.Naˉture Reviews on Immunology，2002，2:106-114.
10 Pease JE and Williams TJ.Eotaxin and asthma.Current opinion in Pharmacology，2001，1:248-253.
11 Renauld JC.New insight into the role of cytokines in asthma.Journal of Clinical in Pathology，2001，54:577-589.
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12 Nibbs R，Salcedo TW.Campbell JDM.et al.CC chemokine Receptor3Antagonism by theβ-Chemokine Macrophage Inflammatory Protein4，a Propterty Strongly Enhanced by an Amino-Terminal Alanine-Meˉthionine Swap.J Immuno，2000，164:1488-1497.
13 Barnes PJ.Cytokine Modulators as Novel Therapies for Asthama.AnnRev Pharmacol Toxicol，2002，42:81-98.
14 Sabrone I，Peck MJ，Van Keulen BJ，et al.A small molecule antagonist of chemokine receptors CCR1and CCR3.Potent inhibition of eosinophil function and CCR3-mediated HIV1entry.J Biol Chem，2000，25:985-992.
15 White JR，Lee JM，Dede K，et al.Identification of potent，selective non-peptide CC chemokine receptor-3antagonist that inhibits eotaxin-，eotaxin-2-，andmonocyte chemotactic protein-4-induced eosinophil migration.J Biol Chem，2000，275:626-631.
作者单位:100730北京中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科
(编辑秋 实), 百拇医药(刘中娟)
支气管哮喘(哮喘)是一种复杂的气道慢性炎症疾病，涉及多种炎性介质和炎性细胞对气道的作用。参与哮喘炎症过程的细胞很多，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等等。其中嗜酸性粒细胞是哮喘炎症反应中最主要的效应细胞，它们在气道粘膜的浸润是哮喘最重要的组织病理学特征。在多种趋化因子作用下嗜酸性粒细胞活化，释放多种活性介质和蛋白等物质对气道造成损伤，表现为粘液过度分泌，气道高反应性，气道阻塞及气管炎等临床症状。
所有炎症疾病(包括急性炎症和慢性炎症)的一个重要特征是白细胞在局部炎症区域的过度聚集。拮抗白细胞的聚集是机体抗感染免疫反应的基础。几乎任何改变细胞稳定因素的刺激，如前炎性细胞因子IL-1和TNF-α、INF-γ、细菌产物脂多糖、病毒感染等都能诱导趋化因子的分泌 [1] ，然后趋化因子募集特定的白细胞到达炎症区域，执行各自的功能。然而，趋化因子高水平的持续的不适当的表达，也会使募集的白细胞大量增加形成破坏性的损伤 [2] 。另外，白细胞介导的损伤又使趋化因子高水平表达或使其他类型的趋化因子表达增加，产生更广泛的组织损伤，这样使白细胞对机体的保护作用被破坏而引起疾病。多种趋化因子如Eotaxin、Eotaxin2、Eotaxin3、RANTES、MCPs、MIP1等与哮喘的病理生理过程有关 [3] 。以嗜酸性粒细胞为中心的过敏性炎性细胞从血中向支气管粘膜的浸润和激活的过程是由趋化因子和其受体的调控完成的，因而，针对趋化因子及其受体的抑制剂、拮抗剂有可能成为哮喘治疗的新的靶点。
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1 嗜酸性粒细胞在哮喘中的作用
嗜酸性粒细胞是过敏性哮喘发生的一种主要的效应细胞，在趋化因子等作用下嗜酸性粒细胞活化，脱颗粒后释放多种储存于颗粒中的生物活性介质。主要包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性颗粒主要的碱性蛋白(major basic protein，MBP)、阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素(END)等 [4] ，可引起气道上皮细胞损伤并导致气道高反应性(AHR)、慢性气道阻塞及气道炎症等临床症状。嗜酸性粒细胞是哮喘的主要前炎性细胞表现在:(1)哮喘的主要病理学特征之一是嗜酸性粒细胞在肺组织中的浸润。(2)哮喘患者疾病的严重程度与存在于支气管黏膜和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸性粒细胞的数量和活化状态有关。(3)大量哮喘动物模型表明嗜酸性粒细胞浸润与气道反应性增高有关。(4)嗜酸性粒细胞活化可以分泌大量包含在嗜酸性颗粒内的活性物质 [5] 。因此，从抑制嗜酸性粒细胞向过敏性炎症区域的募集角度可能成为哮喘治疗的新的靶点。
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2 趋化因子及其受体
2.1 趋化因子 趋化因子家族是一类一级结构相似的具有多种生物活性的小分子蛋白，分子量为8～10KD。能诱导特定的白细胞亚群的迁移和活化，参与炎症反应。是种类繁多的系统。目前已明确人类趋化因子有50余种。它们都具有的重要结构特征，在N末端一般都含有4个保守的半胱氨酸残基，此区域是受体活化的重要区域。N末端修饰的趋化因子影响趋化因子受体的活性 [6] 。另外趋化因子在合成过程中受其他因素的调控，这种作用一般发生于转录和翻译水平。
依照N末端半胱氨酸残基的空间位置，趋化因子至少分为4个亚家族 [6] 。(1)CXC类趋化因子，也称为α趋化因子。N末端相邻的两个半胱氨酸残基之间含有任意一个氨基酸(Cys-X-Cys)，主要对中性粒细胞具有强大的趋化和活化功能。CXC趋化因子中的IL-8、SDF-1α与哮喘的发作有关。(2)CC类趋化因子，也称为β趋化因子。N末端两个半胱氨酸残基之间无任何氨基酸(Cys-Cys)。通过G蛋白偶联受体，作用于嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞等，诱导它们的迁移和功能活化。CC类趋化因子对某些免疫细胞有较特异的趋化作用，在哮喘发病机制中的作用尤为重要。与哮喘有关的CC趋化因子中最主要的是嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)。eotaxin对嗜酸性粒细胞具有高度的选择性。其它的CC趋化因子包括RANTES(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein-s，MCPs)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammaˉtory protein，MIP)等。(3)C类趋化因子，也称为γ趋化因子。在N末端只含有一个半胱氨酸残基。(4)CXXXC类趋化因子，也称为δ趋化因子。N末端相邻的两个半胱氨酸残基之间含有三个氨基酸(Cys-XXX-Cys)。另外还有病毒基因编码的趋化因子等。
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大量研究表明，多种趋化因子，如eotaxin、RANTES、MCP-3、MCP-4、MCP-1、eotaxin-2、eotaxin-3、MIP-1α等与哮喘的呼吸道炎症反应有关，并且在哮喘患者支气管粘膜中eotaxin、RANTES、MCP-3、MCP-4、MIP-1α等表达增加。这些趋化因子能诱导受体介导的Ca离子内流并调节嗜酸性粒细胞向肺组织中的聚集。这表明趋化因子可能特异的介导了哮喘病理过程的不同反应阶段。因而，针对趋化因子的抑制剂有可能成为哮喘治疗的靶点。
2.2 趋化因子受体 随着分子生物学技术的发展，现今已克隆20多种人趋化因子受体。趋化因子受体属于七次跨膜转运G蛋白偶联受体超家族，一般都含有1～4个N端糖基化结构域，趋化因子受体与不同配体结合的功能和N端的结构有关。趋化因子受体的C端区域位于胞浆，含有多个丝氨酸和苏氨酸(Ser/Thr)的磷酸化部位。与其配体结合后，通过酪氨酸激酶进行信号转导，使G蛋白活化，引起Ca离子内流，使细胞内Ca离子浓度迅速升高，从而引起一系列病理生理反应 [7] 。趋化因子受体活化细胞内多种信号转导途径，是驱动细胞定向迁移和其他机制所必需的。
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趋化因子及其受体最重要的功能是对白细胞的趋化作用，但它们还有很多其它的生理功能，最令人注目的是1996年多家实验室相继发现CCR5是HIV感染人体不可缺少的辅助受体 [8] ，这些发现更进一步说明趋化因子受体作为疾病治疗靶点的可能性。
3 趋化因子抑制剂及受体拮抗剂在哮喘治疗中的应用
以往绝大多数抗炎治疗的靶点是针对已募集于局部炎症区域的炎性细胞。目前的抗炎治疗是致力于抑制特定炎性细胞向炎症区域的迁移。这方面一个很好的例证是β干扰素在多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)治疗中的应用 [9] ，尽管不能治愈，但β干扰素是目前MS治疗中最有效的方法。其作用机理虽然尚不完全清楚，但在体外实验中发现β干扰素能抑制活化的炎性细胞向内皮层的迁移。因此，抗炎治疗的最有效的手段应该是通过趋化因子阻断剂和趋化因子受体拮抗剂等阻止特定的白细胞亚群的过度聚集。
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3.1 趋化因子抑制剂在哮喘治疗中的作用 嗜酸性粒细胞是过敏性哮喘炎症反应的最主要的细胞类型，Eotaxin是嗜酸性粒细胞特异的趋化因子，并且Eotaxin只通过唯一受体CCR3活化嗜酸性粒细胞，因此这对配体-受体成为哮喘治疗的较突出的靶点。大量动物实验证实，抑制嗜酸性粒细胞向变态反应炎症局部的聚集可以显著抑制迟发性反应的发生 [9] 。因此抑制嗜酸性粒细胞的聚集是治疗哮喘等变态反应性疾病的重要策略。
CC类趋化因子N末端是受体活化的重要区域，N末端微小的改变就能影响配体结合活性并产生拮抗剂的作用。趋化因子的N末端经过修饰(如IL-8或相关的CXC类趋化因子)、断裂(MCP-1、MCP-3和RANTES)或延长(MCP-3、RANTES)都能作为相应受体的拮抗剂 [4] 。小分子受体拮抗剂、单克隆抗体等阻止由细胞因子活化的信号转导途径。这些拮抗剂和受体阻断剂都能用于哮喘的治疗。
在小鼠哮喘模型中，经卵白蛋白刺激的致敏小鼠给予Eotaxin中和抗体后肺内嗜酸性粒细胞向气道的聚集及气道高反应性短暂降低。分别中和RANTES、MCP-1、MCP-5可降低嗜酸性粒细胞在肺间质的聚集和其他炎性介质的产生 [10] 。另外人RANTES是豚鼠哮喘模型中CCR3的拮抗剂，在这一模型中人RANTES可以结合豚鼠的CCR3受体，但并不活化CCR3，这样阻断了豚鼠CCR3与Eotaxin的结合，降低了Eotaxin诱导的嗜酸性粒细胞的浸润 [11] 。
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3.2 趋化因子受体拮抗剂在哮喘治疗中的应用 由于CCR3在过敏性炎症的发生中起着中心作用，因此，CCR3成为药物治疗的主要靶点。抗CCR3单克隆抗体能阻断多种趋化因子包括RANTES、MCP-3、MCP-4、MCP2对嗜酸性粒细胞的趋化作用。
目前，有几种针对人及豚鼠的CCR3受体拮抗剂可阻断嗜酸性粒细胞向气道的迁移。N末端修饰的RANTES、Met-RANTES和AOP-RANTES是受体CCR3拮抗剂，能阻断嗜酸性粒细胞的迁移。Met-RANTES是在RANTES的N末端加入一个甲硫氨酸残基，这样Met-RANTES成为RANTES自身强阻断剂，也是CCR3其它配体的强阻断剂 [12] 。在体外，经Eotaxin、MCP-3和RANTES刺激的嗜酸性粒细胞在Met-RANTESN作用下，可阻断Ca离子内流和 肌动蛋白的聚合作用。在小鼠哮喘模型中，Met-RANTESN能降低淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润和Eotaxin mRNA及RANTES mRNA的表达。末端修饰的趋化因子Met-CKβ7是一种较Met-RANTES和AOP-RANTES更强大的CCR3受体拮抗剂。Met-CKβ7在体外能在较低的浓度(低于25nM)下阻断Eotaxin，Eotaxin-2和MCP-4等趋化因子的趋化作用和Ca离子的内流 [13] 。
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CCR3受体小分子阻断剂如UCB35625，SB-297006和SB-328437能有效的阻止嗜酸性粒细胞在小鼠过敏性哮喘中的聚集 [14，15] 。这类药物目前正处于临床实验阶段。另外，嗜酸性粒细胞上还表达另外一种受体CCR1，其配体之一MIP-1α也可以诱导人嗜酸性粒细胞在气道的浸润。大多数个体纯化的外周血嗜酸性粒细胞对MIP-1α的作用仅表现为微弱的形态变化和Ca离子内流。但是有一部分特发性哮喘患者却表现出对CCR1呈高反应性，即气道中嗜酸性粒细胞的浸润主要由MIP-1α对CCR1的活化产生，因而在探讨应用CCR3拮抗剂对哮喘患者进行治疗价值时，一定要考虑以MIP-1α与CCR1的作用为主的嗜酸性粒细胞在气道浸润的个体的存在。
综上所述，多种趋化因子参与了哮喘的病理生理过程，这些趋化因子在哮喘的不同病理阶段中的作用关系、对嗜酸性粒细胞趋化作用强度仍然不是很清楚。哮喘又是一种非常复杂的多因素疾病，在哮喘的炎症反应中，某些趋化因子及其受体参与哮喘病理过程的确定只是这种复杂疾病的一个重要方面。一种治疗方法不可能对所有类型哮喘病人有效。目前，最有效的治疗方法是应用激素非特异的阻断哮喘中的炎症成份。是否有一种十分特异的趋化因子在哮喘中发挥主要作用而作为治疗的靶点目前还不能确定。趋化因子毕竟是生命科学领域中尚十分新颖的领域，但随着对趋化因子不断深入的研究，它们在疾病中的病理生理学作用会被一一揭示，不久的将来，趋化因子及其受体有可能成为包括哮喘在内的多种疾病治疗的靶点。
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参考文献
1 Luster AD.Chemokines-Chemotactic Cytokines That Mediate Inflamˉmation.N Engl J Med，1998，338(7):436-445.
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作者单位:100730北京中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科
(编辑秋 实), 百拇医药(刘中娟)